血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座

第八章血管生成華西醫(yī)院腫瘤科黃媚娟血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第1頁

序言

抗腫瘤血管生成治療

問題和展望1234腫瘤血管生成細(xì)胞分子機(jī)制內(nèi)容血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第2頁生理情況傳統(tǒng)定義：

血管生成：從已存在血管床產(chǎn)生新血管過程。

血管發(fā)生：在沒有血管存在情況下，內(nèi)皮前體細(xì)胞移行和分化，從頭產(chǎn)生新血管過程，通常發(fā)生在胚胎期。血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第3頁腫瘤與血管生成血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第4頁JudahFolkman教授（1933-）腫瘤血管生成理論之父原波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)療中心外科研究室主任原美國(guó)國(guó)家藝術(shù)和科學(xué)院以及國(guó)家科學(xué)院(NAS)院士Folkman認(rèn)為腫瘤生長(zhǎng)依賴于新生血管生成Folkman:腫瘤血管生成理論血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第5頁第一節(jié)腫瘤血管生成細(xì)胞分子機(jī)制腫瘤血管生成過程腫瘤血管結(jié)構(gòu)組成與特征腫瘤血管生成分子機(jī)制細(xì)胞分子機(jī)制血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第6頁一、腫瘤血管生成過程血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第7頁一、腫瘤血管生成過程-經(jīng)典芽生方式第一步第二步第三步微血管周圍基底膜及細(xì)胞外基質(zhì)局部降解（MMP、尿激酶纖溶酶原激活因子）內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子表示上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞侵入周圍基質(zhì)新血管環(huán)形成，外形重塑并形成管腔樣結(jié)構(gòu)，血管周圍支持細(xì)胞重新包繞血管血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第8頁Multipleoriginsoftumor-inducedneovascularization意義？血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第9頁針對(duì)單一路徑效應(yīng)是短暫，抑制一條路徑激活其它路徑確定下游共同通路非常主要，尤其是特異性激活與血管生成相關(guān)腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、骨髓起源細(xì)胞等血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第10頁二、腫瘤血管結(jié)構(gòu)組成與特征1、血管結(jié)構(gòu)紊亂、官腔高度無序、迂曲、膨脹、粗細(xì)不均、分支過多

正常血管結(jié)構(gòu)腫瘤血管結(jié)構(gòu)1、血管結(jié)構(gòu)排列整齊、官腔有序、分支適當(dāng)、粗細(xì)均勻結(jié)構(gòu)血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第11頁二、腫瘤血管結(jié)構(gòu)組成與特征2、管壁可完全由腫瘤細(xì)胞組成（血管擬態(tài)），或腫瘤細(xì)胞間以內(nèi)皮細(xì)胞組成（血管鑲嵌）

正常血管結(jié)構(gòu)腫瘤血管結(jié)構(gòu)2、管壁完全有內(nèi)皮細(xì)胞組成結(jié)構(gòu)血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第12頁血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第13頁二、腫瘤血管結(jié)構(gòu)組成與特征1、腫瘤血管含有高度血管滲透性（滲透性低：高表示Ang-1、低表示VEGF及P1GF；滲透性高：高表示Ang-2）2、腫瘤細(xì)胞及其內(nèi)免疫細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，調(diào)整內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子和其它分子表示。VEGF及TNF-a（上調(diào)黏附分子表示），F(xiàn)GF-a及TGF-?（下調(diào)黏附分子表示）

3、腫瘤組織內(nèi)缺乏正常淋巴管結(jié)構(gòu)（可能源于機(jī)械壓力原因）特征血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第14頁三、腫瘤血管生成分子機(jī)制抗血管生成：血管抑素、內(nèi)皮抑素促血管生成：直接作用：VEGF及受體家族組員，Ang及受體家族組員及Notch信號(hào)路徑間接作用：bFGF、PDGF、TGF-a、HGF及IL-6、IL-8經(jīng)過刺激VEGF發(fā)揮作用。PDGF主要經(jīng)過血管周細(xì)胞起作用腫瘤血管生成

