公用工程與驗(yàn)證系統(tǒng)自檢

公用工程與驗(yàn)證系統(tǒng)自檢北京齊力佳科技陳曉詩技術(shù)總監(jiān)2006年9月8日長沙主要內(nèi)容●第一部分概述-規(guī)范對公用工程的要求-規(guī)范對驗(yàn)證的要求●第二部分如何實(shí)施公用工程系統(tǒng)及驗(yàn)證自檢-廠房設(shè)備-空調(diào)凈化系統(tǒng)-工藝用水系統(tǒng)-工藝驗(yàn)證-清潔驗(yàn)證-案例分析第一部分概述●規(guī)范對公用工程要求●規(guī)范對驗(yàn)證的要求

第一節(jié)規(guī)范對公用工程要求規(guī)范實(shí)施的條件中心硬件是根底重點(diǎn)軟件是保證人員是關(guān)鍵廠房、設(shè)備〔公用工程〕驗(yàn)證影響實(shí)施GMP的重要要素規(guī)范中有關(guān)廠房設(shè)備的要求第八條藥品消費(fèi)企業(yè)必需有整潔的消費(fèi)環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運(yùn)輸?shù)炔粦?yīng)對藥品的消費(fèi)呵斥污染；消費(fèi)、行政、生活和輔助區(qū)的總體規(guī)劃應(yīng)合理，不得相互妨礙。第九條廠房應(yīng)按消費(fèi)工藝流程及所要求的空氣干凈級別進(jìn)展合理規(guī)劃。同一廠房內(nèi)以及相鄰廠房之間的消費(fèi)操作不得相互妨礙。第十條廠房應(yīng)有防止昆蟲和其他動物進(jìn)入的設(shè)備。第十一條在設(shè)計(jì)和建立廠房時(shí)，應(yīng)思索運(yùn)用時(shí)便于進(jìn)展清潔任務(wù)。干凈室〔區(qū)〕的內(nèi)外表應(yīng)平整光滑、無裂痕、接口嚴(yán)密、無顆粒物零落，并能耐受清洗和消毒，墻壁與地面的交界處宜成弧形或采取其他措施，以減少灰塵積聚和便于清潔。主要的公用工程消費(fèi)廠房空調(diào)凈化系統(tǒng)工藝用水系統(tǒng)蒸汽其它介質(zhì)“規(guī)范〞對驗(yàn)證的要求第五十七條藥品消費(fèi)驗(yàn)證應(yīng)包括廠房、設(shè)備及設(shè)備安裝確認(rèn)、運(yùn)轉(zhuǎn)確認(rèn)、性能確認(rèn)和產(chǎn)品驗(yàn)證。第五十八條產(chǎn)品的消費(fèi)工藝及關(guān)鍵設(shè)備、設(shè)備應(yīng)按驗(yàn)證方案進(jìn)展驗(yàn)證。當(dāng)影響產(chǎn)質(zhì)量量的主要要素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要消費(fèi)設(shè)備等發(fā)生改動時(shí)，以及消費(fèi)一定周期后，應(yīng)進(jìn)展再驗(yàn)證。第五十九條應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證對象提出驗(yàn)證工程、制定驗(yàn)證方案，并組織實(shí)施。驗(yàn)證任務(wù)完成后應(yīng)寫出驗(yàn)證報(bào)告，由驗(yàn)證任務(wù)擔(dān)任人審核、同意。第六十條驗(yàn)證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容應(yīng)以文件方式歸檔保管。驗(yàn)證文件應(yīng)包括驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、評價(jià)和建議、同意人等。公用工程/驗(yàn)證的“位置〞檢查條款統(tǒng)計(jì)要素檢查條款總數(shù)*檢查條款數(shù)廠房設(shè)施9334（36.6％）設(shè)備驗(yàn)證63（50％）公用工程/驗(yàn)證的作用

產(chǎn)質(zhì)量量廠房/設(shè)備公用工程污染風(fēng)險(xiǎn)驗(yàn)證可靠性穩(wěn)定性重現(xiàn)性GMP的中心“防混淆、防污染、防過失〞公用工程/驗(yàn)證的作用控制最大的污染源-空氣-水-人體-外表空氣：按GMP概念，空氣可定義為“傳播污染的媒介〞。微生物經(jīng)常依靠于塵埃微粒的外表而懸浮在空氣中。大氣中塵粒濃度場所計(jì)重濃度≥0.5μm粉塵計(jì)數(shù)濃度/（個/m3）市中心0.1～0.35（15～35）×107市郊0.05～0.3（8～20）×107田野0.01～0.1（4～8）×107室外大氣質(zhì)量分類

分類計(jì)重濃度≥0.5μm粉塵計(jì)數(shù)濃度/（個/m3）清潔地區(qū)0.153.5×107普通地區(qū)0.51.8×108污染地區(qū)2.01.9×109污染源-水水中的污染物

影響因素礦物質(zhì)污染微生物污染降雨鈣鹽和鎂鹽鐵鹽和錳鹽硅酸鹽二氧化碳?xì)浠蛄姿猁}/硝酸鹽銅/鋁/鉛/砷汞藻類原生動物細(xì)菌假單胞菌屬革蘭氏陰性/非發(fā)酵菌埃希氏大腸桿菌/大腸群菌腐蝕污染溶解物蒸發(fā)沉淀分解公用工程控制的主要對象公用工程的控制-廠房設(shè)備-空調(diào)凈化系-工藝用水系統(tǒng)-其他輔助系統(tǒng)第二節(jié)規(guī)范對驗(yàn)證的要求第五十七條藥品消費(fèi)驗(yàn)證應(yīng)包括廠房、設(shè)備及設(shè)備安裝確認(rèn)、運(yùn)轉(zhuǎn)確認(rèn)、性能確認(rèn)和產(chǎn)品驗(yàn)證。第五十八條產(chǎn)品的消費(fèi)工藝及關(guān)鍵設(shè)備、設(shè)備應(yīng)按驗(yàn)證方案進(jìn)展驗(yàn)證。當(dāng)影響產(chǎn)質(zhì)量量的主要要素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要消費(fèi)設(shè)備等發(fā)生改動時(shí)，以及消費(fèi)一定周期后，應(yīng)進(jìn)展再驗(yàn)證。第五十九條應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證對象提出驗(yàn)證工程、制定驗(yàn)證方案，并組織實(shí)施。驗(yàn)證任務(wù)完成后應(yīng)寫出驗(yàn)證報(bào)告，由驗(yàn)證任務(wù)擔(dān)任人審核、同意。第六十條驗(yàn)證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容應(yīng)以文件方式歸檔保管。驗(yàn)證文件應(yīng)包括驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、評價(jià)和建議、同意人等。驗(yàn)證的必要性取樣方案無論怎樣完善都是有風(fēng)險(xiǎn)的，不論抽樣量多大，總會存在不合格產(chǎn)品漏檢的風(fēng)險(xiǎn)?。〗?jīng)過驗(yàn)證的定義，也可以明確地了解驗(yàn)證的目的：

-經(jīng)過文件根據(jù)

-提供高度的保證-一種特定的過程將繼續(xù)穩(wěn)定地消費(fèi)出-一種符合其預(yù)期規(guī)格和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品驗(yàn)證：證明任何程序、消費(fèi)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實(shí)能到達(dá)預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。符合法規(guī)費(fèi)用節(jié)省/保證設(shè)備性能保證產(chǎn)質(zhì)量量驗(yàn)證的重要性驗(yàn)證＝質(zhì)量質(zhì)量，平安性以及有效性必需予以設(shè)計(jì)并貫穿于產(chǎn)品當(dāng)中產(chǎn)質(zhì)量量不能以靠產(chǎn)品檢驗(yàn)確定。工藝過程的每一個步驟均須進(jìn)展控制，以使得產(chǎn)品可以有效符合其一切質(zhì)量特性及設(shè)計(jì)規(guī)范要求。*5701企業(yè)能否有驗(yàn)證總方案，進(jìn)展藥品消費(fèi)驗(yàn)證，能否根據(jù)驗(yàn)證對象建立驗(yàn)證小組，提出驗(yàn)證工程，制定驗(yàn)證方案，并組織實(shí)施。*5702藥品消費(fèi)驗(yàn)證內(nèi)容能否包括空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、消費(fèi)工藝及其變卦、設(shè)備清洗、主要原輔資料變卦。*5703關(guān)鍵設(shè)備能否驗(yàn)證。5801消費(fèi)一定周期后能否進(jìn)展再驗(yàn)證。5901驗(yàn)證任務(wù)完成后能否寫出驗(yàn)證報(bào)告，由驗(yàn)證任務(wù)擔(dān)任人審核、同意。6001驗(yàn)證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容能否以文件方式歸檔保管，驗(yàn)證文件能否包括驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、評價(jià)和建議、同意人等。公用工程與驗(yàn)證部分缺陷統(tǒng)計(jì)缺陷項(xiàng)目缺陷內(nèi)容100116.5％廠房是否有防止昆蟲和其他動物進(jìn)入的設(shè)施。廠房無防止昆蟲和其他動物進(jìn)入的設(shè)施。150419.3％空氣凈化系統(tǒng)是否按規(guī)定清潔、維修、保養(yǎng)，并做記錄。無空氣凈化系統(tǒng)維修保養(yǎng)記錄。160224.8％不同潔凈級別的相鄰區(qū)域/房間之間是否有指示壓差的裝置，靜壓差是否符合規(guī)定

