第5章-3-抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥(藥理學(xué)人民衛(wèi)生出版社第8版)

第五章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥重點(diǎn)難點(diǎn)掌握新斯的明、毒扁豆堿和膽堿酯酶復(fù)活藥作用、作用機(jī)制及臨床應(yīng)用。有機(jī)磷酸酯類中毒表現(xiàn)及防治。膽堿酯酶的作用。熟悉了解

患者，女，46歲。因復(fù)視、眼瞼下垂進(jìn)行性加重2年，易疲乏，肢體無(wú)力，晨輕暮重，活動(dòng)后加重，休息后減輕3個(gè)月入院。體格檢查：反復(fù)閉目致閉目無(wú)力，凝視一個(gè)方向稍疲勞時(shí)出現(xiàn)復(fù)視，反復(fù)咀嚼感到明顯無(wú)力，令患者緊握檢查者雙手時(shí)感到漸漸無(wú)力，下蹲五次后起立困難。輔助檢查：肌疲勞試驗(yàn)陽(yáng)性，依酚氯銨試驗(yàn)陽(yáng)性。診斷：重癥肌無(wú)力。治療：甲潑尼龍靜脈滴注每天500mg，減量后口服潑尼松片，同時(shí)服用溴吡斯的明片60mg/次，4次/日，分別于三餐前和晚間9時(shí)服用，各癥狀基本改善出院。

問(wèn)題：1.重癥肌無(wú)力診斷及治療分別使用依酚氯銨和溴吡斯的明的依據(jù)是什么？

2.抗膽堿酯酶藥用藥時(shí)有哪些注意事項(xiàng)及禁忌癥？真性膽堿酯酶假性膽堿酯酶特點(diǎn)對(duì)乙酰膽堿特異性強(qiáng)對(duì)乙酰膽堿特異性差分布膽堿能神經(jīng)元、神經(jīng)肌肉接頭、紅細(xì)胞血漿、肝、腎、腸及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞第一節(jié)

膽堿酯酶

1.ACh的季銨基團(tuán)+AChE陰離子部位

ACh的羰基碳+AChE酯解部位AChE水解ACh的過(guò)程分為三步：ACh-AChE復(fù)合物2.

ACh的酯鍵斷裂

膽堿和乙酰化膽堿酯酶；3.乙?；憠A酯酶迅速水解：分離出乙酸

使AChE

的活性恢復(fù)。

一個(gè)酶分子可在1分鐘內(nèi)催化水解6×105個(gè)ACh分子。第二節(jié)抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥（indirect-actingcholinomimetics）：與AChE牢固結(jié)合，抑制AChE活性，使ACh不能被水解而大量堆積，產(chǎn)生擬膽堿的作用。按藥理學(xué)性質(zhì)劃分：

易逆性抗AChE藥和難逆性抗AChE藥一、易逆性抗膽堿酯酶藥新斯的明【藥理作用】與ACh競(jìng)爭(zhēng)與AChE的結(jié)合,從而抑制了AChE的活性,使ACh破壞減少,突觸間隙中ACh積聚表現(xiàn)出M樣和N樣作用:1.對(duì)骨骼肌興奮作用最強(qiáng)；①抑制AChE,使ACh破壞減少.②直接激動(dòng)骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上的N2.③促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放ACh.2．對(duì)平滑肌的作用：對(duì)胃腸道平滑肌的興奮作用較強(qiáng)，對(duì)心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌的作用較弱。3.眼縮瞳【臨床應(yīng)用】①重癥肌無(wú)力

②手術(shù)后的腹氣脹和尿潴留

③青光眼

④競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻滯藥過(guò)量中毒⑤阿托品中毒解救【禁忌癥】

機(jī)械性腸梗阻、

尿路梗阻、

支氣管哮喘.【不良反應(yīng)】膽堿能危象其他易逆性抗膽堿酯酶藥吡斯的明（pyridostigmine）作用較新斯的明稍弱。主要用于治療重癥肌無(wú)力，因肌力改善作用維持較久，故適于晚上用藥。也可用于手術(shù)后腹氣脹和尿潴留。過(guò)量中毒的危險(xiǎn)較少。禁忌證同新斯的明。安貝氯銨（ambenonium,酶抑寧mytelase）的抗膽堿酯酶作用和興奮骨骼肌作用都較新斯的明強(qiáng)，作用持續(xù)時(shí)間也較長(zhǎng)，可口服給藥。主要用于重癥肌無(wú)力，不良反應(yīng)和應(yīng)用時(shí)注意事項(xiàng)與新斯的明相似。毒扁豆堿（physostigmine）又叫依色林