平衡血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第15頁（一）VEGF與VEGF受體VEGF及其受體酪氨酸激酶是最主要促血管生成因子。VEGF組員:VEGF-A(5種異構(gòu)體）、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E及PlGFVEGFR組員:VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flk-1/KDR)、VEGFR-3(Flt-4)及Neuropilin-1、Neuropilin-2.組員血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第16頁（一）VEGF與VEGF受體血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第17頁（一）VEGF與VEGF受體VEGF作用方式腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生VEGF經(jīng)過旁分泌方式作用于內(nèi)皮細(xì)胞（內(nèi)皮細(xì)胞高表示VEGF-R）VEGF也可經(jīng)過自分泌方式促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)：血液系統(tǒng)腫瘤同時(shí)表示VEGF-R和VEGFVEGF可經(jīng)過胞內(nèi)分泌機(jī)制促進(jìn)腫瘤細(xì)胞：乳腺癌細(xì)胞其VEGF-R存在于細(xì)胞內(nèi)血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第18頁（二）Ang與Tie-2受體Tie-2受體是血管內(nèi)皮細(xì)胞表示另一個(gè)酪氨酸激酶受體，在血管生成中發(fā)揮主要作用Tie-2配體主要有Ang-1和Ang-2Ang-1是激活配體，Ang-2是拮抗配體，但能與VEGF協(xié)同，促進(jìn)血管成熟血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第19頁（二）Ang與Tie-2受體Ang-1和Ang-2功效是穩(wěn)定新生血管，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞存活，增加周細(xì)胞覆蓋新生血管，促進(jìn)血管成熟Ang-1和Ang-2受多因子調(diào)控：HIF、Her-2以及VEGF因?yàn)門ie-2受體作用機(jī)制復(fù)雜，研發(fā)特異性靶向Tie-2受體或血管生成素藥品較困難作用血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第20頁（三）Notch信號(hào)路徑Notch受體位于各種細(xì)胞表面，主要傳遞細(xì)胞分化抑制信號(hào)Notch受體組員：Notch1、Notch2、Notch3、Notch4配體組員：跨膜蛋白jagged1、jagged2、Dll(delta-likeligand)1、Dll2、Dll4Notch-Dll4路徑是血管生成一個(gè)主要刺激信號(hào)組員血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第21頁（三）Notch信號(hào)路徑血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第22頁（四）骨髓起源細(xì)胞促血管生成作用骨髓能動(dòng)員各種細(xì)胞，歸巢到血管生成部位，放大血管生成反應(yīng)一類是CD45+造血細(xì)胞，可表示內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)識(shí)物（鈣粘素、VEGF-R1、VEGF-R2及Tie-2受體），還可表示趨化因子受體（CXCR4）另一類是CD45-非造血細(xì)胞（內(nèi)皮前體細(xì)胞），它可融入新生血管管壁分化為內(nèi)皮細(xì)胞分類血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第23頁血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第24頁（四）骨髓起源細(xì)胞促血管生成作用內(nèi)皮前體細(xì)胞是熱點(diǎn)