壓差裝置的安裝及讀數(shù)不符合規(guī)定340115.1％純化水的制備、儲存和分配是否有防止微生物滋生和污染的措施。純化水防污染措施不力1801*11.5％潔凈室（區(qū)）的水池、地漏是否對藥品產(chǎn)生污染，無菌操作的100級潔凈室（區(qū)）內(nèi)是否設(shè)置水池及地漏。潔凈室（區(qū)）的水池、地漏設(shè)置不合理。600181.2％驗(yàn)證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容是否以文件形式歸檔保存，驗(yàn)證文件是否包括驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、評價(jià)和建議、批準(zhǔn)人等。

驗(yàn)證文件內(nèi)容不完整830113.8％企業(yè)是否定期組織自檢。是否按預(yù)定的書面規(guī)程對GMP相關(guān)的系統(tǒng)進(jìn)行重點(diǎn)檢查或全面檢查。

企業(yè)未按書面規(guī)程定期自檢840127.5％自檢是否有記錄。自檢報(bào)告內(nèi)容是否符合規(guī)定。自檢記錄不符合規(guī)定闡明：有色字體為規(guī)范，黑色字體內(nèi)容為不符合記錄。GMP對驗(yàn)證的有關(guān)要求重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)企業(yè)必需進(jìn)展藥品消費(fèi)驗(yàn)證；強(qiáng)調(diào)驗(yàn)證必需有組織，有方案，按照程序開展；對驗(yàn)證的檢查偏重放在驗(yàn)證方案、原始驗(yàn)證記錄和數(shù)據(jù)上；對在驗(yàn)證上弄虛作假，將斷定該驗(yàn)證資料無效；對公用系統(tǒng)、關(guān)鍵設(shè)備分別進(jìn)展逐一驗(yàn)證。其中空調(diào)系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、過慮系統(tǒng)、清洗消毒效果、滅菌設(shè)備的驗(yàn)證是檢查的重點(diǎn)。特別是工藝用水系統(tǒng)、空調(diào)的驗(yàn)證要求有三個消費(fèi)周期。驗(yàn)證概述驗(yàn)證是質(zhì)量保證的一部分，但它與消費(fèi)一詞一同運(yùn)用就意味著要作大量的事情。包括對廠房設(shè)備、公用系統(tǒng)和消費(fèi)工藝的系統(tǒng)化研討，旨在外表它們能否繼續(xù)穩(wěn)定的到達(dá)要求。驗(yàn)證本身并不能改善消費(fèi)工藝。它只能證明消費(fèi)工藝是用科學(xué)方法開發(fā)出來的并處于受控形狀。經(jīng)過驗(yàn)證的工藝是指可以證明其具有高度的保證才干，確堅(jiān)繼續(xù)穩(wěn)定地進(jìn)展消費(fèi)并使產(chǎn)質(zhì)量量到達(dá)預(yù)期設(shè)計(jì)規(guī)范并經(jīng)過正式同意的消費(fèi)工藝。再驗(yàn)證是為了確保消費(fèi)工藝或工藝環(huán)境的方案性或不測變卦不會對消費(fèi)工藝和產(chǎn)質(zhì)量量產(chǎn)生不良影響。分類-對產(chǎn)質(zhì)量量具有重要影響的變卦發(fā)生后的再驗(yàn)證。-定期再驗(yàn)證。關(guān)于再驗(yàn)證在實(shí)施影響產(chǎn)品消費(fèi)工藝方法并能夠改動產(chǎn)品特性的變卦時(shí)，必需進(jìn)展再驗(yàn)證。要求進(jìn)展再驗(yàn)證的一些典型變卦包括：-原料的變卦?；钚栽虾洼o料在物理特性如密度、粘度、粒徑大小分布和結(jié)晶形狀的改動都能夠?qū)οM(fèi)工藝過程或產(chǎn)質(zhì)量量呵斥影響。-包裝資料的變卦。用塑料瓶替代玻璃瓶的包裝方法改動，進(jìn)而能夠會影響產(chǎn)品穩(wěn)定性。-消費(fèi)工藝的變卦。在混合方式或時(shí)間、枯燥溫度和冷卻方法的變卦能夠會對消費(fèi)工藝過程或產(chǎn)質(zhì)量量呵斥影響。-設(shè)備〔包括計(jì)量儀表〕變卦能夠會影響消費(fèi)工藝和產(chǎn)品，維修和養(yǎng)護(hù)〔如改換關(guān)鍵部位的設(shè)備部件〕能夠會影響消費(fèi)過程。-消費(fèi)區(qū)域和輔助系統(tǒng)的變卦，如消費(fèi)區(qū)域或輔助系統(tǒng)的重新調(diào)整或規(guī)劃能夠會導(dǎo)致消費(fèi)工藝的變卦，輔助系統(tǒng)〔如送風(fēng)系統(tǒng)的維修或維護(hù)〕能夠會改動環(huán)境條件，因此需求再驗(yàn)證或再確認(rèn)，特別是對無菌藥品。-在自檢或質(zhì)量審計(jì)中或經(jīng)過消費(fèi)數(shù)據(jù)的趨勢分析能夠會發(fā)現(xiàn)不測的變卦或偏向。即使有閱歷的操作人員按照既定的規(guī)程進(jìn)展正確的作業(yè)，也有能夠逐漸地發(fā)生工藝變卦。類似的，設(shè)備磨損也能夠?qū)е聺u近式變卦。因此，即使沒有發(fā)生目的性變卦，也應(yīng)進(jìn)展再驗(yàn)證。再驗(yàn)證如何進(jìn)展？根據(jù)最近驗(yàn)證后搜集的歷史數(shù)據(jù)〔如中間控制或廢品檢驗(yàn)結(jié)果〕制定再驗(yàn)證方案。在對這些歷史數(shù)據(jù)分析總結(jié)中，應(yīng)評價(jià)數(shù)據(jù)開展趨勢。對于一些消費(fèi)工藝如滅菌工藝，應(yīng)進(jìn)展附加的工藝實(shí)驗(yàn)，以補(bǔ)充歷史數(shù)據(jù)。所要求的實(shí)驗(yàn)程度取決于初始驗(yàn)證。進(jìn)展定期再驗(yàn)證時(shí)應(yīng)留意的要素能否發(fā)生了基準(zhǔn)處方和消費(fèi)方法以及批量的變化；假設(shè)是，能否評價(jià)了它們對產(chǎn)質(zhì)量量的影響？能否按既定方案和方案對儀表進(jìn)展檢定/校準(zhǔn)？能否按照既定方案和方案進(jìn)展設(shè)備預(yù)防性維修？SOPs變卦能否恰當(dāng)？能否按照SOPs實(shí)施？能否執(zhí)行關(guān)于清潔和衛(wèi)生方面的規(guī)程？分析方法能否發(fā)生了變卦？實(shí)施驗(yàn)證/再驗(yàn)證的先后程序計(jì)量器具必需得到檢定或校準(zhǔn)；實(shí)驗(yàn)室環(huán)境監(jiān)測合格；檢驗(yàn)儀器和方法得到驗(yàn)證；廠房、公用系統(tǒng)得到驗(yàn)證；關(guān)鍵設(shè)備驗(yàn)證；消費(fèi)工藝驗(yàn)證；清潔驗(yàn)證。適宜的驗(yàn)證對藥品消費(fèi)的作用加深對消費(fèi)工藝的了解，降低偏向風(fēng)險(xiǎn)，確保消費(fèi)過程的順利進(jìn)展。減少質(zhì)量缺陷本錢。降低藥品監(jiān)視部門檢查發(fā)現(xiàn)GMP偏向的能夠性。經(jīng)過全面驗(yàn)證的工藝，可以更少的中間控制和廢品檢驗(yàn)。驗(yàn)證的組織及程序驗(yàn)證的組織機(jī)構(gòu)驗(yàn)證委員會/指點(diǎn)小組主任〔質(zhì)量總監(jiān)〕工程部、質(zhì)量部、消費(fèi)車間質(zhì)量部、消費(fèi)車間、工程部工程部、質(zhì)量部中試室、質(zhì)量部、消費(fèi)車間質(zhì)量部、QC設(shè)備、設(shè)備驗(yàn)證清潔、消毒驗(yàn)證計(jì)量器具校驗(yàn)驗(yàn)證工藝驗(yàn)證檢驗(yàn)方法驗(yàn)證驗(yàn)證的組織及程序