作用與新斯的明相似，但無(wú)直接激動(dòng)受體作用。眼內(nèi)局部應(yīng)用時(shí)，作用類似于毛果蕓香堿，但較強(qiáng)而持久。臨床主要用于治療青光眼。與毛果蕓香堿相比，本藥奏效較快，刺激性亦較強(qiáng)，長(zhǎng)期給藥時(shí)，患者不易耐受，可先用本藥滴眼數(shù)次后，改用毛果蕓香堿維持療效。問(wèn)題：對(duì)一去神經(jīng)的眼分別滴入毛果蕓香堿和毒扁豆堿，對(duì)瞳孔作用有何不同？為什么？二、難逆性抗膽堿脂酶藥

患者，男，26歲?？诜皵硵澄贰奔s150ml，20分鐘后被發(fā)現(xiàn)急送入院。體格檢查：患者大汗淋漓，流涎；反復(fù)嘔吐，嘔吐物有特殊蒜臭氣味；小便失禁；瞳孔直徑1~2mm，對(duì)光反射遲鈍；呼吸困難，聽診肺部濕羅音；心率快，血壓基本正常；四肢及面部肌纖維顫動(dòng)，言語(yǔ)不清，精神恍惚，煩躁不安，無(wú)抽搐。輔助檢查：血常規(guī)正常，膽堿酯酶活性30%。診斷：急性有機(jī)磷殺蟲劑中毒（重度中毒）。治療：立即用2%碳酸氫鈉溶液反復(fù)洗胃，同時(shí)立即靜脈注射阿托品10mg，以后每半小時(shí)給阿托品2mg靜脈注射。共應(yīng)用16mg后阿托品化，改為1mg皮下注射，每4小時(shí)一次。碘解磷定1g稀釋后靜脈注射，2小時(shí)后重復(fù)給藥0.5g，以后根據(jù)膽堿酯酶檢查結(jié)果調(diào)整劑量。問(wèn)題：1.有機(jī)機(jī)磷酸脂類的毒理、中毒表現(xiàn)及解救原則是什么？

2.阿托品和氯解磷定應(yīng)用的依據(jù)是什么？使用原則是什么？一、有機(jī)磷酸酯類的中毒有機(jī)磷酸酯類(organophosphates)按其用途可分為三類：1.醫(yī)用類:如乙硫磷(echothiophateiodide)、異氟磷(isoflurophate,dyflos)等主要用于治療青光眼；2.殺蟲劑類:如甲拌磷(3911),對(duì)硫磷(1605),內(nèi)吸磷(E1059),樂果

(rogor),敵敵畏(DDVP),敵百蟲(dipterex)等；3.戰(zhàn)爭(zhēng)毒劑類:如塔崩(tabun),沙林(sarin),梭曼(soman)等。中毒途徑:胃腸道呼吸道皮膚粘膜毒性作用機(jī)制：與膽堿酯酶（AChE）生成難以水解的磷?；憠A脂酶，使AChE失去水解ACh的能力，導(dǎo)致體內(nèi)ACh大量堆積，產(chǎn)生一系列M樣和N樣癥狀?！局卸景Y狀】有機(jī)磷酸酯類中毒是體內(nèi)ACh大量積聚