采取血管破壞藥品治療后內(nèi)皮前體細(xì)胞在存活腫瘤細(xì)胞帶定植，造成腫瘤快速復(fù)發(fā)腫瘤形成時(shí)，只要植入少許內(nèi)皮前體細(xì)胞（只需大約12%）就能顯著促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)大劑量環(huán)磷酰胺能動(dòng)員外周血內(nèi)皮前體細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)密集、規(guī)律給予小劑量化療藥品就能預(yù)防外周血內(nèi)內(nèi)皮前體細(xì)胞動(dòng)員還能殺滅內(nèi)皮前體細(xì)胞和腫瘤新生血管中分化內(nèi)皮細(xì)胞粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）不但能動(dòng)員內(nèi)皮前體細(xì)胞，也能動(dòng)員CD11+Gr1+髓樣抑制細(xì)胞（MDSC）促進(jìn)血管生成作用血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第25頁第二節(jié)腫瘤抗血管生成治療常見化療藥品缺點(diǎn)1、靶向性差，產(chǎn)生嚴(yán)重毒副作用2、因腫瘤細(xì)胞不均一性及基因組高度不穩(wěn)定性應(yīng)用范圍極大受限3、腫瘤細(xì)胞易于取得耐藥性4、腫瘤組織血管機(jī)構(gòu)異常及間質(zhì)壓力升高，藥品局部濃度較低，影響療效血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第26頁第二節(jié)腫瘤抗血管生成治療抗血管生成腫瘤治療優(yōu)勢(shì)1、血管內(nèi)皮細(xì)胞基因組較為穩(wěn)定，不易耐藥2、相對(duì)正常內(nèi)皮，腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖活躍有較多特異性標(biāo)識(shí)分子，可防止對(duì)正常血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷3、藥品易于抵達(dá)并在局部形成較高濃度4、針對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞比直接針對(duì)腫瘤細(xì)胞更為有效5、含有抗瘤廣譜性，適合各種腫瘤治療血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第27頁一、腫瘤抗血管生成治療藥品1234抑制腫瘤細(xì)胞釋放血管形成因子抗體介導(dǎo)阻斷血管形成因子和受體結(jié)合抑制內(nèi)皮細(xì)胞分裂和遷移干擾內(nèi)皮細(xì)胞分化成完整毛細(xì)細(xì)胞及預(yù)防新生血管與宿主血管間吻合形成作用于調(diào)控因子及關(guān)鍵步驟血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第28頁靶向VEGF及VEGF-R信號(hào)通路

血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第29頁（一）臨床應(yīng)用抗血管生成治療藥品1、單克隆抗體類藥品2、小分子靶向藥品3、蛋白類藥品4、化療藥品分類血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第30頁1、單克隆抗體類藥品靶向VEGF及VEGF-R信號(hào)通路抗VEGF單克隆抗體貝伐單抗（bevacizumab）：人源化VEGF中和抗體，IgG1型，第一個(gè)獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床抗血管生成類藥品血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第31頁貝伐單抗效應(yīng)FDA當(dāng)前同意貝伐單抗聯(lián)合5-Fu為基礎(chǔ)化療一線或二線治療轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌、聯(lián)合紫杉醇和卡鉑一線治療不能切除局部晚期或轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)非鱗癌NSCLC、既往單藥化療后進(jìn)展膠質(zhì)母細(xì)胞瘤以及聯(lián)合干擾素治療轉(zhuǎn)移性腎癌血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第32頁貝伐單抗治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第33頁貝伐單抗治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第34頁Sandler,etal.NEJM

0 6 12 18 24 304.56.21.00.80.60.40.20無進(jìn)展生存期(月)無進(jìn)展生存率HR=0.66,p<0.001(95%CI:0.57–0.77)貝伐珠單抗+卡鉑/紫杉醇(n=417;374個(gè)事件)卡鉑/紫杉醇(n=433;405個(gè)事件) 貝伐單抗治療晚期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第35頁Sandler,etal.NEJM1.00.80.60.40.20

0 6 12 18 24 30 36 42生存期(月)總生存率HR=0.79,p=0.003(95%CI:0.67–0.92)10.312.3貝伐珠單抗+卡鉑/紫杉醇(n=417;305個(gè)事件)卡鉑/紫杉醇(n=433;344個(gè)事件)

貝伐單抗治療晚期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第36頁貝伐單抗治療晚期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌

血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第37頁2、小分子靶向藥品機(jī)制血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第38頁舒尼替尼含有抑制腫瘤細(xì)胞增值及抑制腫瘤血管生存雙重效應(yīng)口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，主要是靶向VEGFR1-3,PDGFRα/β,c-kit，F(xiàn)LT3,RET,CSF-1R等FDA同意舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌及伊馬替尼失敗胃腸道間質(zhì)瘤，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第39頁血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第40頁血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第41頁血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第42頁舒尼替尼一線治療mRCCNo.atRiskSunitinib:375 240 156 54101IFN-α:375 124 46 1540

