藥物檢驗(yàn)工08藥物的制劑檢查技術(shù)課件

藥物檢驗(yàn)工藥物檢驗(yàn)教研室Druginspectionworkers★常規(guī)檢查的定義常規(guī)檢查是以各種劑型的根本屬性〔通性〕為指標(biāo)，對(duì)藥品的有效性、穩(wěn)定性進(jìn)行控制和評(píng)價(jià)的一項(xiàng)檢驗(yàn)工作?！锍Ｒ?guī)檢查的意義劑型的根本屬性是保證藥品質(zhì)量的重要因素，亦是評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量的重要指標(biāo)，如果某一制劑連其所屬劑型的根本屬性都不具備的話，那就很難說(shuō)它是一個(gè)合格的藥品了。常規(guī)檢查大多使用經(jīng)典的檢測(cè)方法，簡(jiǎn)便易行，能夠在一定程度上客觀地反映藥品的內(nèi)在質(zhì)量，是評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量的重要方法之一，對(duì)于缺乏內(nèi)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中藥制劑，那么顯得尤為重要?！锍Ｒ?guī)檢查的工程主要包括：水分、重量差異、崩解〔溶散〕時(shí)限、pH值、相對(duì)密度、乙醇量、可見(jiàn)異物檢查等十幾項(xiàng)。在藥典附錄制劑通那么中，對(duì)各種制劑的檢查工程做出了相應(yīng)的規(guī)定。不同的劑型其檢查工程亦不盡相同。重〔裝〕量差異檢查★重〔裝〕量差異檢查的定義系指以藥品的標(biāo)示重量或平均重量為基準(zhǔn)，對(duì)重〔裝〕量的偏差程度進(jìn)行考查，從而評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量的均一性?！餀z查的意義藥品的重〔裝〕量在一定限度內(nèi)允許存在偏差，但假設(shè)超限，那么難以保證臨床用藥的準(zhǔn)確劑量。劑量過(guò)小時(shí)，可能達(dá)不到預(yù)期的療效；劑量過(guò)大時(shí)，那么可能引起嚴(yán)重的不良反響，甚至中毒事故。因此，該項(xiàng)檢查對(duì)于保證臨床用藥的平安性和有效性是十分必要的?！锾菨{劑、合劑、酒劑、注射劑〔注射液、靜脈輸液、注射用濃溶液〕、滴鼻劑、滴眼劑、氣霧劑等須做最低裝量檢查?！镌诖酥饕榻B片劑和注射液無(wú)菌粉末的重〔裝〕量檢查方法?！?中國(guó)藥典?對(duì)大多數(shù)制劑的重〔裝〕量差異檢查做出明確規(guī)定。根據(jù)藥品的聚集狀態(tài)，顆粒越集中的，往往進(jìn)行重量差異檢查。例如：片劑、栓劑、眼用制劑、丸劑〔大蜜丸、濃縮丸、小蜜丸等〕、滴丸劑、貼膏劑、錠劑和膏藥等；顆粒越分散的，往往做裝量差異檢查。例如：膠囊劑、丸劑〔水丸、糊丸等〕、散劑、顆粒劑、注射用無(wú)菌粉末〔粉針劑〕等。一、片劑

糖衣片、薄膜衣片與腸溶衣片應(yīng)在包衣前檢查片芯的重量差異。

〔一〕操作方法取供試品20片，置稱量瓶中，精密稱定，求算供試品的總重量，再除以20，得平均片重。從已稱定總量的20片供試品中，依次用鑷子取出1片，分別精密稱定重量，得各片重量?！捕潮揪眄氈Q量前后，均應(yīng)仔細(xì)查對(duì)藥片數(shù)。試驗(yàn)過(guò)程中，應(yīng)防止用手直接接觸供試品。已取出的藥片，不得再放回供試品原裝容器內(nèi)?！踩秤涗浥c計(jì)算求出平均片重〔保存3位有效數(shù)字〕；記錄每片稱量數(shù)據(jù)；按〔P106〕表6-4規(guī)定的重量差異限度，求出允許重量范圍?！菜摹辰Y(jié)果與判定1.每片重量與平均片重比較，均未超過(guò)重量差異限度；或超過(guò)重量差異限度的不多于2片，且均未超過(guò)限度1倍，均判為符合規(guī)定。2.每片重量與平均片重比較，超過(guò)重量差異限度的多于2片；或超過(guò)重量差異限度的雖不多于2片，但其中1片超過(guò)限度的1倍,均判為不符合規(guī)定。