驗(yàn)證的組織機(jī)構(gòu)驗(yàn)證指點(diǎn)小組驗(yàn)證小組驗(yàn)證指點(diǎn)小組組長驗(yàn)證小組組長公用系統(tǒng)設(shè)備驗(yàn)證小組工藝驗(yàn)證小組檢驗(yàn)方法驗(yàn)證小組清潔驗(yàn)證小組驗(yàn)證管理員驗(yàn)證的組織及程序驗(yàn)證的實(shí)施步聚成立驗(yàn)證機(jī)構(gòu)驗(yàn)證方案驗(yàn)證方案的起草方案會稿、審核驗(yàn)證方案的同意驗(yàn)證資料整理歸檔驗(yàn)證證書驗(yàn)證報(bào)告驗(yàn)證記錄分析、評價(jià)驗(yàn)證明施驗(yàn)證的分類及適用條件驗(yàn)證的分類前驗(yàn)證〔預(yù)驗(yàn)證〕同步驗(yàn)證回想性驗(yàn)證再驗(yàn)證〔強(qiáng)迫性、改動性、定期性驗(yàn)證〕驗(yàn)證驗(yàn)證方法的適用性選擇前驗(yàn)證定義：正式投產(chǎn)前的質(zhì)量活動，系指在新工藝、新產(chǎn)品、新處方、新設(shè)備正式投入消費(fèi)運(yùn)用前，必需完成并到達(dá)設(shè)定要求的驗(yàn)證。－新產(chǎn)品、新處方、新設(shè)備等、主要原輔料變卦，滅菌設(shè)備及關(guān)鍵消費(fèi)工序〔如滅菌、無菌灌封等〕變卦必需采用前驗(yàn)證。－有特殊要求的產(chǎn)品，靠消費(fèi)控制及廢品檢驗(yàn)，缺乏以確珍重現(xiàn)性的工藝或過程；產(chǎn)品的重要消費(fèi)工藝或過程；歷史資料缺乏，難以進(jìn)展回想性驗(yàn)證的工藝或過程。同步驗(yàn)證的定義：指消費(fèi)中在某項(xiàng)工藝進(jìn)展的同時(shí)進(jìn)展的驗(yàn)證，即從工藝實(shí)踐運(yùn)轉(zhuǎn)過程中獲得的數(shù)據(jù)來確立文件的根據(jù)，以此證明某項(xiàng)工藝到達(dá)估計(jì)要求的活動－特殊監(jiān)控條件下的試消費(fèi)。－采用同步驗(yàn)證應(yīng)具備的條件：有經(jīng)過驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法，方法的靈敏度及選樣性等比較好；有完善的取樣方案，即消費(fèi)及工藝條件的監(jiān)控比較充分；對所驗(yàn)證的產(chǎn)品或工藝已有相當(dāng)?shù)拈啔v及把握。注：能夠會給產(chǎn)質(zhì)量量帶來風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)慎用。驗(yàn)證方法的適用性選擇回想性驗(yàn)證的定義：指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析為根底，旨在證明正常消費(fèi)的工藝條件適用性和可靠性的驗(yàn)證。－以積累的消費(fèi)、檢驗(yàn)和其它有關(guān)歷史數(shù)據(jù)，回想、分析工藝控制的全過程、證明其控制條件的有效性。－回想性驗(yàn)證應(yīng)具備的條件：足夠延續(xù)合格批次的消費(fèi)數(shù)據(jù)，批次數(shù)普通具有20個以上樣本數(shù)；有足以進(jìn)展統(tǒng)計(jì)分析的檢驗(yàn)結(jié)果，且檢驗(yàn)方法曾經(jīng)過驗(yàn)證；有完好的批記錄，記錄中工藝條件記錄明確，且有關(guān)偏向的闡明；有關(guān)的工藝變量是規(guī)范的，如原料規(guī)范、干凈區(qū)級別、分析方法、微生物控制等一直處于控制形狀。再驗(yàn)證的定義：對產(chǎn)品曾閱歷證的工藝、關(guān)鍵設(shè)備、系統(tǒng)或物料在消費(fèi)一定周期后進(jìn)展的反復(fù)驗(yàn)證，旨在證明已驗(yàn)證形狀沒有發(fā)生飄移而進(jìn)展驗(yàn)證。－適用于關(guān)鍵工藝、設(shè)備、程控設(shè)備在預(yù)定消費(fèi)一定周期后；－影響產(chǎn)質(zhì)量量的主要要素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔資料、主要消費(fèi)設(shè)備或消費(fèi)介質(zhì)方式改動時(shí)；－批次量有數(shù)量級的改動；－趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)偏向；－政府法規(guī)要求。選擇的原那么－法規(guī)的符合性－設(shè)備的穩(wěn)定性及可靠性－產(chǎn)品的質(zhì)量特性－控制的準(zhǔn)確性－質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)－驗(yàn)證的本錢驗(yàn)證的范圍及對象公用系統(tǒng)驗(yàn)證－空氣凈化系統(tǒng)－工藝用水系統(tǒng)－……消費(fèi)工藝及其變卦設(shè)備驗(yàn)證檢驗(yàn)方法驗(yàn)證清洗驗(yàn)證主要原輔資料變卦第二部分如何實(shí)施公用工程與驗(yàn)證管理及自檢－廠房及工藝規(guī)劃－空氣凈化系統(tǒng)－工藝用水系統(tǒng)－驗(yàn)證第一節(jié)－如何實(shí)施廠房及工藝規(guī)劃－如何進(jìn)展廠房及工藝規(guī)劃自檢

廠房及工藝規(guī)劃實(shí)施要點(diǎn)規(guī)范0901廠房是否按生產(chǎn)工藝流程及其所要求的空氣潔凈度級別合理布局。*1903潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）之間是否設(shè)置緩沖設(shè)施，潔凈室（區(qū)）人流，物流走向是否合理。實(shí)施要點(diǎn)考慮不同劑型生產(chǎn)工藝流程要求考慮生產(chǎn)劑型生產(chǎn)所需的生產(chǎn)功能間、輔助間要求產(chǎn)品生產(chǎn)的潔凈級別要求人流的走向合理性物流走向的合理性特殊要求操作間的設(shè)置安全/防爆有毒/無毒有潛在污染風(fēng)險(xiǎn)廠房及工藝規(guī)劃實(shí)施要點(diǎn)規(guī)劃-與產(chǎn)品/工藝相適宜合理的設(shè)計(jì)以躲避產(chǎn)質(zhì)量量風(fēng)險(xiǎn)工藝規(guī)劃應(yīng)按消費(fèi)流程及所要求的空氣干凈度等級/做到規(guī)劃合理，緊湊，防止人流、物流的混雜和交叉污染。有利消費(fèi)操作，并能保證對消費(fèi)過程進(jìn)展有效的管理。文件建立平面設(shè)計(jì)圖/SOP，人員進(jìn)入干凈區(qū)/消費(fèi)區(qū)程序，物料進(jìn)入干凈區(qū)/消費(fèi)區(qū)程序。規(guī)范附錄—無菌藥品消費(fèi)干凈級別要求無菌藥品是指法定藥品規(guī)范中列有無菌檢查工程的制劑。1.無菌藥品消費(fèi)環(huán)境的空氣干凈度級別要求：(1)最終滅菌藥品：100級或10，000級監(jiān)視下的部分100級：大容量注射劑(≥50毫升)的灌封；10，000級：注射劑的稀配、濾過；小容量注射劑的灌封；直接接觸藥品的包裝資料的最終處置。100，000級：注射劑濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配。(2)非最終滅菌藥品：100級或10，000級背景下部分100級：灌裝前不需除菌濾過的藥液配制；注射劑的灌封、分裝和壓塞；直接接觸藥品的包裝資料最終處置后的暴露環(huán)境。10，000級：灌裝前需除菌濾過的藥液配制。100，000級：軋蓋，直接接觸藥品的包裝資料最后一次精洗的最低要求。(3)其他無菌藥品：10，000級：供角膜創(chuàng)傷或手術(shù)用滴眼劑的配制和灌裝。與消費(fèi)工藝相順應(yīng)的消費(fèi)廠房干凈級別規(guī)范附錄—生物制品消費(fèi)環(huán)境的干凈級別要求

98版修訂(1)100級：灌裝前不經(jīng)除菌過濾的制品其配制、合并、灌封、凍干、加塞、添加穩(wěn)定劑、佐劑、滅活劑等；(2)10，000級：灌裝前需經(jīng)除菌過濾的制品其配制、合并、精制、添加穩(wěn)定劑、佐劑、滅活劑、除菌過濾、超濾等；體外免疫診斷試劑的陽性血清的分裝、抗原抗體分裝；(3)100，000級：原料血漿的合并、非低溫提取、分裝前的巴氏消毒、軋蓋及制品最終容器的精洗等；口服制劑其發(fā)酵培育密閉系統(tǒng)環(huán)境(暴露部分需無菌操作)；酶聯(lián)免疫吸附試劑的包裝、配液、分裝、枯燥；膠體金試劑、聚合酶鏈反響試劑(PCR)、紙片法試劑等體外免疫試劑；深部組織創(chuàng)傷用制品和大面積體表創(chuàng)面用制品的配制、灌裝。05修訂意見稿〔1〕100級：生物制品的配制、合并、添加穩(wěn)定劑、佐劑、滅活劑、除菌過濾、灌封、凍干、加塞等；深部組織創(chuàng)傷和大面積體表創(chuàng)面用制品的配制、灌裝；〔2〕10，000級：生物制品的精制、超濾、注射用制品最終容器的精洗等；〔3〕100，000級：原料血漿的合并、提取、分裝前的巴氏消毒、扎蓋等；口服制劑發(fā)酵培育的密閉系統(tǒng)環(huán)境〔暴露部分需無菌操作和維護(hù)〕；體外診斷試劑的配液、分裝、包裝、枯燥、包裝。空氣級別〔FDA〕

注a:一切的級別是根據(jù)在動態(tài)條件下測定的結(jié)果進(jìn)展計(jì)算的b:從百級區(qū)取樣通常不應(yīng)有微生物檢出“有色〞字體為我國GMP規(guī)范潔凈區(qū)級別ISO>0.5微米粒子/m3浮游菌行動標(biāo)準(zhǔn)（cfu/m3）沉降菌行動標(biāo)準(zhǔn)（4h,90mm,cfu/m3100(動）（GMP靜）53520（3500）1b1b(≤1)1000635，2007310，0007352，000（350，000）105(≤3)100，00083，520，000（3500000）10050(≤10)空氣過慮器