α血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第43頁舒尼替尼一線治療mRCC血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第44頁舒尼替尼治療神經(jīng)內(nèi)分泌治腫瘤血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第45頁血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第46頁索拉非尼（Sorafenib）：是另一個(gè)含有抑制腫瘤細(xì)胞增值及抑制腫瘤血管生存雙重效應(yīng)口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，首先抑制RAF激酶直接抑制腫瘤生長(zhǎng)，另首先抑制VEGF和PDGF受體而阻斷腫瘤新生血管形成FDA同意索拉非尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌及原發(fā)性肝癌范德替尼：靶向VEGFR2、3，EGFR及RET（膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體）激酶抑制劑FDA同意治療髓樣甲狀腺癌血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第47頁3、蛋白質(zhì)藥品內(nèi)源性抗血管生成物，細(xì)胞外基質(zhì)起源和非基質(zhì)起源細(xì)胞基質(zhì)起源：內(nèi)皮抑素、腫瘤抑素及Arresten等難點(diǎn)：體外表示純化蛋白質(zhì)生物學(xué)活性不足這類藥品需要重復(fù)、連續(xù)靜脈給藥，用藥不方便作用機(jī)制復(fù)雜血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第48頁3、蛋白質(zhì)藥品臨床應(yīng)用人血管內(nèi)皮抑制素（endostatin）是體內(nèi)天然抗新生血管活性分子，它是膠原ⅩⅧ降解產(chǎn)物，為膠原ⅩⅧ羧基末端非膠原區(qū)內(nèi)氨基酸片段,分子量為20KD左右大腸桿菌作為蛋白表示體系，生產(chǎn)出重組人血管內(nèi)皮抑制素，命名為恩度，是國(guó)家I類新藥，當(dāng)前已獲準(zhǔn)治療非小細(xì)胞肺癌，并被寫入NCCN非小細(xì)胞肺癌（中國(guó)版）治療指南難點(diǎn)血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第49頁血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第50頁4、化療藥品一些腫瘤化療藥品研發(fā)早期并不是作為抗血管生成藥品，以后發(fā)覺含有抗血管生成活性沙利度胺和來那度胺最初抑制孕婦妊娠反應(yīng)（止吐等反應(yīng)），后《柳葉刀》雜志上匯報(bào)“反應(yīng)?！蹦茉斐蓩雰夯?，即“海豹畸形”以后發(fā)覺其有抗抑制血管生成及抗腫瘤作用種類血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第51頁4、化療藥品作用機(jī)制：直接作用于腫瘤血管中分裂增殖內(nèi)皮細(xì)胞或殺傷外周學(xué)中骨髓起源內(nèi)皮前體細(xì)胞及其它含有促血管生成活性細(xì)胞一些提議：節(jié)拍式化療原因：一次性大劑量化療能誘導(dǎo)腫瘤血管血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，但化療間歇期骨髓起源細(xì)胞快速歸巢到腫瘤部位，引發(fā)腫瘤血管重新生成。采取小劑量連續(xù)給藥，縮短化療間歇期，提升抗腫瘤療效作用血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第52頁（二）試驗(yàn)階段抗血管生成治療1、腫瘤抗血管生成治療機(jī)制：將腫瘤免疫治療與抗血管生成治療結(jié)合起來，利用機(jī)體免疫機(jī)制到達(dá)抗腫瘤血管生成目標(biāo)方式：被動(dòng)免疫治療、主動(dòng)免疫治療被動(dòng)免疫治療：貝伐單抗主動(dòng)免疫治療：DNA疫苗、蛋白質(zhì)疫苗、肽疫苗、DC細(xì)細(xì)胞免疫血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第53頁（二）試驗(yàn)階段抗血管生成治療2、抗血管生成基因治療