允許片重范圍：如遇到超出允許重量范圍且處于邊緣者，應(yīng)計(jì)算重量差異限度，再依據(jù)規(guī)定的重量差異限度做出判斷：●●12345678910

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●●●●●●●●WSLL2L2L●●重量差異檢查結(jié)果判斷示意圖符合規(guī)定符合規(guī)定●●●12345678910

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●●●●●WSLL2L2L●●重量差異檢查結(jié)果判斷示意圖不符合規(guī)定不符合規(guī)定二、注射用無(wú)菌粉末〔三〕記錄與計(jì)算1.記錄每次稱量數(shù)據(jù)。2.每瓶粉末重量=每瓶總重量—空瓶重量。3.每瓶粉末重量之和除以5，得每份粉末平均重量，保存三位有效數(shù)字。4.按〔P106〕表6-4規(guī)定的裝量差異限度，求出允許裝量范圍?！菜摹辰Y(jié)果與判定1.每1瓶〔支〕中的裝量均未超出允許裝量范圍，均判為符合標(biāo)準(zhǔn)。2.初試結(jié)果如僅有1瓶的裝量差異超過(guò)裝量差異限度時(shí)，應(yīng)另取10瓶復(fù)試。復(fù)試結(jié)果每1瓶的裝量差異與裝量差異限度相比較，均未超過(guò)者，可判為符合標(biāo)準(zhǔn)；假設(shè)仍有1瓶或1瓶以上超出時(shí)，那么判為不符合標(biāo)準(zhǔn)?！瘛瘛瘛瘛駍LLwN12345●●●●●sLLwN12345符合規(guī)定需要復(fù)查裝量差異檢查結(jié)果判斷示意圖符合規(guī)定●●●●●sLLwN12345●●●●●678910●●●●●sLLwN12345●●●●●678910不符合規(guī)定重量差異檢查結(jié)果判斷示意圖〔復(fù)查〕崩解〔溶散〕時(shí)限檢查法

一、概述▲崩解〔溶散〕的定義系指某些固體制劑在規(guī)定條件和時(shí)間內(nèi)崩解〔溶散〕成碎粒，并全部通過(guò)篩網(wǎng)〔不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼除外〕?！澜狻踩苌ⅰ硶r(shí)限系指?中國(guó)藥典?所規(guī)定的允許該制劑崩解或溶散的最長(zhǎng)時(shí)間。除另有規(guī)定外，凡規(guī)定檢査溶出度、釋放度或分散均勻性的制劑，不再進(jìn)行崩解時(shí)限檢査?！鴻z查意義某些藥品口服后需經(jīng)崩解〔溶解〕，才能進(jìn)一步被機(jī)體吸收而到達(dá)治療目的。因此，崩解〔溶散〕時(shí)限在一定程度上可以間接反映藥品的生物利用度?！鴻z查原理將供試品放入崩解儀內(nèi)，人工模擬胃腸道蠕動(dòng)，檢查供試品在規(guī)定溶劑、規(guī)定的時(shí)限內(nèi)能否崩解或溶散并全部通過(guò)篩網(wǎng)?！粰z劑型丸劑〔大蜜丸除外〕、片劑、滴丸劑、膠囊劑等。凡規(guī)定檢查溶出度、釋放度或融變時(shí)限〔栓劑、陰道片等〕的制劑，不再進(jìn)行崩解時(shí)限檢查。

