他汀類藥物的效果評(píng)價(jià)

他汀類藥物的效果評(píng)價(jià)他汀類藥物的效果評(píng)價(jià)隨著我國(guó)人民生活水平的提高及社會(huì)人口老齡化，高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病等疾病的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，而血脂紊亂是其重要的病理基礎(chǔ)。高脂血癥是臨床常見(jiàn)病癥。根據(jù)發(fā)生異常改變的血脂成分的不同，一般高脂血癥可分為4型，高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、混合型高脂血癥、低高密度脂蛋白血癥。由于起病隱匿，進(jìn)展緩慢，高脂血癥一般不會(huì)引起人們太多不適，常不為患者所察覺(jué)，其主要危險(xiǎn)在于導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，引起致死性疾病，如冠心病、腦卒中、心肌梗死等。應(yīng)用調(diào)脂藥物是目前治療高脂血癥的主要方法，臨床上常用的調(diào)脂藥物分為他汀類、貝特類、煙酸類、膽酸螯合劑、膽固醇吸收抑制劑。本文將重點(diǎn)討論他汀類調(diào)脂藥物的臨床應(yīng)用。他汀類藥物是治療高膽固醇血癥的首選藥物。它具有抑制人體合成膽固醇、降低血中甘油三酯濃度的作用。一般的他汀類藥物適用于治療除純合子家族性（遺傳性）高膽固醇血癥以外的任何類型的高膽固醇血癥（在他汀類藥物中唯有辛伐他汀對(duì)于純合子家族性的高膽固醇血癥有一定的療效）。短期內(nèi)服用他汀類藥物較為安全，長(zhǎng)期服用此藥則容易產(chǎn)生副作用。所以長(zhǎng)期服用此藥的患者應(yīng)定期檢查其血丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶及肌酸激酶等項(xiàng)目。兒童、孕婦、哺乳期的婦女及存在肝臟病變者禁用他汀類藥物。本類藥不宜及煙酸、貝特類、環(huán)胞霉素合用，以免引起嚴(yán)重的肌肉及肝、腎功能損害。常見(jiàn)的他汀類藥物有如下幾種：普伐他汀，洛伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，辛伐他汀。1.他汀類藥物的適應(yīng)癥1.1降脂HMG-CoA還原酶是膽固醇合成酶系中的限速酶，他汀類藥物通過(guò)對(duì)其的抑制作用，使膽固醇合成減少，血漿和組織細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度均降低，促進(jìn)濃度依賴的低密度脂蛋白(LDL)受體活性提高，加速LDL的分解代謝，并能減少極低密度脂蛋白(VLDL)生成，使VLDL轉(zhuǎn)化成LDL減少，從而進(jìn)一步降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，故他汀類藥物能顯著降低血膽固醇和低密度脂蛋白水平，使血膽固醇(TC)平均下降30%?40%，LDL-C下降35%?45%。阿托伐他汀是新一代他汀類降血脂藥，它不僅能降低膽固醇，而且也能降低甘油三酯,其作用遠(yuǎn)比辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀強(qiáng)。1.2抗動(dòng)脈粥樣硬化作用他汀類藥物因能降低血脂，減少脂質(zhì)浸潤(rùn)和泡沫細(xì)胞形成，對(duì)延遲動(dòng)脈粥樣硬化有利；可通過(guò)抑制血管壁細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡，使內(nèi)皮功能正?；?，改變斑塊的不穩(wěn)定性，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。