類別（濾器）過濾對象（塵粒粒徑）濾材塵粒除去率（％）（對0.3μ粒徑）阻力（毫米汞柱）特點(diǎn)初效>10μ粗、中孔泡沫塑料，WY-CP-200絳綸無紡布<20<3用過的濾材可用水洗再生重復(fù)使用中效1～10μ粗、中孔泡沫塑料，WY-CP-200絳綸無紡布20～50<10保護(hù)高效過濾器亞高效<5μ短纖維濾紙玻璃纖維90～99.9<15高效<1μ超細(xì)玻璃纖維優(yōu)質(zhì)合成纖維纖維直徑1～5μ>99.91<25效力高，阻力大。一般能用3-4年，對1μ細(xì)菌透過率0.0001％，對病毒細(xì)菌透過率0.0036％。廠房實(shí)施要點(diǎn)設(shè)計(jì)--建材/內(nèi)裝修符合要求--墻、地板、天花板、壁架、地漏，送風(fēng)、除塵--隔離的區(qū)域--管道--設(shè)備/設(shè)備的位置醫(yī)藥工業(yè)干凈廠房與市政交通主干道之間間隔不宜少于50m.防止污物和粉塵發(fā)生累積，以防止污染發(fā)生。清潔程序，適宜的清潔方法，清潔記錄--有效的清潔與消毒資料和試劑的選擇及驗(yàn)證耐磨/不起塵、密封性好、不起霉、耐清洗/消毒、無毒廠房維護(hù)/維修保養(yǎng)制度2401產(chǎn)塵量大的操作區(qū)能否有防塵、捕塵設(shè)備。2402產(chǎn)塵量大的干凈室〔區(qū)〕經(jīng)捕塵處置不能防止交叉污染時(shí)，其空氣凈化系統(tǒng)能否利用回風(fēng)。非無菌藥品空氣干凈度級別一樣的區(qū)域，產(chǎn)塵量大的操作室能否堅(jiān)持相對負(fù)壓。廠房實(shí)施要點(diǎn)負(fù)壓房間的問題目的：防止系統(tǒng)的污染和潛在的污染--粉塵--氣味/揮發(fā)性物料--氣體/蒸汽--生物活性物--有毒品廠房的氣密性問題--開工驗(yàn)收--日常監(jiān)察--維修/保養(yǎng)留意--負(fù)壓房間--高溫設(shè)備--管道銜接處--電路管線--消防管路地漏材質(zhì)式樣地漏清澍消毒SOP/記錄--5W1H--清潔劑消毒劑配制運(yùn)用SOP*1801干凈室〔區(qū)〕的水池、地漏能否對藥品產(chǎn)生污染，無菌操作的100級干凈室〔區(qū)〕內(nèi)能否設(shè)置水池及地漏。無菌制劑車間重要關(guān)鍵點(diǎn)設(shè)計(jì)--防止多余的進(jìn)口干凈區(qū)--平滑。密封，完好的外表--可以進(jìn)展清潔--沒有不干凈的墻壁凹陷，突出物，小廚或設(shè)備--沒有推拉門--天花板--管道--不設(shè)水池和地漏〔無菌區(qū)〕更衣室--應(yīng)有氣鎖--足夠經(jīng)過過濾的空氣--進(jìn)出口最好分別--洗手設(shè)備--聲光報(bào)警系統(tǒng)更衣程序氣流流向人員挪動：高級別低級別氣閘緩沖間的空氣過濾氣閘的聲光報(bào)警信號廠房設(shè)備部分自檢常見缺陷

0801廠區(qū)總體布局欠合理廠區(qū)人流、物流未嚴(yán)格分開1001部分廠房防止昆蟲及其它動物進(jìn)入的設(shè)施不夠有效或設(shè)施不足1101潔凈區(qū)的地面局部不平整個別潔凈室內(nèi)表面欠平整光滑1202空氣凈化系統(tǒng)主機(jī)室與水處理室面積較窄1204儲存區(qū)面積與生產(chǎn)規(guī)模不相適應(yīng)1602小容量注射劑車間十萬級和萬級區(qū)物料傳遞窗處缺壓差指示裝置個別空氣潔凈度等級不同的相鄰房間缺指示壓差的裝置2304中藥材的粉碎或切制工序除塵設(shè)施效果不好2401部分產(chǎn)塵量大的操作區(qū)防、除塵設(shè)施效果較差--空氣凈化系統(tǒng)實(shí)施要點(diǎn)

--如何進(jìn)展空氣凈化系統(tǒng)自檢空氣凈化系統(tǒng)實(shí)施要點(diǎn)設(shè)計(jì)才干與消費(fèi)區(qū)域相匹配凈化級別與消費(fèi)種類/劑型相適宜獨(dú)立空氣凈化系統(tǒng)要求氣流組織和流向回風(fēng)及排風(fēng)的區(qū)域或房間需求進(jìn)展排風(fēng)處置的區(qū)域或房間新風(fēng)口，排風(fēng)口的位置新風(fēng)口與回風(fēng)口的混合位置防止回風(fēng)口倒灌的措施系統(tǒng)清潔消毒方法和措施第二節(jié)空氣凈化系統(tǒng)實(shí)施要點(diǎn)

