結(jié)核藥物研究進展課件

治療結(jié)核病的新藥青海省第四人民醫(yī)院戴景濤一線抗結(jié)核藥〔敏感結(jié)核病〕二線抗結(jié)核藥〔耐藥結(jié)核病〕全球抗結(jié)核新藥研發(fā)進展發(fā)現(xiàn)臨床前研法發(fā)臨床研究先導(dǎo)化合物優(yōu)化臨床前研發(fā)一期二期三期毒理活動性感染潛在感染治愈死亡傳播傳播結(jié)核分枝桿菌氣溶膠復(fù)燃復(fù)發(fā)結(jié)核分枝桿菌在人體宿主的生存巨噬細胞的吞噬作用結(jié)核桿菌抵抗溶酶體的降解細胞內(nèi)生存&復(fù)制-逃往細胞液 -在巨噬細胞外生存〔如肉芽腫干酪樣病變區(qū)域〕 -調(diào)節(jié)氮&氧壓力 -控制自體吞噬過程結(jié)核分枝桿菌:可能是在不同水平阻礙宿主免疫應(yīng)答最成功的致病菌。結(jié)核桿菌小顆粒異常離子環(huán)境？自噬體異?？贵w表達？復(fù)原型輔酶II白細胞介素12抗結(jié)核藥物和它們的靶向復(fù)制活潑休眠核糖體RNA聚合酶DNA旋轉(zhuǎn)酶葉酸或水楊酸鹽代謝海藻糖二分枝酸酯分枝菌酸阿拉伯半乳聚糖肽聚糖ATP合成酶脂阿拉伯甘糖露未知蛋白合成酶抑制劑ATP合成酶抑制劑DNA合成酶抑制劑細胞膜及多靶向抑制劑預(yù)期目標產(chǎn)品簡介生物學(xué)特性治療MDR-TB和XDR-TB有新作用機制的新的化學(xué)分類現(xiàn)有的化學(xué)分類覆蓋耐藥菌株毒性低的藥物，如肝毒性縮短治療時間強大的殺菌作用對潛伏，休眠或者變異菌群均有作用加入新藥和它的復(fù)合制劑后的方案作用更強大，更安全較不頻繁的給藥劑量好的藥代動力學(xué)特點，包括較長的半衰期和靶器官藥物濃度間斷給藥仍然保持效力（如，每周1-3次給藥）新的固定劑量復(fù)合制劑以及給藥技術(shù)減少服用藥片數(shù)量的負擔(dān)更多有效藥物的復(fù)合制劑來減少服用藥片的數(shù)量適合兒童的新藥配方藥物的相互作用無細胞色素P450誘發(fā)傾向最小的藥物相互誘導(dǎo)左右，尤其是與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物或者口服降糖藥表1新抗結(jié)核藥物預(yù)期目標產(chǎn)品簡介每個目標產(chǎn)品簡介的特點所要求的生物學(xué)特性需要各自的特點來達成。Bedaquiline〔貝達喹啉〕=TMC207=Sirturo?Bedaquiline〔貝達喹啉〕=TMC207=Sirturo?ATP合成酶抑制劑Bedaquiline=TMC207=Sirturo?易感結(jié)核的小鼠模型：TMC207與HRZ組合的活性一樣HRZ+TMC207:去除細菌較快與PZA的協(xié)同作用與其它抗結(jié)核藥物無交叉耐藥最初的研究:耐受性好與撫慰劑組相比惡心發(fā)生的較多Bedaquiline=TMC207=Sirturo?培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)的天數(shù)培養(yǎng)陽性病人的比例硫利達嗪精神安定劑〔吩噻嗪〕在療養(yǎng)院：使用精神安定劑的患者：結(jié)核病的預(yù)后較好作用方式：抑制Ca2+在巨噬細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)移細胞內(nèi)的殺菌效果與Ca2+濃度相關(guān)也作用于結(jié)核分枝桿菌外排泵水平硫利達嗪抗結(jié)核作用1950:體外抗菌作用清楚1980:由于抗菌藥物的開展而被忽略目前：因為耐藥的緊迫性又重新產(chǎn)生興趣不再有專利非常廉價硫利達嗪：不良反響初始的吩噻嗪：嚴重的不良反響，新的配方〔如甲硫哌啶〕耐受性更好一些運動障礙，帕金森相似綜合征 記憶困難，精神錯亂 體位性低血壓 視網(wǎng)膜病 QTc延長〔很少的臨床顯著性〕劑量：每日75mg抗生素分類原結(jié)構(gòu)衍生的結(jié)構(gòu)氟喹諾酮類硝基咪唑類惡唑烷酮類萘啶酮酸加替沙星莫西沙星硝基噠唑Sutezolid=PNU100480Posizolid=AZD-5847Delamanid=OPC-67683Delamanid=OPC-67683新的硝基-二氫-咪唑并惡唑藥物，抑制分枝菌酸的合成甲硝噠唑的衍生物不良事件造血系統(tǒng)貧血網(wǎng)狀細胞增多癥胃腸道惡心嘔吐上腹疼痛心血管系統(tǒng)心悸心電圖QT間期延長呼吸系統(tǒng)：咯血神經(jīng)系統(tǒng)頭疼感覺異常震顫失眠全身癥狀耳鳴無力萎靡不振厭食多汗高尿酸血癥低鉀血癥Delamanid,100mg

每日二次

（N=161）Delamanid,200mg

每日二次

（N=160）安慰劑

N=160患者數(shù)（%）表2.不良事件的發(fā)生率〔發(fā)生率≥10%的在兩個Delamanid組都比撫慰劑組的發(fā)生頻率高〕圖2.第57天痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)患者比例患者患者PA-824?

硝基咪唑類甲硝噠唑衍生物對復(fù)制&非復(fù)制結(jié)核核菌均有殺菌作用抑制酮霉菌酸酯〔ketomycolates〕的合成 NO在結(jié)核桿菌內(nèi)酶的硝基復(fù)原過程中產(chǎn)生作用 對呼吸器官有不良影響時間依賴殺菌作用與PZA有協(xié)同作用SQ-109耐多藥結(jié)核病〔MDR-TB〕=人為的疾病新藥：