其作用機(jī)制可能是通過(guò)阻斷羥甲基戊二酸通路，特別是抑制類異戊二烯代謝產(chǎn)物的形成而發(fā)揮作用。大量實(shí)驗(yàn)證明，他汀類藥物可減少冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生，對(duì)于有心絞痛或急性心肌梗死病史的患者，使用他汀類藥物可減少冠心病的發(fā)作次數(shù)，減少心臟手術(shù)（冠心病手術(shù)或血管成形術(shù)）的發(fā)生率。1.3減少卒中發(fā)生的危險(xiǎn)性卒中分為缺血性和非缺血性兩大類，其缺血性卒中和CHD一樣都是AS所致。致心臟疾病的發(fā)生和卒中的一個(gè)重要相關(guān)蛋白為炎性蛋白（CRP），用他汀類治療能使CRP下降至卒中閾值2.0mg/L以下，使缺血性卒中的危險(xiǎn)下降10%?30%［1］。1.4在治療脂肪肝中的應(yīng)用辛伐他汀可顯著改善酒精性脂肪肝的肝功能及血脂異常，且療效及患者是否合并丙型肝炎感染無(wú)關(guān)。有人將普伐他汀試用于2例原發(fā)性膽汁性肝硬化患者，結(jié)果升高的血漿總膽固醇水平呈大幅度下降，肝功能有所改善。提示HMG-CoA還原酶抑制劑對(duì)有肝病或飲酒史的患者也較安全。降脂治療可能有助于防治微血栓形成及脂肪性肝炎和纖維化的發(fā)生】2］。1.5治療骨質(zhì)疏松癥該作用是他汀類藥物及降脂作用無(wú)關(guān)的新的藥理作用。一些臨床研究發(fā)現(xiàn)，服用他汀類藥物可伴有髖部骨密度增加和骨折危險(xiǎn)性降低（相對(duì)危險(xiǎn)率=0.30）。目前，還不能采用他汀類藥物來(lái)預(yù)防骨折，作為潛在的骨合成代謝劑值得做進(jìn)一步的研究［3］。1.6免疫抑制他汀類藥物調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，抑制抗體依賴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，減輕免疫損傷?？捎行У販p少器官移植后的排斥反應(yīng)。1.7預(yù)防癡呆廣泛用于預(yù)防心臟病及腦卒中的降膽固醇他汀類藥物，同時(shí)具有降低阿爾茨海默病及其他癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)的功效。服用他汀類藥物的患者癡呆癥的可能性比那些非高脂水平患者及服用其他降脂藥的患者少70%。流行病學(xué)調(diào)研結(jié)果也肯定了他汀類藥物在降低阿爾茨海默病及癡呆危險(xiǎn)性方面的重要作用。1.8抗腫瘤作用他汀類藥物可抑制多種腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。目前認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞具有無(wú)限的增殖能力，細(xì)胞調(diào)亡減少，他汀類藥物可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)凋亡，為惡性腫瘤的治療提供了新的思路。2他汀類藥物的用法用量2.1常規(guī)他汀類藥物的應(yīng)用藥物名商品名常規(guī)劑量洛伐他汀(lovastatin)美降之10-80mg/d,每晚頓服辛伐他汀(simvastatin)舒降之5-80mg/d,每晚頓服普伐他汀(pravastatin)普拉固10-40mg/d,每晚頓服。氟伐他汀(fluvastatin)來(lái)適可20-80mg/d,每晚頓服阿托伐他汀(atorvastatin)立普妥、尤佳10-80mg/d,每日一次瑞舒伐他汀(Rosuvastatain)可定10?40mg/d,每日一次2.2高度血脂癥的治療他汀類是目前最常用的降低LDL-C的藥物，當(dāng)常規(guī)劑量他汀不能使患者的LDL-C達(dá)標(biāo)時(shí)，需要成倍增加劑量。