毒理學(xué)-藥物不良反應(yīng)

藥物不良反應(yīng)

藥物不良反應(yīng)（adversedrugreactions,簡(jiǎn)稱(chēng)ADR）是指正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機(jī)能時(shí)出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無(wú)關(guān)的反應(yīng)。該定義排除有意的或意外的過(guò)量用藥及用藥不當(dāng)引起的反應(yīng)?！駧缀跛兴幬锒伎梢鸩涣挤磻?yīng)，只是反應(yīng)的程度和頻率有所不同。一、藥品不良反應(yīng)（adversedrugreactions,ADRs)副作用（sideeffect）：不適的反應(yīng)，程度較輕；毒性作用（toxiceffect）：反應(yīng)較重，危害較大；后遺效性(aftereffect):藥物從機(jī)體消除后所留效應(yīng)；變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）：藥物在體內(nèi)產(chǎn)生抗原抗體反應(yīng)，其發(fā)生與藥物劑量無(wú)關(guān)。繼發(fā)反應(yīng)（secondaryreaction）：藥物治療作用所引起的不良后果。二、藥品不良反應(yīng)的種類(lèi)與臨床表現(xiàn)3（1）A型藥物不良反應(yīng)（量變型異常）

是由于藥物的藥理作用過(guò)強(qiáng)所致（可預(yù)測(cè)，死亡率低）。（2）B型藥物不良反應(yīng)（質(zhì)變型異常）

是與正常藥理作用無(wú)關(guān)的一種異常反應(yīng)（不可預(yù)測(cè)，死亡率高）。（3）C型不良反應(yīng)

一般在長(zhǎng)期用藥后出現(xiàn)，潛伏期較長(zhǎng)，沒(méi)有明確的時(shí)間關(guān)系，難以預(yù)測(cè)。

三、藥物不良反應(yīng)的分型41)藥理作用2)藥物雜質(zhì)3)藥物的污染4)藥物的質(zhì)量5)劑型的影響四、藥物不良反應(yīng)發(fā)生的原因及機(jī)理（一）、原因1.藥物方面1）種族差異2）性別3）年齡4）個(gè)體差異5）病理狀態(tài)6）營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)2.機(jī)體方面的原因3.給藥方法影響1）誤用、濫用2）用藥途徑3）用藥持續(xù)時(shí)間4）藥物相互作用5）首次給藥和停藥5基因多態(tài)性與個(gè)體化治療由細(xì)胞色素P450酶系（CYP450）催化的藥物生物轉(zhuǎn)化在藥物代謝中起重要的作用?，F(xiàn)已經(jīng)確定的細(xì)胞色素P450家族含40多個(gè)亞族，其中CYP2D6編碼的蛋白是最具有多態(tài)性的酶，其編碼的酶催化的藥物占臨床用藥的20%，而且許多相關(guān)藥物的治療濃度范圍窄，所以CYP2D6的多態(tài)性研究有很強(qiáng)的臨床意義，成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)，有助于早期確定藥物代謝情況以避免無(wú)效用藥及不良反應(yīng)；因此，對(duì)于某些相關(guān)藥物，美國(guó)FDA建議患者在接受治療前首先對(duì)CYP2D6的基因型進(jìn)行檢測(cè)。6（1）藥代動(dòng)力學(xué)方面①藥物的吸收：非脂溶性藥物吸收不完全，個(gè)體差異大②藥物的分布：取決于局部血流和藥物穿過(guò)細(xì)胞膜的難易，如心力衰竭，利多卡因消除↓③與血漿蛋白的結(jié)合：PPBR↓→游離濃度↑④與組織結(jié)合：如氯喹和黑色素的結(jié)合（二）、藥物不良反應(yīng)發(fā)生的機(jī)理1、A型7⑤腎臟排泄：嬰兒、老人、低血容量休克和腎病患者，腎小球?yàn)V過(guò)率↓，經(jīng)腎消除的藥物或代謝物排泄↓，t1/2↑⑥藥物的生物轉(zhuǎn)化：與兩相反應(yīng)的相關(guān)酶活性有關(guān)。2.由于靶器官敏感性增強(qiáng)個(gè)體間受體的敏感可受其他藥物影響，如乙諾酮+華法令→后者抗凝作用↑8（1).藥物的異常性藥物有效成分的分解，藥物添加劑，增溶劑，賦形劑和化學(xué)合成中產(chǎn)生的雜質(zhì)

(2).機(jī)體的異常性：與患者的特異性遺傳素質(zhì)有關(guān)；過(guò)敏、致癌及致畸等反應(yīng)也屬B型如：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏的患者服用氧化劑（如奎寧，伯安奎寧，阿司匹林，氯霉素等)會(huì)出現(xiàn)出血3、C型與癌癥、畸胎發(fā)生機(jī)理有關(guān)（例如免疫逃避等），有些機(jī)理尚不清，在探討之中。2、B型9