空氣系統(tǒng)〔HVAC〕--塵粒、浮游菌、沉降菌--氣流方式、換氣次數(shù)或風(fēng)速--溫度--濕度--壓差監(jiān)控和記錄--送回風(fēng)與排風(fēng)〔正壓與負(fù)壓〕消費(fèi)車間平面規(guī)劃表示圖〔標(biāo)注凈化級別〕，空氣凈化系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)SOP，空調(diào)凈化系統(tǒng)維護(hù)保養(yǎng)SOP，初中效、回風(fēng)口清潔SOP，干凈區(qū)干凈度規(guī)范及檢測SOP，干凈區(qū)清潔消毒SOP，干凈區(qū)干凈度超標(biāo)處置SOP。*1501進(jìn)入干凈室〔區(qū)〕的空氣能否按規(guī)定凈化空氣凈化系統(tǒng)實(shí)施要點(diǎn)空氣凈化系統(tǒng)的設(shè)置是否與產(chǎn)品特性相適宜？（凈化級別、凈化能力、送回排風(fēng)等）系統(tǒng)回風(fēng)是否適宜？再循環(huán)的空氣必須要經(jīng)過過濾，以避免交叉污染。對系統(tǒng)會造成潛在污染的，回風(fēng)是被限制或禁止的。如果：過濾器未被正確維護(hù)/清洗，微生物就有可能在過濾器上生長，并可能被帶往生產(chǎn)房間。初/中效安裝壓差指示器，若缺少這種監(jiān)控方法，系統(tǒng)會失去控制、導(dǎo)致污染問題。空調(diào)機(jī)組現(xiàn)場監(jiān)控潔凈區(qū)送風(fēng)質(zhì)量狀況的手段或措施單向流的送風(fēng)速率（WHO）水平流：0.45m/s;垂直流：0.30m/s空氣凈化系統(tǒng)實(shí)施要點(diǎn)溫度溫度壓差風(fēng)速或換氣次數(shù)〔氣流〕浮游菌沉降菌塵埃粒子設(shè)計(jì)安裝運(yùn)轉(zhuǎn)監(jiān)測日常維護(hù)/檢修空氣凈化系統(tǒng)控制7要素產(chǎn)品降解產(chǎn)品污染產(chǎn)品報(bào)廢利潤損失現(xiàn)場驗(yàn)證SOP記錄關(guān)于空氣凈化系統(tǒng)自檢如何證明有效？—系統(tǒng)確認(rèn)/驗(yàn)證—工藝驗(yàn)證確認(rèn)〔如培育基灌封模擬實(shí)驗(yàn)〕—現(xiàn)場演示〔動態(tài)〕—SOPs—記錄—面談/提問空氣凈化系統(tǒng)自檢方法設(shè)計(jì)審評現(xiàn)場查看效果評價(jià)運(yùn)轉(zhuǎn)維護(hù)檢查與規(guī)范的符合性與產(chǎn)品/工藝/劑型的符合性能否滿足設(shè)計(jì)要求、能否與文件規(guī)定相符，安裝的符合性，標(biāo)識流向能否清楚。驗(yàn)證檔案、運(yùn)轉(zhuǎn)記錄、動態(tài)情況清洗消毒能否有效？能否按文件規(guī)定執(zhí)行？偏向處置？空氣凈化系統(tǒng)自檢檢查表要點(diǎn)〔1〕設(shè)計(jì)自檢檢查表要點(diǎn)：—檢查設(shè)計(jì)文件，包括：安裝和功能描述要求的詳細(xì)說明現(xiàn)場—檢查產(chǎn)塵工序的捕塵設(shè)施，是否有捕塵處理設(shè)施，以避免交叉污染的發(fā)生；—操作室是否保持相對負(fù)壓；—其空氣凈化系統(tǒng)是否利用了回風(fēng)，在回風(fēng)處理中，過濾系統(tǒng)是否有效，有無驗(yàn)證數(shù)據(jù)和材料；不利用回風(fēng)的直排式，是否有粉塵收集裝置并有防止空氣倒流的措施?！仫L(fēng)不宜直接與新鮮空氣相接，以防止室外空氣直接進(jìn)入潔凈區(qū)，造成污染?！F(xiàn)場巡查：標(biāo)識/流向，風(fēng)速/壓力表空氣凈化系統(tǒng)自檢檢查表要點(diǎn)〔2〕空調(diào)凈化系統(tǒng)送回風(fēng)圖空氣凈化系統(tǒng)管理規(guī)程SMP/CF009-00空氣凈化系統(tǒng)使用、維護(hù)保養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP/CF005-00空氣凈化運(yùn)行記錄R/CF006-00空氣凈化系統(tǒng)維護(hù)保養(yǎng)清潔記錄R/CF014-00潔凈度監(jiān)測操作程序（含測試的布點(diǎn)圖）SOP/CF013-00初中效/回風(fēng)清潔程序SOP/CF016-00文件記錄操作程序維修手冊維修記錄培訓(xùn)檔案環(huán)境記錄數(shù)值超限后的糾偏討論驗(yàn)證驗(yàn)證檔案SOPs空氣凈化系統(tǒng)自檢檢查表要點(diǎn)〔3〕驗(yàn)證檢查表要點(diǎn)按HVAC驗(yàn)證方案檢查安裝確認(rèn)〔IQ〕、運(yùn)轉(zhuǎn)確認(rèn)〔OQ〕記錄查壓差表校準(zhǔn)記錄。查廠房驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告；查消費(fèi)區(qū)溫、濕度要求；干凈區(qū)主要廠房換氣次數(shù)的設(shè)計(jì)與實(shí)測結(jié)果；查驗(yàn)證后能否建立干凈區(qū)廠房環(huán)境監(jiān)控方案，平面布置圖能否顯示壓差表位置、氣流方向。查高效過濾器檢漏實(shí)驗(yàn)原始記錄，抽查過濾器改換記錄，檢查日常消費(fèi)環(huán)境監(jiān)控測試結(jié)果，看結(jié)果超標(biāo)時(shí)的處置措施。查空氣凈化系統(tǒng)的送、回風(fēng)系統(tǒng)管道圖，測試變量〔塵埃粒子、沉降菌〕的布點(diǎn)表示圖，并抽查驗(yàn)證或調(diào)試的結(jié)果?？諝鈨艋到y(tǒng)自檢—現(xiàn)場空調(diào)機(jī)組表示設(shè)計(jì)/安裝回風(fēng)：系統(tǒng)回風(fēng)能否適宜？回風(fēng)的防倒灌措施空調(diào)機(jī)組初效/加溫/除濕/降溫/中效新風(fēng)口與排風(fēng)口之間的交叉污染？高效運(yùn)用房間新風(fēng)送風(fēng)排風(fēng)回風(fēng)空氣凈化系統(tǒng)自檢—現(xiàn)場容易發(fā)生的缺陷—回風(fēng)口與新風(fēng)口混合—初中效之間無壓差指示安裝—無防止回風(fēng)倒灌的措施—清潔消毒周期和頻次與驗(yàn)證結(jié)果不符合—日常的干凈度監(jiān)測周期和頻次與文件不符—無維護(hù)保養(yǎng)方案或記錄—無適宜的初中效清潔場地。空氣凈化系統(tǒng)自檢—驗(yàn)證1、驗(yàn)證綱要的起草和審批起草人—個人或小組審批人—驗(yàn)證委員會2、綱要的內(nèi)容〔1〕驗(yàn)證的范圍〔2〕職責(zé)〔3〕概述空調(diào)系統(tǒng)的概要引見。系統(tǒng)的安裝開工時(shí)間，系統(tǒng)的開場運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間，各個系統(tǒng)效力的區(qū)域及一些特殊要求?！?〕驗(yàn)證的主要內(nèi)容—安裝確認(rèn)檢查設(shè)計(jì)文件系統(tǒng)完全一致的符合用戶要求和預(yù)前確定的規(guī)范。安裝確認(rèn)的目的是證明空調(diào)系統(tǒng)設(shè)備是按照設(shè)計(jì)和規(guī)定進(jìn)展安裝的。文件系統(tǒng)的檢查設(shè)備安裝圖、闡明書、報(bào)告書及各種手冊儀表管道圖、空調(diào)系統(tǒng)圖、空調(diào)處置單元構(gòu)造表示圖，分區(qū)平面圖、空調(diào)參數(shù)圖等。儀表校準(zhǔn)檢查：一切的工藝控制儀表都要校準(zhǔn)，保證其準(zhǔn)確度和精度的誤差在允許的范圍內(nèi)〔空氣流量表、壓差表、濕度表、溫度表和壓力表〕如有超限儀表及時(shí)調(diào)整改換，建立好儀表校正檔案?！僮鞔_認(rèn)空調(diào)系統(tǒng)的操作確認(rèn)的目的是確保系統(tǒng)操作是根據(jù)設(shè)計(jì)和規(guī)程進(jìn)展的。幾個重要的SOP，空氣凈化系統(tǒng)管理規(guī)程空氣凈化系統(tǒng)使用、維護(hù)保養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程空氣凈化運(yùn)行記錄空氣凈化系統(tǒng)維護(hù)保養(yǎng)清潔記錄潔凈度監(jiān)測操作程序（含測試的布點(diǎn)圖）初中效/回風(fēng)清潔程序空氣凈化系統(tǒng)自檢—驗(yàn)證—性能確認(rèn)空調(diào)系統(tǒng)的性能確認(rèn)是為了證明在正常情況下空調(diào)系統(tǒng)的可靠性提供文件支持驗(yàn)證工程：風(fēng)量、風(fēng)壓、風(fēng)速、氣流流型、過濾器〔HEPA〕完好性測試、溫濕度、塵埃粒子、沉降菌、浮游菌測試方法幾個重要的SOP：-沉降菌測試操作程序-風(fēng)速及換氣次數(shù)測試操作程序-塵埃粒子數(shù)測試操作程序-高效過濾器檢漏測試操作程序可接受規(guī)范-取樣方法幾張重要的圖紙—工藝平面布置圖—沉降菌測試布點(diǎn)表示圖—塵埃粒子測試布點(diǎn)表示圖空氣凈化系統(tǒng)自檢—驗(yàn)證驗(yàn)證報(bào)告1、驗(yàn)證報(bào)告的起草和審批起草人--個人或小組審批人--驗(yàn)證委員會2、報(bào)告的內(nèi)容〔1〕概述--驗(yàn)證的根據(jù)--驗(yàn)證的實(shí)施周期--驗(yàn)證的內(nèi)容--總體情況〔2〕運(yùn)轉(zhuǎn)和日常檢測總結(jié)〔3〕驗(yàn)證數(shù)據(jù)的總結(jié)空氣粒子計(jì)數(shù)、氣流方向、壓差、溫度與濕度、送風(fēng)量和換氣次數(shù)、高效過濾器PAO檢漏測試〔4〕結(jié)論與討論〔5〕附錄氣流流向圖、房間壓差圖、溫濕度控制圖、送風(fēng)量和房間換氣次數(shù)圖空氣凈化系統(tǒng)自檢常見缺陷容易發(fā)生的缺陷--短少關(guān)鍵的圖紙〔監(jiān)測表示圖〕--干凈區(qū)干凈度監(jiān)測頻次周期文件規(guī)定不明確--監(jiān)測頻次周期與產(chǎn)質(zhì)量量控制不適宜--未按文件規(guī)定頻次周期進(jìn)展監(jiān)測--對驗(yàn)證數(shù)據(jù)未進(jìn)展匯總統(tǒng)計(jì)分析--空氣凈化的自凈時(shí)間未進(jìn)展驗(yàn)證--干凈度部分測試工程原始記錄不全：如沉降菌測試記錄無房間編號、培育時(shí)間、培育溫度、每皿菌落數(shù)、平均菌落數(shù)；塵粒數(shù)測試值未進(jìn)展UCL值計(jì)算等。第三節(jié)

—工藝用水實(shí)施要點(diǎn)