然而，任何他汀劑量倍增時(shí)，降低LDL-C的療效僅額外增加6%左右。所以，有時(shí)需要考慮采用其他策略提高達(dá)標(biāo)率，如聯(lián)合用藥。膽固醇吸收抑制劑依折麥布(ezetimibe)口服后被迅速吸收，廣泛地結(jié)合成依折麥布-葡萄糖苷酸，作用于小腸細(xì)胞的刷狀緣，可有效地抑制膽固醇吸收。由于減少膽固醇向肝臟的釋放，促進(jìn)了肝臟LDL受體的合成,乂加速了LDL的代謝。依折麥布常用劑量為10mg/d,使LDL-C降低約18%~25%，及他汀類合用對(duì)LDL-C、HDL-C和甘油三酯的抑制有相加作用，未見(jiàn)有臨床意義的藥物間藥代動(dòng)力學(xué)相互作用，安全性和耐受性良好。膽固醇吸收抑制劑和膽固醇合成抑制劑聯(lián)合應(yīng)用可能是今后提高LDL-C達(dá)標(biāo)率的一種良好措施。

Table3Summaryofsafetydata(AllPatientsasTreatedpopulation)EZ/5?mva10/40mgN二119n㈣At^rva^tatih40mgN=130n(%)上1AE1119.2)田il3S;2(17■3(23：'-1in?--1 他汀類及依折麥布聯(lián)合用藥[4]1口我Ditinuafieris1toinAECi2(15;/■ui?to日d「L」g—舶LvnclAE<G2〔13■iallbladder-r^lar^；■:aesCi0Gastrointe^tinal-rel-atedAEs1(0.3)F做）Hepatitis.-relatedAEi1網(wǎng)■3AllnrLjirrm出:「ionorraihn"I幻ALT旦齊LANorASTsL.LN00CretininkinasnmIOyLLN003他汀類藥物的不良反應(yīng)及禁忌3.1一般不良反應(yīng)他汀類藥物耐受性好，一般不良反應(yīng)有口干、腹痛、便秘、流感癥狀、消化不良、轉(zhuǎn)氨酶升高等，發(fā)生率N1%，偶見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)、視力模糊，停藥后均可消失。3.2肌肉毒性一般來(lái)說(shuō)，肌病的發(fā)生率約為0.1%?0.2%，且及劑量相關(guān)。若出現(xiàn)肌病后繼續(xù)用藥，則可進(jìn)展為急性腎衰和橫紋肌溶解】5］。臨床表現(xiàn)為：肌痛、肌觸痛、肌無(wú)力、肌病、跛行，嚴(yán)重者引起橫紋肌溶解癥。除肌肉癥狀外，還表現(xiàn)為：血清肌磷酸激酶（CK）升高達(dá)正常高限10倍以上，血清ALT升高到正常高限3倍以上，肌肉活檢為非特異性炎癥改變，肌電圖顯示肌病表現(xiàn)，肌球蛋白。尿肌肉毒性是他汀類藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)。FDA不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)（肌毒性）（1997.11-2000.3）他汀類氟伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀橫紋肌溶解0.63.61.2肌病0.61.60.5肌炎0.21.30.6肌痛2.77.58.0大單位：/100,000人?年3.3肝毒性所有他汀類藥物都可產(chǎn)生肝毒性，其發(fā)生率為1%［6］，且呈現(xiàn)劑量依賴性，阿托伐他汀、西立伐他汀、洛伐他汀都有引起ALT升高的報(bào)道。3.4其他不良反應(yīng)李東寶［6］報(bào)道，他汀類藥物可引起陽(yáng)痿。英國(guó)威爾士醫(yī)學(xué)院研究人員報(bào)告，HMG-CoA還原酶抑制劑可能引起陽(yáng)痿，他們查閱美國(guó)國(guó)會(huì)圖書(shū)館數(shù)據(jù)庫(kù)，Mcdinc發(fā)現(xiàn)57例陽(yáng)痿病例及使用他汀類藥物有關(guān)，另外有163例其他病例報(bào)道。