慢性粒細(xì)胞白血病的護(hù)理課件

慢性粒細(xì)胞白血病（ChronicGranulocyticLeukemia）慢性粒細(xì)胞白血病的護(hù)理概述

慢粒是一種起源于骨髓多能造血干細(xì)胞的惡性增殖性疾病。其臨床特點(diǎn)是粒細(xì)胞顯著增多、脾明顯腫大、絕大多數(shù)病例（90%以上）具有慢粒的標(biāo)記染色體—Ph染色體。慢粒起病及發(fā)展較緩慢，大多死于急性變。年發(fā)病率為0.36/10萬

慢性粒細(xì)胞白血病的護(hù)理慢性粒細(xì)胞白血病(CML)

分三期：慢性期、加速期、急變期

造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高可見各階段粒細(xì)胞以中晚階段為主脾臟明顯增大甚至巨脾90%以上存在Ph′染色體和BCR/ABL融合基因慢性粒細(xì)胞白血病的護(hù)理【特點(diǎn)】臨床上以骨髓及其他單核一巨噬細(xì)胞系統(tǒng)內(nèi)粒細(xì)胞無限增殖為主要特征。

慢性粒細(xì)胞白血病的護(hù)理【發(fā)病情況】在我國(guó)，CML占白血病病例15~25%，僅次于ANLL和ALL，居第三位；本病好發(fā)于25~60歲之間，發(fā)病高峰在40歲左右，可見于兒童；無明顯性別差異，起病緩慢。慢性粒細(xì)胞白血病的護(hù)理病因和發(fā)病機(jī)制

病因：見總論。發(fā)病機(jī)制:Ph染色體

t(9；22)(q34；q11)，形成

abl/bcr融合基因，并轉(zhuǎn)錄一種新的mRNA，產(chǎn)生異常的蛋白質(zhì)p210。

p210與慢粒發(fā)病有直接關(guān)系，而且是慢粒的特異性標(biāo)志用于鑒別診斷、監(jiān)測(cè)療效和治療的靶點(diǎn)。慢性粒細(xì)胞白血病的護(hù)理Ph染色體BCR/ABL融合基因是CML的細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)志。9號(hào)染色體長(zhǎng)臂3區(qū)4帶（9q34）和22號(hào)染色體長(zhǎng)臂1區(qū)1帶（22q11）相互易位所致。9q34的原癌基因C-ABL和22q11的BCR基因融合，形成BCR/ABL融合基因，翻譯成融合蛋白質(zhì)。CML的t(9;22)易位慢性粒細(xì)胞白血病的護(hù)理CML病程演變－－臨床分期

周圍血或骨髓原始細(xì)胞

慢性期<10％

加速期10％-20％

急變期>20％

目前已將細(xì)胞遺傳學(xué)的變化作為CML克隆衍化的獨(dú)立指標(biāo)。慢性粒細(xì)胞白血病的護(hù)理慢粒分期慢性期加速期急變期持續(xù)時(shí)間5-6年6-9月3-6個(gè)月臨床表現(xiàn)1.起病緩慢。早期常無任何癥狀。漸出現(xiàn)乏力、低熱、盜汗或多汗、消瘦等代謝亢進(jìn)的表現(xiàn)。2.左上腹不適、食后飽脹、脾梗塞。3.脾腫大。2是突出的體征，

一般病人就診時(shí)脾常達(dá)臍上下，有的甚至達(dá)

盆腔，但也有極少數(shù)病人脾不大（<5%）%）。

胸骨中下段壓痛。

慢性期慢性粒細(xì)胞白血病的護(hù)理慢性粒細(xì)胞白血病的護(hù)理臨床表現(xiàn)4、眼底變化：當(dāng)白細(xì)胞明顯增高時(shí)可見靜脈擴(kuò)張，充盈迂曲。病程中可有視網(wǎng)膜及視神經(jīng)乳頭水腫、眼底出血伴滲出物及結(jié)節(jié)等。5、慢性期一般約1～4年，以后逐漸進(jìn)入加速期（白血病細(xì)胞對(duì)原來有效的藥物發(fā)生耐藥）、急變期（與急性白血病類似）。6、白細(xì)胞淤滯癥：呼吸窘迫、頭暈、神經(jīng)精神癥狀、血栓慢性粒細(xì)胞白血病的護(hù)理加速期