而引起。輕度中毒—M樣癥狀為主：心血管系統(tǒng)、眼、腺體、

呼吸系統(tǒng)、胃腸道。中度中毒—M樣+N樣癥狀；N樣癥狀有肌束顫動(dòng)等重度中毒—M樣+N樣+CNS癥狀；CNS由興奮到抑制

直至昏迷。慢性中毒：主要癥狀有神經(jīng)衰弱、腹脹、多汗等。急性毒性：慢性中毒：血中AChE活性持續(xù)明顯下降。臨床癥狀不明顯。類似于神經(jīng)衰弱綜合征，偶見肌束顫動(dòng)和瞳孔縮小。眼部癥狀：瞳孔縮小，眼球疼痛，睫狀肌痙攣。消化系統(tǒng)紊亂：厭食、惡心、嘔吐、腹痛。腺體分泌增加：口吐白沫，大汗淋漓（唾液腺、汗腺）。呼吸困難：胸腔緊縮感，呼吸困難，肺水腫。小便失禁：膀胱逼尿肌收縮。心血管系統(tǒng)癥狀：心率減慢，血壓下降。M樣癥狀NM受體激動(dòng)：肌束顫動(dòng)。眼瞼、顏面處小肌肉開始。波及全身。肌無(wú)力，肌肉麻痹。呼吸肌麻痹致死。N樣癥狀早期以CNS興奮為主躁動(dòng)不安、幻覺譫妄、抽搐驚厥。后期轉(zhuǎn)為抑制意識(shí)模糊、共濟(jì)失調(diào)、反射消失、昏迷。嚴(yán)重中毒晚期呼吸中樞麻痹，血管運(yùn)動(dòng)中樞抑制。CNS癥狀呼吸抑制呼吸停止血壓下降循環(huán)衰竭*【解救原則】⒈迅速清除毒物發(fā)現(xiàn)中毒時(shí)，應(yīng)立即將患者移出有毒場(chǎng)所。敵百蟲口服中毒時(shí)，不能用堿性溶液洗胃對(duì)硫磷中毒者忌用高錳酸鉀洗胃①阿托品：為急性有機(jī)磷酸酯類中毒的特異性、高效能解毒藥，能迅速解除有機(jī)磷酸酯類中毒的M樣癥狀。阿托品也能部分解除中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀，使患者蘇醒。此外，大劑量阿托品還能阻斷神經(jīng)節(jié)的N1膽堿受體，對(duì)抗有機(jī)磷酸酯類對(duì)神經(jīng)節(jié)的興奮作用。⒉解毒藥物⒉解毒藥物AChE復(fù)活藥：可使被抑制的AChE恢復(fù)活性

氯解磷定（pralidoximechloridePAM-CL）碘解磷定（pralidoximeiodide,派姆，PAM）3.對(duì)癥治療減輕中毒癥狀

除一般對(duì)癥治療如吸氧、人工呼吸、補(bǔ)液等處理外，須及早、足量、反復(fù)地注射阿托品以緩解中毒癥狀，直至M樣中毒癥狀緩解出現(xiàn)輕度阿托品化，如出現(xiàn)散瞳、顏面潮紅、心率加快、口干、輕度躁動(dòng)不安等。第三節(jié)膽堿酯酶復(fù)活藥氯解磷定（AChE復(fù)活劑）【藥理作用】氯解磷定具有強(qiáng)而迅速的復(fù)活作用：（1）使磷?；疉ChE游離，恢復(fù)活性：

如：氯解磷定＋磷?；憠A酯酶

磷?；饬锥ǎ憠A酯酶

（2）直接與有機(jī)磷酸脂類結(jié)合：碘氯解磷定＋有機(jī)磷酸脂類

磷?；饬锥ǎ?）

對(duì)神經(jīng)肌肉接頭處的N2受體有明顯的作用，從而迅速制止肌束震顫【臨床應(yīng)用】1明顯減輕N樣癥狀，迅速緩解肌束震顫2一定程度上改善CNS癥狀，對(duì)M樣癥狀的影響小3對(duì)體內(nèi)蓄積的ACh無(wú)直接對(duì)抗作用，故應(yīng)與阿托品合用4該藥t1/2=1小時(shí)，故應(yīng)每小時(shí)反復(fù)給藥作用與氯解磷定相似，但復(fù)活A(yù)ChE的作用較強(qiáng)，約為氯解磷定的1.5倍。

水溶性高，溶液較穩(wěn)定，可肌內(nèi)注射或靜脈給藥，肌內(nèi)注射12分鐘即可生效，特別適用于農(nóng)村基層使用和初步急救。本藥副作用較氯解磷定小，偶見輕度頭痛、頭暈、惡心、嘔吐和視力模糊。由于本藥給藥方便，不良反應(yīng)較氯解磷定輕，且價(jià)格低廉，因此已成為膽堿酯酶復(fù)合藥中的首選藥。碘解磷定（pralidoximechloride）