英國(guó)醫(yī)藥安全委員會(huì)，有77例報(bào)告陽(yáng)痿的病例及辛伐他汀有關(guān)，其中44例換藥后恢復(fù)。3.5禁忌癥（1）孕婦、哺乳期婦女及計(jì)劃妊娠的婦女禁用他汀類藥物。（2）一部分高脂血癥兒童雖可耐受10?40mg/d的辛伐他汀或20mg/d洛伐他汀，但一般不用于兒童。（3）他汀類藥物主要經(jīng)肝臟代謝和排除，普伐他汀亦可經(jīng)腎臟排泄，當(dāng)腎功能衰竭時(shí)，由于經(jīng)腎臟排泄的神經(jīng)纖維酸衍生物蓄積，促進(jìn)了他汀類對(duì)橫紋肌的溶解作用。因此，肝腎功能輕度受損，應(yīng)十分慎重使用。若肝腎功能明顯受損應(yīng)禁用他汀類藥物。 （4）嚴(yán)重酗酒者使用他汀類藥物后應(yīng)嚴(yán)密隨訪觀察。膽汁淤積應(yīng)停止使用。 （5）急重癥感染、低血壓、大手術(shù)、外傷、嚴(yán)重代謝和內(nèi)分泌疾患、電解質(zhì)紊亂及未控制的癲癇等均是增加橫紋肌溶解和誘發(fā)腎功衰竭的危險(xiǎn)因素，應(yīng)禁用所有種類的他汀類藥物。（6）他汀類過(guò)敏或有肌病史者禁用4藥理作用HMG-CoA還原酶是膽固醇合成酶系中的限速酶，他汀類藥物通過(guò)對(duì)其抑制作用，使膽固醇的合成減少，血漿和組織細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度均降低，促進(jìn)濃度依賴的低密度脂蛋白（LDL）受體活性提高，加速LDL的分解代謝，并能減少極低密度脂蛋白（VLDL）合成，使VLDL轉(zhuǎn)化成LDL減少，從而進(jìn)一步降低LDL-C水平。故他汀類藥物能顯著降低TC和LDL水平，使TC平均下降30%?40%，LDL-C下降35%?45%。幾種他汀類藥物降脂作用比較詳見(jiàn)表。他汀類藥物比較藥名最大劑量（mg/d）降低LDL（最大%）降低LDL（%）降低TG(%)升高HDL(%)洛伐他汀804034168.6辛伐他汀8047411812普伐他汀4034342412氟伐他汀402424108阿托伐他汀 806050296*FDA未批準(zhǔn)使用80mg/d一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)5.5年的針對(duì)他汀類藥物的臨床療效試驗(yàn)（超過(guò)30800病例）統(tǒng)計(jì)表明，作為一級(jí)或二級(jí)預(yù)防冠心病類藥物，其可使冠心病的發(fā)病率降低25%?60%，全病因死亡的危險(xiǎn)性降低約30%。此外，還有顯著降低心絞痛和腦血管意外發(fā)生的危險(xiǎn)性，并可大大減少冠脈架橋、移植和血管造影的必要性。這種對(duì)心腦血管的獨(dú)特防治和保護(hù)作用，主要體現(xiàn)在：減少纖維蛋白原水平和粘度；增強(qiáng)移植后的免疫耐受；減少血管平滑肌細(xì)胞對(duì)LDL的攝取和聚集；增加游離膽固醇；減少巨噬細(xì)胞內(nèi)的膽固醇酯濃度；抑制組織因子的釋放，及活化內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的一氧化氮（NO）合酶、增加NO而擴(kuò)張血管和減少栓塞，表現(xiàn)為改善內(nèi)皮功能，抗血小板聚集，減輕或消除炎癥反應(yīng)及抑制動(dòng)脈硬化進(jìn)展等。4.3對(duì)腎的保護(hù)作用在許多腎病實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，他汀類藥物可降低腎小球損害程度，從而達(dá)到保護(hù)腎功能的目的。其一方面減少脂代謝異常（因?yàn)樵S多腎衰患者脂代謝不正常，可引起慢性腎功能損害）；另一方面，有非依賴降脂的腎保護(hù)作用。目前，學(xué)者們認(rèn)為非依賴降脂的腎保護(hù)作用包括抗細(xì)胞增殖、抗炎癥、免疫調(diào)節(jié)、抗骨質(zhì)疏松。