—工藝用水的自檢“規(guī)范〞對水的要求第三十四條純化水、注射用水的制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物的繁殖和污染。貯罐和保送管道所用資料應(yīng)無毒、耐腐蝕。管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)防止死角、盲管。貯罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期。注射用水貯罐的通氣口應(yīng)安裝不零落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲存可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。*3402注射用水的制備、儲存和分配能否有防止微生物繁殖和污染的措施，儲罐的通氣口能否安裝不零落纖維的疏水性除菌濾器，儲存能否采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。工藝用水的實(shí)施要點(diǎn)制水才干與工藝運(yùn)用量相匹配制水設(shè)備符合GMP要求--根據(jù)水源的水質(zhì)情況選擇預(yù)處置方式--材質(zhì)符合GMP要求貯灌、管道、閥門、泵材質(zhì)：無毒、耐腐蝕〔純化水304不銹鋼〕無毒、耐腐蝕、不銹鋼〔注射用水316不銹鋼、閥門為隔膜閥〕；法蘭墊片宜采用聚四氟乙烯根據(jù)水的用途選擇不同的工藝用水--純化水用途：制備注射用水〔純蒸汽〕的水源；非無菌藥品直接接觸藥品的設(shè)備、器具包裝資料的最后洗滌水；注射劑、無菌藥品瓶子的粗洗；非無菌藥品的配料；非無菌藥品原料藥的精制。--注射用水用途：無菌產(chǎn)品直接接觸藥品的設(shè)備、器具包裝資料的最后洗滌水；注射劑、無菌沖洗劑的配料；無菌原料藥的精制；無菌原料藥直接接觸無菌原料包裝資料的最后洗滌水。貯灌、管道、焊接和銜接符合GMP要求--儲存：循環(huán)方式；呼吸器為不零落纖維的疏水性過濾器。--注射用水儲存：采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。--無積水、肓管--采用循環(huán)管路--消毒方式可靠、可行消毒方法/周期的選擇.純蒸汽：壓力、溫度、時(shí)間.臭氧：濃度、時(shí)間、〔殘留〕.文件建立完善，運(yùn)轉(zhuǎn)記錄符合文件規(guī)定.驗(yàn)證效果符合要求純化水系統(tǒng)純化水處置系統(tǒng)表示圖源水供水系統(tǒng)砂濾器碳濾器軟化器保安過濾器高壓泵鹽箱加藥系統(tǒng)一級反浸透膜清洗系統(tǒng)中間水箱二級反浸透純水箱滅菌設(shè)備紫外燈精細(xì)過濾器各用水點(diǎn)回水管路工藝用水的實(shí)施與自檢設(shè)計(jì)安裝運(yùn)轉(zhuǎn)監(jiān)測日常維護(hù)/檢修現(xiàn)場驗(yàn)證SOP記錄工藝用水系統(tǒng)實(shí)施的要點(diǎn)-水源問題制藥用水普通水源—城市管網(wǎng)用水—自備井水.水源附近的污染系統(tǒng).水源附近能否運(yùn)用有害物質(zhì).有當(dāng)?shù)胤酪卟块T的證明資料.井水的處置安裝或設(shè)備.相關(guān)管理規(guī)程和記錄工藝用水系統(tǒng)實(shí)施的要點(diǎn)-現(xiàn)場安裝管道的設(shè)計(jì)和安裝采用循環(huán)管路。管道應(yīng)傾斜設(shè)計(jì)，確保不積聚并容易排盡。應(yīng)防止死角/肓管。分配系統(tǒng)：內(nèi)壁拋光并做鈍化處置；采用熱熔式氬弧焊；采用循環(huán)布置。運(yùn)用點(diǎn)的肓管段長度：加熱系統(tǒng)不得大于6倍管徑，冷卻系統(tǒng)不得大于4倍管徑普通水的流速在2m/s以上?！?～3m/s〕材質(zhì)純化水貯灌及分配系統(tǒng)管道最好不低于304不銹鋼；注射用水貯灌及分配系統(tǒng)管道最好不低于316不銹鋼，注射用水閥門采用不銹鋼隔膜閥；呼吸器：疏水性呼吸器，并可以加熱消毒或夾套采用不銹鋼衛(wèi)生泵。工藝用水系統(tǒng)實(shí)施的要點(diǎn)-設(shè)計(jì)水系統(tǒng)設(shè)計(jì)〔1〕水滯留區(qū)域會構(gòu)成生物膜，引起細(xì)菌繁衍從而呵斥微生物污染。滯留點(diǎn)是指無水流動的滯留區(qū)域。應(yīng)無過長的滯留點(diǎn)！工藝用水系統(tǒng)實(shí)施的要點(diǎn)-設(shè)計(jì)水系統(tǒng)設(shè)計(jì)〔2〕1、制止運(yùn)用球閥2、閥門封鎖時(shí)細(xì)菌會生長3、水透過閥門時(shí)會被污染球閥的構(gòu)造易呵斥污染。首先它不易清潔，除非將其拆下。其次球體和腔室容易繁殖細(xì)菌，當(dāng)水經(jīng)過閥門時(shí)就會遭到污染。較適宜的閥門包括隔膜閥〔隔膜應(yīng)由適宜的資料制成，較理想的是特氟瓏資料〕和蝶閥。無滯留點(diǎn)的閥門現(xiàn)已運(yùn)用于高純水系統(tǒng)。主要是指注射用水滯留在閥內(nèi)的水工藝用水系統(tǒng)實(shí)施的要點(diǎn)-設(shè)計(jì)水系統(tǒng)設(shè)計(jì)〔3〕—衛(wèi)生泵—隔膜閥—卡箍和O形圈—相對于螺蚊聯(lián)接—不得運(yùn)用側(cè)管水位丈量安裝—熱交換器不得運(yùn)用側(cè)管水位丈量安裝，由于它們會帶來污染。這種安裝會構(gòu)成一個滯留點(diǎn)，細(xì)菌和藻類容易在滯留的水中生長。熱交換器的類型應(yīng)該是雙管路或雙外殼的，否那么管內(nèi)的循環(huán)冷水或熱水一經(jīng)走漏就會呵斥水系統(tǒng)的污染。假設(shè)我們選擇了單板的熱交換器，就應(yīng)延續(xù)地對板體前后壓差進(jìn)展監(jiān)測和控制，雙管路或雙外殼的就不需求。工藝用水系統(tǒng)實(shí)施的要點(diǎn)-水質(zhì)規(guī)范飲用水：衛(wèi)生部生活飲用水檢驗(yàn)規(guī)范〔2001〕—微生物限制：細(xì)菌總數(shù)≤100CUF/ml大腸群菌不得檢出/ml純化水：中國藥典2005年版—微生物限制：細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)≤100CUF/ml電導(dǎo)率≤2μm/cm注射用水：中國藥典2005年版—微生物限制：細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)≤10CUF/ml—內(nèi)毒素≤0.25EU/ml—電導(dǎo)率≤1μm/cm—設(shè)置警戒規(guī)范〔報(bào)警限〕設(shè)置警戒限、行動限—添加監(jiān)測目的〔如TOC〕—提高檢測工程限制值警戒目的闡明純化水已偏離正常運(yùn)轉(zhuǎn)條件，應(yīng)采取糾偏措施，使系統(tǒng)恢復(fù)正常的運(yùn)轉(zhuǎn)形狀。處置程序按<偏向處置規(guī)程>執(zhí)行。供參考的微生物限制〔CUF/ml〕取樣點(diǎn)目標(biāo)警戒限行動限源水200300500多效過濾器出水口100300500水軟化器出水口100300500活性碳過濾器出水口50300500反滲透裝置的進(jìn)水口20200500反滲透裝置的出水口1050100用水點(diǎn)110100熱原與內(nèi)毒素任何注射進(jìn)入哺乳動物體內(nèi)會呵斥發(fā)燒的物質(zhì)統(tǒng)稱為“熱原〞.即使無菌水也能夠是熱原物質(zhì)。內(nèi)毒素是熱原物質(zhì)，來自革蘭氏陰性菌的細(xì)胞壁片段。大腸桿菌被證明是產(chǎn)生內(nèi)毒素的主要來源。內(nèi)毒素對哺乳動物細(xì)胞有很高的毒性，是一種對免疫系統(tǒng)刺激很大的物質(zhì)。假設(shè)注射到哺乳動物體內(nèi)，會引起發(fā)燒。檢測內(nèi)毒素采用脂多糖測試法，包括兔熱原檢測和鱟試劑檢測方法。超濾、蒸餾和反浸透可以去除熱原。工藝用水自檢要點(diǎn)水系統(tǒng)循環(huán)表示圖現(xiàn)場/演示效果文件—純化水/注射用水系統(tǒng)運(yùn)用SOP—純化水/注射用水系統(tǒng)清潔消毒SOP—純化水/注射用水系統(tǒng)質(zhì)量規(guī)范—純化水/注射用水系統(tǒng)驗(yàn)證—警戒限/行動限—工藝用水運(yùn)用管理—工藝用水監(jiān)控程序—偏向處置—驗(yàn)證文件工藝用水系統(tǒng)自檢要點(diǎn)—現(xiàn)場自檢檢查表要點(diǎn)：—能否符合安裝設(shè)計(jì)和規(guī)范？水系統(tǒng)循環(huán)表示圖相關(guān)證明資料：材質(zhì)、設(shè)計(jì)制水才干、合格證明等。—驗(yàn)證檔案—現(xiàn)場運(yùn)轉(zhuǎn)能否正常？SOPs制水設(shè)備的運(yùn)轉(zhuǎn)記錄制水現(xiàn)場的監(jiān)測條件和記錄清洗消毒方式與現(xiàn)場條件的適宜性？清洗消毒周期效果與測試記錄—水質(zhì)監(jiān)測能否到達(dá)要求？