1、膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過(guò)程。2、新斯的明對(duì)骨骼肌、胃腸道及膀胱平 滑肌的作用。3、有機(jī)磷酸酯類的中毒原理及癥狀，有機(jī)磷酸酯類中毒的解救，解毒藥的作用原理。

總結(jié)1、試述新斯的明的藥理作用和臨床應(yīng)用。2、試述新斯的明治療重癥肌無(wú)力的作用機(jī)制。

3、試述有機(jī)磷酸酯類急性中毒的解救措施。4、解救有機(jī)磷中毒為什么需合用阿托品和膽堿酯酶復(fù)活藥？思考題1.新斯的明治療術(shù)后腹部氣脹的原理是A．直接激動(dòng)M受體 B．直接激動(dòng)NN受體C．直接激動(dòng)NM受 D．適當(dāng)抑制AChEE．直接阻斷M受體2．氯解磷定解救有機(jī)磷酸酯類中毒的機(jī)制是A．阻斷M膽堿受體B．阻斷N膽堿受體C．使失去活性的乙酰膽堿酯酶復(fù)活D．直接對(duì)抗乙酰膽堿E．使乙酰膽堿酯酶活性受到抑制DCA型題3.下列有關(guān)新斯的明的描述，哪一項(xiàng)是錯(cuò)誤的？A.難透過(guò)角膜入眼前房B.對(duì)胃腸道平滑肌的興奮作用較強(qiáng)C.對(duì)骨骼肌的興奮作用最強(qiáng)D.一般很難進(jìn)入血腦屏障E.與膽堿酯酶結(jié)合后難解離4.解救有機(jī)磷酸酯類中毒時(shí)盡早使用氯解磷定的原因是A.氯解磷定難以進(jìn)入組織細(xì)胞內(nèi)B.氯解磷定不易與磷?；憠A酯酶結(jié)合C.促進(jìn)有機(jī)磷酸酯與膽堿酯酶共價(jià)鍵結(jié)合D.避免磷?；憠A酯酶發(fā)生"老化”E.體內(nèi)膽堿酯酶的合成已經(jīng)受到抑制ED5.急性有機(jī)磷中毒病人出現(xiàn)呼吸困難、口唇青紫、呼吸道分泌物增多時(shí)，應(yīng)立即靜脈注射的藥物是A.碘解磷定B.哌替定C.氨茶堿D.阿托品E.氫化可的松6.新斯的明在臨床不可用于A．有機(jī)磷酸酯中毒B．琥珀膽堿過(guò)量中毒C．阿托品中毒D．手術(shù)后腸脹氣E．重癥肌無(wú)力DBB型題A．依酚氯胺B．氯解磷定C．利凡斯的明D．新斯的明E．毒扁豆堿7.用于重癥肌無(wú)力治療的藥物是8.用于重癥肌無(wú)力診斷的藥物是9.用于阿爾茨海默病治療的藥物是10.用于青光眼治療的藥物是DACEX型題11.新斯的明不能治療下列何種疾病A．手術(shù)引起的腹氣脹B．重癥肌無(wú)力C．泌尿道梗阻D．陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速E．支氣管哮喘12.下列有機(jī)磷酸酯類中毒的癥狀中，阿托品應(yīng)用后能緩解的有A．大汗淋漓B．骨骼肌震顫C．惡心、嘔吐、腹痛、腹泄D．心率減慢E．呼吸困難CEACDE簡(jiǎn)答題1.簡(jiǎn)述毛果蕓香堿對(duì)眼睛的藥理作用及其臨床應(yīng)用。2.簡(jiǎn)述新斯的明的作用機(jī)制及主要臨床應(yīng)用。3.毀損動(dòng)眼神經(jīng)后，毒扁豆堿能否用于治療青光眼？為什么？簡(jiǎn)答題答案藥理作用縮瞳毛果蕓香堿激動(dòng)瞳孔括約肌上的M受體而收縮，瞳孔縮小。降低眼內(nèi)壓縮瞳使虹膜向中心拉緊使其根部變薄，前房角間隙變寬，房

水回流通暢。調(diào)節(jié)痙攣激動(dòng)M受