1、國(guó)際情況：

藥品不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)5

20%；

住院病人中藥品不良反應(yīng)發(fā)生率為10

15%；

世界死亡人群中竟有1/3死于藥源性疾病。2、根據(jù)發(fā)展中國(guó)家的調(diào)查資料

住院患者住院期間藥品不良反應(yīng)發(fā)生率10%-20%

以ADR為入院病因的住院患者占5%；

全世界1/3死亡病例非疾病本身，而系不合理用藥。五、藥品不良反應(yīng)發(fā)生現(xiàn)狀及危害10年代藥物毒性表現(xiàn)受害人數(shù)53非那西丁腎損害、溶血2000人，死亡500人56二硝基酚、三苯乙醇白內(nèi)障、陽(yáng)痿、1000人，死亡占%56反應(yīng)停海豹樣畸胎>1萬(wàn)人，死亡5千人67氨苯唑啉肺動(dòng)脈高壓70%用藥者60異丙腎氣霧劑心律失常、心衰死亡3500人63氯碘喹啉脊髓變性、失明>7856人，死5%33已烯雌酚下代陰道腺癌>300人68心得寧角膜、心包、腹膜損害>2257人3、近半個(gè)世紀(jì)國(guó)外發(fā)生的重大藥害事件114、我國(guó)ADR的發(fā)生情況國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告（2013年）12（一）老年患者不良反應(yīng)報(bào)告比例逐年上升，應(yīng)關(guān)注老年人用藥安全

（二）中藥注射劑合并用藥現(xiàn)象突出，應(yīng)警惕藥物的相互作用（三）不合理用藥增加藥品安全風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)務(wù)人員和患者應(yīng)加強(qiáng)安全用藥意識(shí)13臨床前毒理學(xué)研究——預(yù)測(cè)藥品臨床應(yīng)用安全性重要依據(jù)！

藥品臨床前毒理學(xué)研究的重要性（反應(yīng)停事件的啟示）

確定受試藥劑量與毒性作用的相關(guān)性以及藥物的安全窗；

認(rèn)識(shí)藥物毒性作用的靶器官和靶組織，以確定藥物毒性作用的選擇性；

觀察藥物毒性作用的發(fā)生、臨床特征及發(fā)展過(guò)程是否可逆，以判斷藥物毒性的性質(zhì)。上市前的臨床研究——臨床醫(yī)生起到重要作用！

六、安全性研究的重要性和局限性14

1、原則上，首先是停止應(yīng)用所有藥物，不但可能及時(shí)終止致病藥物繼續(xù)損害機(jī)體，而且有助于診斷，停藥后，臨床癥狀減輕或緩解?？商崾静涣挤磻?yīng)（疾病）為藥源性。

2、根據(jù)病情采取治療方案①藥源性疾病多有自限性的特征，停藥后無(wú)需特殊處理，待藥物自體內(nèi)消除后，可以緩解。②癥狀嚴(yán)重時(shí)須進(jìn)行對(duì)癥治療，如致病藥物已明確，可選用特異性拮抗藥，若是藥物變態(tài)反應(yīng)，應(yīng)將致病藥物告知病人防止再度發(fā)生。六、藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的治療15小結(jié)中毒的一般急救技術(shù)16一、中毒的治療原則1.迅速評(píng)估生命體征，采取相應(yīng)措施處理最危急生命的問(wèn)題。2.立即脫離中毒現(xiàn)場(chǎng)，終止與毒物繼續(xù)接觸。3.清除體內(nèi)已被或尚未吸收的毒物。4.查明毒物的性質(zhì)，如條件許可，及早使用特效解毒藥。5.積極有效的對(duì)癥支持治療。17三、中毒的治療措施（一）處理最危急生命的問(wèn)題患者中毒后，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)臟器功能?chē)?yán)重受損甚至衰竭，如休克、嚴(yán)重低氧血癥、呼吸心跳驟停、癲癇、腦水腫等，應(yīng)盡快采取心肺復(fù)蘇、糾正休克、控制抽搐、控制腦水腫等急救措施。18（二）終止接觸毒物現(xiàn)場(chǎng)如有毒物繼續(xù)泄露時(shí)，應(yīng)及時(shí)切斷毒源，并迅速脫離現(xiàn)場(chǎng)，轉(zhuǎn)移到空氣新鮮的通風(fēng)處進(jìn)行急救；如毒物經(jīng)由皮膚侵入，脫去患者污染的衣服，用溫水或肥皂水清洗接觸部位的皮膚和毛發(fā)；如有胃腸道進(jìn)入的毒物應(yīng)立即停止服用。（三）清除體內(nèi)尚未吸收的毒物通過(guò)消化道進(jìn)入毒物，常用催吐、洗胃及導(dǎo)瀉予以消除（應(yīng)特別注意各方法的適用場(chǎng)合、活性炭的使用）；當(dāng)毒物污染皮膚及濺入眼內(nèi)，一般應(yīng)用溫