他汀類藥物可直接作用于腎臟細(xì)胞，減輕腎小球硬化，延緩腎功能衰竭，尤其對(duì)糖尿病腎病具有較好的治療作用。4.4治療骨質(zhì)疏松癥他汀類藥物可促進(jìn)骨骼形成，用于治療骨質(zhì)疏松癥、骨折、原發(fā)性或繼發(fā)性甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、轉(zhuǎn)移性骨病、溶骨病等疾病。目前的研究發(fā)現(xiàn)，N50a的男、女患者服用他汀類藥物可使骨折發(fā)生率減少45%，短期使用后具保護(hù)作用，且在不同骨骼位點(diǎn)均可產(chǎn)生療效。研究顯示，他汀類藥物可促進(jìn)骨的形成，增加骨密度，修復(fù)骨的顯微結(jié)構(gòu)并使骨骼健壯，降低骨折危險(xiǎn)性，因此也適用于治療老年骨質(zhì)疏松癥。4.5預(yù)防老年癡呆癥近年研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物還可降低發(fā)生老年癡呆的危險(xiǎn)性。為觀察其及老年癡呆的相關(guān)性，有人將284例〉50a的癡呆患者及1080例年齡相仿的非癡呆者進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高膽固醇服用他汀類藥物的人群，患癡呆的可能性較膽固醇不高或不服用膽固醇藥的人群低70%。5他汀類藥物的相互作用由于他汀類和貝特類藥物均有潛在損傷肝功能的可能，并有發(fā)生肌炎和肌病的危險(xiǎn)，合用時(shí)發(fā)生不良反應(yīng)的機(jī)會(huì)增多。一般而言，各種他汀及貝特類合用均相對(duì)安全，但應(yīng)盡可能避免及吉非貝齊合用，因?yàn)楹笳呓?jīng)過(guò)細(xì)胞色素P450途徑在肝臟代謝。臨床實(shí)踐中，若需要他汀及貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用，應(yīng)注意以下幾點(diǎn)。?兩藥的起始劑量均宜小。?錯(cuò)開(kāi)服藥時(shí)間，如早上服用貝特類，睡前服用他汀類，避免血藥濃度的顯著升高。?對(duì)于老年、女性、肝腎疾病、甲狀腺功能減退的患者，慎用他汀類藥物和貝特類聯(lián)合治療，并盡量避免及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、抗真菌藥物、環(huán)飽素、HIV蛋白酶抑制劑、地爾硫卓、胺碘酮等藥物合用6藥代動(dòng)力學(xué)品種洛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀Vd0.42L/Kg穩(wěn)態(tài)時(shí)0.35L/Kg0.46L/Kg134L蛋白結(jié)>95%98%>98%43-55%95%88%

合率代謝途肝臟（僅徑肝臟肝臟肝臟肝臟肝臟10%）8-羥基衍生物、3-a羥N去甲6-羥基基異構(gòu)基（活衍生物、鄰及對(duì)吲哚環(huán)體性）相當(dāng)另二鑒位羥基5、6位羥3a、58羥基于母藥代謝物別羥基化仍具基化8、68活性代1/2-1/6物活性8-氧化三羥基謝物,5-S內(nèi)原非活化合物酯無(wú)活性代謝均無(wú)活性均為活性性產(chǎn)物乳未知未知有有有未知汁排90%（其泄糞便83%71%60%中78.8%為原型）腎10%2%5%20%13%10%（其

排泄中50%為原型）膽道主要途徑95%消除半衰期14小時(shí)<3小時(shí)2.6-3.2小時(shí)19小時(shí)（13-20小時(shí)）及劑量無(wú)關(guān)P450酶系CYP3A4CYP3A4CYP2C9(75%)CYP3A4(20%)CYP2C8(5%)不經(jīng)CYP酶系CYP3A42C92C19總體清除率0.97L/hr/Kg注：Vd（分布容積）二給藥量*生物利