水質(zhì)的日常監(jiān)測和取樣統(tǒng)計(jì)和趨勢分析超出警戒限的糾偏措施現(xiàn)場檢查的一個重要方面—驗(yàn)證資料工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證檢查檢查要點(diǎn)飲用水、純化水、注射用水系統(tǒng)；飲用水應(yīng)符合國家飲用水規(guī)范，企業(yè)自制飲用水系統(tǒng)要查系統(tǒng)驗(yàn)證報(bào)告，并看水質(zhì)定期測試的結(jié)果；純化水及注射用水循環(huán)取樣表示圖純化水及注射用水系統(tǒng)要檢查安裝確認(rèn)〔IQ〕、運(yùn)轉(zhuǎn)確認(rèn)〔OQ〕、性能確認(rèn)〔PQ〕記錄，特別要檢查驗(yàn)證周期間純化水運(yùn)用回路的微生物監(jiān)控結(jié)果，貯灌呼吸過濾器的完好性驗(yàn)征完成后能否有系統(tǒng)操作規(guī)程及監(jiān)控方案，應(yīng)有制水工藝流程圖、包括各功能段設(shè)置、運(yùn)用管路〔回路〕、取樣點(diǎn)位置及編號、各段水質(zhì)控制規(guī)范、警戒限制及糾編限制、監(jiān)控頻率〔SOPs〕；—查年度總結(jié)報(bào)告〔如運(yùn)轉(zhuǎn)超越一年〕，看系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)能否穩(wěn)定可靠，看偏向緣由及糾編措施，要查系統(tǒng)出現(xiàn)偏向時(shí)，能否對受影響的批作過增補(bǔ)試，并從結(jié)果評價(jià)偏向?qū)Ξa(chǎn)質(zhì)量量的影響；—工藝用水系統(tǒng)的微生物目的及檢查統(tǒng)計(jì)分析。—純化水系統(tǒng)要查防污染措施，如何對貯灌及管路進(jìn)展清潔及消毒，采用的方法、頻率和實(shí)踐效果。工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證檢查—驗(yàn)證大綱1、驗(yàn)證綱要的起草和審批起草人—個人或小組審批人—驗(yàn)證委員會2、綱要的內(nèi)容〔1〕驗(yàn)證的范圍〔2〕職責(zé)〔3〕概述根據(jù)消費(fèi)、儲存和供應(yīng)純化水的SOP，經(jīng)過驗(yàn)證來證明消費(fèi)、儲存和供應(yīng)純化水的SOP的生效是符合某一規(guī)范〔美國藥典、中國藥典、某一企業(yè)〕。純水系統(tǒng)的構(gòu)成〔活性碳過濾器、陰陽離子及混合離子床、超濾器、純化水儲罐和循環(huán)系統(tǒng)等〕循環(huán)系統(tǒng)、紫外殺菌器、循環(huán)水泵、運(yùn)用點(diǎn)等〔4〕驗(yàn)證的主要內(nèi)容—設(shè)計(jì)確認(rèn)檢查設(shè)計(jì)文件系統(tǒng)完全一致的符合用戶要求和預(yù)先確定的規(guī)范—安裝確認(rèn)安裝確認(rèn)的目的是證明純水系統(tǒng)設(shè)備是按照設(shè)計(jì)和規(guī)定進(jìn)展安裝的。文件系統(tǒng)的檢查設(shè)備安裝圖、闡明書、報(bào)告書及各種手冊、儀表管道圖、管道系統(tǒng)圖、管道連接及剖面圖檢查。儀表校準(zhǔn)檢查：一切的工藝控制儀表都要校準(zhǔn)，保證其準(zhǔn)確度和精度的誤差在允許的范圍內(nèi)〔電導(dǎo)率和電阻率儀、有機(jī)碳分析儀、溫度記錄儀和控制器、紫外線強(qiáng)度儀、溫度表和壓力表〕如有超限儀表及時(shí)調(diào)整改換，建立好儀表校正檔案。材質(zhì)及制造證書檢查干凈管道及管件檢查管件合格證書、管道清洗、鈍化報(bào)告工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證檢查—驗(yàn)證大綱—操作確認(rèn)純化水系統(tǒng)的操作確認(rèn)的目的是確保系統(tǒng)操作是根據(jù)設(shè)計(jì)和規(guī)程進(jìn)展的。重要的SOP純化水系統(tǒng)運(yùn)用維護(hù)操作程序純化水系統(tǒng)清潔消毒操作程序純化水質(zhì)量規(guī)范純化水監(jiān)測操作程序純化水取樣操作程序純化水檢驗(yàn)操作程序—性能確認(rèn)幾個重要的SOP純化水取樣和檢驗(yàn)規(guī)程、碳濾器的消毒規(guī)程、純化水系統(tǒng)的操作規(guī)程、純化水的消費(fèi)運(yùn)用管理規(guī)程、純化水系統(tǒng)消毒操作規(guī)程、超濾器〔反浸透膜〕化學(xué)清洗操作規(guī)程水系統(tǒng)驗(yàn)證包括三個階段：不同階段不同的取樣頻率第一階段：2～4周，建立SOP，每天每點(diǎn)取樣第二階段：3周，確認(rèn)SOP，同第一階段第三階段：1年確認(rèn)水系統(tǒng)運(yùn)程的穩(wěn)定性及季節(jié)變化的影響。每周取樣—在線監(jiān)測：操作人員—定期監(jiān)測：QC、防疫站—清洗與消毒周期—年度統(tǒng)計(jì)分析—警戒限、行動限—糾偏注射用水：微生物目的、內(nèi)毒素工藝用水系統(tǒng)自檢容易發(fā)生缺陷無水系統(tǒng)循環(huán)取樣表示圖圖示取樣點(diǎn)與現(xiàn)場取樣點(diǎn)不符合現(xiàn)場標(biāo)識不完善--流向、稱號；--過濾器的型號、改換/消毒時(shí)間現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)有肓管、空管現(xiàn)場無水質(zhì)監(jiān)測的實(shí)驗(yàn)條件〔試劑、儀器〕現(xiàn)場計(jì)量器具未檢定生物制品注射用水的配液運(yùn)用無GMP相關(guān)規(guī)定內(nèi)容現(xiàn)場記錄與文件規(guī)定不一致--清潔消毒周期--水質(zhì)監(jiān)測目的、周期關(guān)于工藝用水的各文件關(guān)于監(jiān)測的頻次規(guī)定不一致驗(yàn)證文件中，未對消毒周期進(jìn)展驗(yàn)證。驗(yàn)證報(bào)告中，對消毒方式〔溫度、壓力、時(shí)間、流速、循環(huán)時(shí)間等〕無明示性結(jié)論無水質(zhì)的年度統(tǒng)計(jì)趨勢分析發(fā)生偏向時(shí)，無處置文件和記錄。如何對驗(yàn)證系統(tǒng)進(jìn)展自檢？驗(yàn)證明施要點(diǎn)對產(chǎn)品進(jìn)展分類〔劑型〕、分組〔產(chǎn)品特性等〕清理設(shè)備清單對照設(shè)備清單建立驗(yàn)證總方案驗(yàn)證工程分類—公用系統(tǒng)-廠房、設(shè)備-空調(diào)系統(tǒng)-工藝用水-氣體介質(zhì)—設(shè)備驗(yàn)證-關(guān)鍵消費(fèi)設(shè)備〔對照清單清理〕一樣設(shè)備有多臺問題〔方案可以一個，但驗(yàn)證記錄、報(bào)告分開〕—工藝驗(yàn)證按種類規(guī)格進(jìn)展—清潔驗(yàn)證一樣設(shè)備用于不同特性產(chǎn)品消費(fèi)的問題—檢驗(yàn)方法驗(yàn)證制造工藝流程與驗(yàn)證要點(diǎn)分析分類待確認(rèn)對象確認(rèn)要點(diǎn)或說明廠房及公用系統(tǒng)生產(chǎn)廠房純化水系統(tǒng)注射用水系統(tǒng)真空及壓縮系統(tǒng)空氣凈化系統(tǒng)布局合理、選材適當(dāng)、易于清潔供水能力及水質(zhì)除理化指標(biāo)外，微生物、熱原、不溶性微粒微生物、濕度、無油性、壓力、真空度潔凈度（溫濕度、壓差、氣流方向、換氣次數(shù)工藝清潔、配料、制備、過濾、灌封滅菌、貼簽及包裝、模擬生產(chǎn)、試生產(chǎn)在設(shè)備驗(yàn)證合格的基礎(chǔ)上，進(jìn)行工藝驗(yàn)證，滅菌設(shè)備需要前驗(yàn)證，清潔驗(yàn)證可與工藝驗(yàn)證同步進(jìn)行。生產(chǎn)設(shè)備洗瓶機(jī)洗膠塞機(jī)干熱滅菌機(jī)濕熱滅菌機(jī)灌裝機(jī)扎蓋機(jī)計(jì)量儀表洗瓶效果：不溶性微粒、微生物、熱原等洗塞效果：不溶性微粒、微生物、熱原等滅菌效果：除熱原能力、玻瓶表面不溶性微粒等滅菌效果：熱分布（均一性）、熱穿透、真空能力灌裝速率、裝量、破損率扎蓋密封完好性、速度、扭力矩確認(rèn)定期復(fù)核QC檢驗(yàn)儀器和方法重要儀器的系統(tǒng)適用性試驗(yàn)檢驗(yàn)方法驗(yàn)證人員操作及管理人員培訓(xùn)上崗、資格審查驗(yàn)證檢查的范圍檢查表要點(diǎn)—驗(yàn)證的組織文件—驗(yàn)證總方案—驗(yàn)證內(nèi)容：能否包括空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、消費(fèi)工藝及其變卦、設(shè)備清洗、主要原輔資料變卦。關(guān)鍵設(shè)備及無菌藥品的驗(yàn)證內(nèi)容能否包括滅菌設(shè)備、藥液濾過及灌封〔分裝〕系統(tǒng)?！獧z查驗(yàn)證文件：驗(yàn)證方案及報(bào)告，內(nèi)容能否符合要求。-能否按照驗(yàn)證方案進(jìn)展驗(yàn)證-尤其無菌制劑消費(fèi)過程的環(huán)境監(jiān)控、滅菌設(shè)備、清洗消毒及效果、存放時(shí)限等能否符要求-驗(yàn)證方案：.驗(yàn)證的目的和實(shí)施的前提條件；.驗(yàn)證采用的方法或程序；.取樣方法和檢測方法、合格規(guī)范；.消費(fèi)過程所運(yùn)用的檢測設(shè)備的校準(zhǔn)；.驗(yàn)證原始檢測記錄、結(jié)果能否真實(shí)、完好；.