機(jī)制：經(jīng)過將有“毒性”基因如自殺基因或免疫、放化療致敏基因?qū)肽[瘤細(xì)胞治療腫瘤分類：離體基因治療、體內(nèi)基因治療離體基因治療：將目標(biāo)細(xì)胞在體外分離純化，進(jìn)行基因修飾，然后輸回體內(nèi)體內(nèi)基因治療：將遺傳物質(zhì)于體內(nèi)導(dǎo)入目標(biāo)細(xì)胞血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第54頁（二）試驗(yàn)階段抗血管生成治療常見抗腫瘤血管生成藥品特點(diǎn)：1、需要長(zhǎng)久給藥，2、生產(chǎn)工藝復(fù)雜3、技術(shù)要求高4、價(jià)格昂貴抗血管生成基因治療：將抗血管生成蛋白編碼基因?qū)霗C(jī)體細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞，將體內(nèi)細(xì)胞作為產(chǎn)生這些蛋白“工廠”，源源不停產(chǎn)生抗血管生成物質(zhì)血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第55頁（二）試驗(yàn)階段抗血管生成治療3、血管破壞藥品策略：快速而特異破壞腫瘤血管，造成腫瘤組織快速失去血供而繼發(fā)性死亡或凋亡藥品種類秋水仙堿：結(jié)合細(xì)胞內(nèi)微管蛋白長(zhǎng)春堿：需要給藥至最大耐受劑量OXI4503、CA-1、AVE8062：有更大治療窗血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第56頁二、抗血管生成與其它治療聯(lián)合早前推測(cè)：抗血管生成不宜與其它抗腫瘤治療方式聯(lián)合原因：抗血管生成治療降低了腫瘤血供，腫瘤氧氣降低，而組織缺氧是造成化療、放療失敗主要原因研究：抗血管生成與其它抗腫瘤治療方式聯(lián)合有協(xié)同作用例子：貝伐單抗與化療聯(lián)合能提升化療對(duì)大腸癌及非小細(xì)、胞肺癌療效血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第57頁二、抗血管生成與其它治療聯(lián)合1、腫瘤血管“正常化”機(jī)理：抗血管生成能暫時(shí)使腫瘤血管機(jī)構(gòu)“正?；?，從而局部血流灌注增加，腫瘤缺氧得到緩解，腫瘤細(xì)胞增殖。另外還可提升血管通暢性，有利于藥品經(jīng)過血流更加好地為腫瘤細(xì)胞攝取原因血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第58頁二、抗血管生成與其它治療聯(lián)合2、腫瘤細(xì)胞再增殖受抑制化療間歇期間，骨髓起源細(xì)胞歸巢到腫瘤血管分化成為新血管血管生成促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞加速再增殖抗血管生成藥品能抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤細(xì)胞再增殖血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第59頁二、抗血管生成與其它治療聯(lián)合3、腫瘤干細(xì)胞受抑制機(jī)理：抗血管生成破壞腫瘤干細(xì)胞賴以生成小環(huán)境，從而抑制腫瘤干細(xì)胞增殖，造成腫瘤對(duì)化療等治療敏感性增加原因血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第60頁二、抗血管生成與其它治療聯(lián)合4、化療藥品直接血管損傷作用機(jī)理：化療藥品也能直接作用于腫瘤新生血管活化內(nèi)皮細(xì)胞，損傷分裂增殖內(nèi)皮細(xì)胞，與抗血管生成藥物聯(lián)用增強(qiáng)化療藥品血管損傷作用5、阻止VEGF對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)促進(jìn)作用機(jī)理：腫瘤細(xì)胞既分泌VEGF，又表示VEGF-R，所以阻斷細(xì)胞內(nèi)VEGF信號(hào)通路，能使腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥品更敏感原因血管生成醫(yī)學(xué)知識(shí)講座第61頁第三節(jié)問題和展望1234促血管生成因子冗余性腫瘤細(xì)胞對(duì)缺氧產(chǎn)生耐受正常組織器官血管協(xié)同作用血管重塑一、腫瘤抗血管生成治療耐藥問題耐藥機(jī)制血管