二、升降式崩解儀

主要由能升降的金屬支架、鑲有篩網(wǎng)的吊籃、檔板和燒杯等構(gòu)成。三、操作方法1.吊籃法大多數(shù)被檢劑型都采用此法。將吊籃通過(guò)上端的不銹鋼軸懸掛于金屬支架上，浸入1000ml燒杯中，并調(diào)節(jié)吊籃位置使其下降時(shí)篩網(wǎng)距燒杯底部25mm，燒杯內(nèi)盛有溫度為37±1℃的水或其它測(cè)試溶劑，調(diào)節(jié)水位高度使吊籃上升時(shí)篩網(wǎng)在水面下15mm處。除另有規(guī)定外，取供試品6片〔?！?，分別置上述吊籃的玻璃管中，加擋板，啟動(dòng)崩解儀進(jìn)行檢查?！咀ⅰ竣倌c溶衣片和腸溶膠囊：先用鹽酸溶液〔9→1000〕，后用磷酸鹽緩沖液〔pH6.8〕②明膠滴丸：用水或人工胃液③薄膜衣片：用鹽酸溶液〔9→1000〕④劑型不同，對(duì)篩網(wǎng)孔徑要求亦不同2.燒杯法僅用于泡騰片的測(cè)定，取藥片6片，分別置6個(gè)250ml燒杯〔燒杯內(nèi)各盛有200ml水，水溫為15～25℃〕中，有許多氣泡放出，當(dāng)藥片或碎片周圍的氣體停止逸出時(shí)，藥片應(yīng)崩解、溶解或分散在水中，無(wú)聚集的顆粒剩留。

如有1片不符合規(guī)定，應(yīng)另取6片復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定。

溶出度檢查法一、概述▲溶出度系指活性藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等普通制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度，在緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等制劑中也稱釋放度。凡檢查溶出度的制劑，不再進(jìn)行崩解時(shí)限的檢查?！鴻z查范圍〔中國(guó)〕難溶的、溶出有差異的、平安性小的三類固體藥物。二、操作方法〔籃法、槳法、小杯法、槳碟法、轉(zhuǎn)筒法〕1、中國(guó)藥典〔2021年版〕溶出度測(cè)定，第一種是籃法，操作方法如下：〔1〕轉(zhuǎn)籃分籃體與籃軸兩局部，均為不銹鋼金屬材料制成?；@體A由不銹鋼絲網(wǎng)〔絲徑為0.54mm，孔徑0.425mm〕焊接而成，呈圓柱形，內(nèi)徑為22.2mm土1.0mm，上下兩端都有金屬邊緣?；@軸B的直徑為9.4～10.1mm，軸的末端連一金屬片，作為轉(zhuǎn)籃的蓋；蓋上有通氣孔〔孔徑2.0mm〕；蓋邊系兩層，上層外徑與轉(zhuǎn)籃外徑同，下層直徑與轉(zhuǎn)籃內(nèi)徑同；蓋上的三個(gè)彈簧片與中心呈120°角。轉(zhuǎn)籃旋轉(zhuǎn)時(shí)擺動(dòng)幅度不得超過(guò)土1.0mm?！?〕操作容器為1000ml的圓底燒杯，內(nèi)徑為98～106mm，高160～175mm；燒杯上有一有機(jī)玻璃蓋，蓋上有2孔，中心孔為籃軸的位置，另一孔供取樣或測(cè)溫度用。為使操作容器保持恒溫，應(yīng)外套水??；水浴的溫度應(yīng)能使容器內(nèi)溶劑的溫度保持在37℃土0.5℃。轉(zhuǎn)籃底部離燒杯底部的距離為25mm土2mm?！?〕電動(dòng)機(jī)與籃軸相連，轉(zhuǎn)速可任意調(diào)節(jié)在50～200r/min，穩(wěn)速誤差不超過(guò)±4％。運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)整套裝置應(yīng)保持平穩(wěn)，不得晃動(dòng)或振動(dòng)?！?〕儀器應(yīng)裝有6套操作裝置，可一次測(cè)定6份供試品。取樣點(diǎn)位置應(yīng)在轉(zhuǎn)籃上端距液面中間，離燒杯壁10mm處。2、測(cè)定法