同意工程，必要時(shí)可注明再驗(yàn)證的周期；.驗(yàn)證報(bào)告?！?yàn)證結(jié)果的總結(jié)報(bào)告、驗(yàn)證結(jié)論等。—驗(yàn)證文件能否具有可追溯性；查驗(yàn)證文件能否有編號系統(tǒng)，保證驗(yàn)證的各種資料可相互查證。—驗(yàn)證文件應(yīng)有驗(yàn)證文件一覽表。—產(chǎn)品驗(yàn)證文件能否由質(zhì)量保證部門〔QA〕按文件要求歸檔。驗(yàn)證總方案的制定和檢查驗(yàn)證總方案是一份概括企業(yè)總體原那么、目的及用來確定性能合格方法的文件，是對整個驗(yàn)證任務(wù)的總體描畫。包括：驗(yàn)證的組織、范圍、內(nèi)容、驗(yàn)證事項(xiàng)、方案時(shí)間表等。驗(yàn)證總方案綱要1引言—1.1公司簡介—1.2目的—1.3范圍2消費(fèi)區(qū)域概述—2.1設(shè)備闡明—2.2人流及物流—2.3設(shè)備及工藝闡明3驗(yàn)證組織及其職責(zé)4支持程序5驗(yàn)證方法—5.1設(shè)備驗(yàn)證—5.2工藝驗(yàn)證—5.3清潔驗(yàn)證—5.4檢驗(yàn)方法驗(yàn)證6驗(yàn)證工程清單7可接納規(guī)范8驗(yàn)證文件要求—8.1通用程序—8.2驗(yàn)證草案及報(bào)告—8.3文件編號系統(tǒng)—8.4文件歸檔系統(tǒng)消費(fèi)工藝驗(yàn)證檢查檢查表要點(diǎn)工藝驗(yàn)證的根底是工藝設(shè)備及輔助系統(tǒng)曾經(jīng)完成，符合設(shè)定要求。在工藝驗(yàn)證中應(yīng)對關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)展監(jiān)測并以正式記錄方式存放在驗(yàn)證文件中。查三批產(chǎn)品〔有代表性〕驗(yàn)證的完好記錄，看工藝運(yùn)轉(zhuǎn)能否穩(wěn)定，特別是看這三批消費(fèi)過程中出現(xiàn)的偏向及處置意見。查三批驗(yàn)證產(chǎn)品的批檔案，看能否符合GMP可追溯性的要求，能否存在某物料無規(guī)范消費(fèi)的偏向。無菌產(chǎn)品驗(yàn)證應(yīng)檢查驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)產(chǎn)品滅菌的一切文件，該批產(chǎn)品用水的檢驗(yàn)結(jié)果。如系無菌操作的產(chǎn)品，應(yīng)留意檢查以下驗(yàn)證的內(nèi)容和結(jié)果：-器具、設(shè)備〔灌裝器具、接受容器〕滅菌程序驗(yàn)證的驗(yàn)證報(bào)告-容器干熱滅菌驗(yàn)證數(shù)據(jù)；-消費(fèi)人員無菌任務(wù)服的清潔、滅菌記錄；-無菌消費(fèi)環(huán)境的監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)。原料供應(yīng)商作為原料的工程來對待，主藥供應(yīng)商變卦時(shí)，應(yīng)按變卦管理規(guī)程進(jìn)展驗(yàn)證或必要的實(shí)驗(yàn)。必要時(shí)，查進(jìn)貨驗(yàn)收記錄。抽查工藝規(guī)程，看工藝變卦時(shí)，有無變卦的驗(yàn)證根據(jù)和記錄。工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證驗(yàn)證－新工藝－再驗(yàn)證：周期性和變卦后無菌工藝：無菌培育基分裝〔“肉湯分裝〞〕－模擬實(shí)踐的操作－適當(dāng)?shù)呐嘤銐驍?shù)量的單位包裝-接受限制-調(diào)查－再驗(yàn)證：周期性和變卦后工藝驗(yàn)證－－包裝階段的驗(yàn)證驗(yàn)證的密封性工藝檢查完好性〔如適用〕真空度的堅(jiān)持和檢查注射用產(chǎn)品：單個檢查－照明和背景－視力檢查－休憩－驗(yàn)證工藝驗(yàn)證方案編制方法1、確定工藝：明確完好的工藝過程－決議證明和測試什么；－決議如何證明和測試；－決議要做多少證明和測試；即用哪種顯著性意義的統(tǒng)計(jì)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果的可信區(qū)間是什么；－決議什么時(shí)間做證明和測試；－決議接受和否認(rèn)規(guī)范；－決議對文件的要求水準(zhǔn)。2、驗(yàn)證的繼續(xù)時(shí)間：工藝的挑戰(zhàn)需求模擬實(shí)踐消費(fèi)中遇到的情況。挑戰(zhàn)需求包括的各種任務(wù)級別下的條件范圍。3、工藝過程中用到的班次和設(shè)備：在無菌消費(fèi)特別是無菌灌封和凍干工序中最重要。4、確定工藝設(shè)備的介質(zhì)〔空氣、水、煤氣、氮?dú)狻⒄婵盏取澈徒橘|(zhì)質(zhì)量。5、確定操作人員及其培訓(xùn)和資歷確實(shí)認(rèn)。消費(fèi)工藝驗(yàn)證檢查－－方案大綱驗(yàn)證方案大綱內(nèi)容：適用范圍：本方案適用的驗(yàn)證范圍。責(zé)任：必需明確。概述：主要包括驗(yàn)證的背景、闡明等。驗(yàn)證的目的：必需非常清楚地論述為什么要進(jìn)展此工程驗(yàn)證。驗(yàn)證的內(nèi)容〔可包含以下內(nèi)容〕1、驗(yàn)證要求及規(guī)范：針對每個驗(yàn)證工程，制定驗(yàn)證要求以及可接受的限制。2、實(shí)施所需的條件3、取樣：取樣的位置、取樣的數(shù)量、取樣頻次4、測試方法及測試數(shù)據(jù)5、驗(yàn)證步驟6、驗(yàn)證偏向的處置驗(yàn)證記錄樣表工藝驗(yàn)證例如—口服固體制劑的混合方案起草：方案驗(yàn)證方案工藝驗(yàn)證土霉素300mg片劑處方號：F0001-98批量：200kg驗(yàn)證文件編號：PVP98001部門審批日期生產(chǎn)車間質(zhì)量檢驗(yàn)生產(chǎn)技術(shù)質(zhì)量保證工藝驗(yàn)證例如—口服固體制劑的混合1、驗(yàn)證目的：確認(rèn)土霉素300mg片劑消費(fèi)過程和工序的工藝條件的合理性和可靠性，在規(guī)定的文件范圍內(nèi)，能穩(wěn)定地消費(fèi)出符合質(zhì)量規(guī)范的產(chǎn)品。2、責(zé)任3、概述：土霉素300mg片劑系XX制藥公司消費(fèi)的老產(chǎn)品。該產(chǎn)品自92年投入消費(fèi)以來未進(jìn)展過消費(fèi)工藝驗(yàn)證。由于產(chǎn)新的消費(fèi)設(shè)備的引入及工藝參數(shù)的變化，如今按照新的工藝消費(fèi)同時(shí)進(jìn)展消費(fèi)工藝驗(yàn)證。該產(chǎn)品消費(fèi)所用的設(shè)備及檢驗(yàn)方法均已進(jìn)展了驗(yàn)證。4、文件根據(jù)文件稱號編號土霉素300mg片劑的工藝規(guī)程該片劑的各崗位SOP批消費(fèi)記錄主要設(shè)備運(yùn)用SOP主要設(shè)備清潔SOP物料、中間產(chǎn)品、廢品的內(nèi)控質(zhì)量規(guī)范檢驗(yàn)操作規(guī)程…………部門人員職責(zé)生產(chǎn)技術(shù)部質(zhì)量部工程部物料部生產(chǎn)車間工藝驗(yàn)證例如—口服固體制劑的混合5、驗(yàn)證方法及批次：按照同步驗(yàn)證的方法進(jìn)展3批次。批量：10萬片6、驗(yàn)證工程與內(nèi)容：6.1原資料粉碎處置：經(jīng)過此驗(yàn)證，確認(rèn)工藝過程按照工藝處方F0001-98消費(fèi)過程處置后的原資料符合產(chǎn)品消費(fèi)工藝及質(zhì)量規(guī)范要求并且穩(wěn)定可靠。物料耗費(fèi)：粉碎收率的穩(wěn)定性產(chǎn)品性能：藥粉細(xì)度的符合性A.樣品采集：在一切需粉碎處置的原資料經(jīng)過粉碎機(jī)時(shí)，分別于過程前、中、后分別取樣100g，置于塑料取樣瓶中并貼樣品標(biāo)簽。B.檢驗(yàn)方法：經(jīng)過篩粉檢測儀對樣品進(jìn)展檢測。詳見粉碎機(jī)規(guī)范操作方法SOP001A001。C.可接受限制：a.符合土霉素300mg片中間產(chǎn)品檢驗(yàn)控制規(guī)范SOP001B002中粒度要求，即：-------。b.批與批之間物料粉碎后粒度分布無顯著性差別。c.原資料經(jīng)過粉碎處置工藝后，物料損失總計(jì)不得超越規(guī)范量的0.5％。6.2原資料的混合：〔目的〕--------a.樣品采集：物料在**容器中按照工藝處方要求混合30分鐘后，的按照圖示取樣點(diǎn)取樣30mg，------------b.檢驗(yàn)工程：c.檢驗(yàn)方法：-----------d.可接受規(guī)范：單個檢驗(yàn)結(jié)果：90-110％。。。平均值：95-105％。。。相對規(guī)范偏向：小于等于6.0％。。。---------------。。7、附件：7.1工藝處方及流程7.2設(shè)備驗(yàn)證結(jié)果確認(rèn)7.3檢驗(yàn)方法驗(yàn)證結(jié)果確認(rèn)7.4計(jì)量校驗(yàn)結(jié)果確認(rèn)7.5---------------關(guān)于無菌制劑的培育基模擬灌封實(shí)驗(yàn)無菌制劑—選擇適宜的培育基—模