除另有規(guī)定外，量取經(jīng)脫氣處理的溶劑900ml，注入每個(gè)操作容器內(nèi)，加溫使溶劑溫度保持在37℃土0.5℃，調(diào)整轉(zhuǎn)速使其穩(wěn)定。取供試品6片，分別投入6個(gè)轉(zhuǎn)籃內(nèi)，將轉(zhuǎn)籃降入容器中，立即開(kāi)始計(jì)時(shí)，除另有規(guī)定外，至45分鐘時(shí)，在規(guī)定取樣點(diǎn)吸取溶液適量，立即經(jīng)不大于0.8μm微孔濾膜濾過(guò)，自取樣至濾過(guò)應(yīng)在30秒鐘內(nèi)完成。取濾液，照各藥品項(xiàng)下規(guī)定的方法測(cè)定，算出每片的溶出量。3、結(jié)果判斷

〔1〕6片中，每片的溶出量按標(biāo)示含量計(jì)算，均不低于規(guī)定限度〔Q〕；〔2〕6片中，如有1～2片低于Q，但不低于Q-10％，且其平均溶出量不低于Q；〔3〕6片中，如有1～2片低于Q，其中僅有1片低于Q-10％，但不低于Q－20％，且其平均溶出量不低于Q時(shí)，應(yīng)另取6片復(fù)試；初、復(fù)試的12片中有1～3片低于Q，其中僅有1片低于Q－10％，但不低于Q－20％，且其平均溶出量不低于Q。三、溶出條件和本卷須知1、溶出度儀的校正除儀器的各項(xiàng)機(jī)械性能應(yīng)符合上述規(guī)定外，還應(yīng)用校正儀器2、溶出介質(zhì)應(yīng)新鮮制備3、取樣時(shí)間應(yīng)按照品種各論中規(guī)定的取樣時(shí)間取樣，自6杯中完成取樣的時(shí)間應(yīng)在1分鐘內(nèi)。4、如膠囊殼對(duì)分析有干擾，應(yīng)取不少于6粒膠囊，盡可能完全地除盡內(nèi)容物，置同一溶出杯內(nèi)，用該品種項(xiàng)下規(guī)定體積的溶出介質(zhì)溶解空膠囊殼，并按該品種項(xiàng)下的分析方法測(cè)定每個(gè)空膠囊的空白值，作必要的校正。5、除另有規(guī)定外，取樣時(shí)間45分鐘，取度〔Q〕為標(biāo)示量的70%。6、測(cè)定時(shí)，除另有規(guī)定外，每個(gè)溶出杯中允許投入供試品1片〔粒、袋〕，不得多投。四、對(duì)乙酰氨基酚片溶出度的測(cè)定取本品，照溶出度測(cè)定法，以稀鹽酸24ml加水至1000ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時(shí)，取溶液5ml，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液1ml，加0.04%氫氧化鈉溶液稀釋至50ml，搖勻，照紫外—可見(jiàn)分光光度法，在257nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，按對(duì)乙酰氨基酚的吸收系數(shù)〔〕為715計(jì)算每片的溶出量。限度為標(biāo)示量的80%?？梢?jiàn)異物檢查法〔原澄明度檢查法〕★可見(jiàn)異物的定義是指存在于注射劑、滴眼劑中，在規(guī)定條件下目視可以觀測(cè)到的任何不溶性物質(zhì)，其粒徑或長(zhǎng)度通常大于50μm?？梢?jiàn)異物包括：金屬屑、玻璃屑、纖維、白點(diǎn)〔塊〕、色點(diǎn)〔塊〕及其他外來(lái)異物等?！镆饬x假設(shè)上述制劑含有的不溶物、析出物或外來(lái)異物到達(dá)一定數(shù)量，注入體內(nèi)或滴入眼睛會(huì)引起不良反響，影響用藥的平安。故此項(xiàng)檢查對(duì)于保證用藥的平安性是十分必要的。2005年版?中國(guó)藥典?首次將其收載?！锉卷?xiàng)檢查有燈檢法和光散射法。一般常用燈檢法，燈檢法不適用的品種〔用有色透明容器包裝或液體色澤較深的品種〕應(yīng)選用光散射法。在此僅介紹燈檢法。一、儀器與檢查人員條件傘棚燈以具遮光板的日光燈為光源，光照度可在1000~4000lx范圍內(nèi)調(diào)節(jié)。人員條件遠(yuǎn)距離和近距離視力測(cè)驗(yàn)，均為4.9或4.9以上〔矯正后視力應(yīng)為5.0或5.0以上〕；應(yīng)無(wú)色盲。

二、操作方法