不明原因發(fā)熱、骨關(guān)節(jié)痛、貧血、出血加重及脾臟進(jìn)行性腫大、原有治療藥物無效。急變期

CML的終末期，臨床表現(xiàn)與AL相似，多為急粒變，20%-30%為急淋變，偶有單核、巨核及紅細(xì)胞等類型的急性變。預(yù)后極差

慢性粒細(xì)胞白血病的護(hù)理慢性期(CP)沒有達(dá)到診斷AP或BC的標(biāo)準(zhǔn)多數(shù)病人能夠恢復(fù)正常生活

加速期(AP)原始細(xì)胞增多嗜堿細(xì)胞≥20%持續(xù)血小板減少感到身體不適。可出現(xiàn)貧血，白細(xì)胞升高或者下降，血小板下降，脾腫大急變期(BC)原始細(xì)胞明顯增多

髓外浸潤(rùn)會(huì)感覺疲勞、氣短。可出現(xiàn)出血、感染、腹痛、骨痛等。CML疾病分期與癥狀1、血象①

WBC：計(jì)數(shù)明顯增高，可達(dá)（10-200）

109

L或更高，中性粒細(xì)胞顯著增多,可見各階段粒細(xì)胞，以中性中幼、晚幼、桿狀核粒細(xì)胞增多為主；原始和早幼粒細(xì)胞

5％（加速期及急變期原始細(xì)胞增多）

嗜酸、嗜堿粒細(xì)胞比例增高

中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（NAP）活性減低或陰性②

RBC：慢性期正常或輕度減少，加速及急變期

③

PLT：慢性期正常或

，急變期

【實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查】慢性粒細(xì)胞白血病的護(hù)理2、骨髓象：慢性期增生明顯至極度活躍以粒系為主，粒/紅比例明顯增高中性中、晚幼粒及桿狀核粒細(xì)胞明顯增多

原粒

10％嗜酸、嗜堿性粒細(xì)胞增多

紅系相對(duì)減少巨核細(xì)胞正常或增多，晚期減少

中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（NAP）活性減低或陰性，治療有效時(shí)活性可增高，復(fù)發(fā)時(shí)又下降

骨髓活檢：不同程度骨髓纖維化加速期原粒＋早幼粒細(xì)胞數(shù)值介于慢性期和急變期之間急變期

原粒＋早幼粒細(xì)胞≥30％慢性粒細(xì)胞白血病的護(hù)理CML慢性期骨髓象慢性粒細(xì)胞白血病的護(hù)理3、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)改變90％以上CML患者細(xì)胞中出現(xiàn)Ph′染色體（小的22號(hào)染色體），顯帶分析為ｔ(9;22)(q34；q11)RT-PCR檢查：BCR-ABL融合基因（+）5％CMLBCRABL融合基因陽性，Ph′染色體陰性。Ph染色體見于粒、紅、單核、巨核、淋巴細(xì)胞，是確定診斷的依據(jù)加速及急變期易有附加染色體的異常4、血液生化

尿酸

LDH

溶菌酶慢性粒細(xì)胞白血病的護(hù)理Ph′染色體

t(9;22)(q34;q11)慢性粒細(xì)胞白血病的護(hù)理400bp200bp600bp500bp300bp100bp

90bp

165bp

21M圖1RT-PCRBcr-abl融合基因電泳圖注：M：Marker;1：b3a2；2：b2a2慢性粒細(xì)胞白血病的護(hù)理診斷及鑒別診斷

脾大血象骨髓象細(xì)胞化學(xué)染色

Ph染色體有條件可用分子生物學(xué)技術(shù)檢測(cè)bcr/abl融合基因慢性粒細(xì)胞白血病的護(hù)理慢粒治療進(jìn)展史砷劑脾照射白消安羥基脲HSCT聯(lián)合化療干擾素FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療CML18651980198319991953196419751903Glivec美國(guó)上市Glivec（格列衛(wèi)）中國(guó)上市2代TKI達(dá)希納中國(guó)上市姑息治療治愈性措施（生存獲益）200120022009治療化學(xué)治療干擾素伊馬替尼異基因造血干細(xì)胞移植治療原則著重于慢性期的治療，力爭(zhēng)分子水平的緩解和治愈慢性期慢性粒細(xì)胞白血病的護(hù)理

CML療效評(píng)估指標(biāo)

血液學(xué)完全緩解（HCR）：血象、骨髓象恢復(fù)正常

細(xì)胞遺傳學(xué)緩解顯著細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（MCyR）：骨髓Ph陽性細(xì)胞＜35％完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CCyR):

骨髓Ph陽性細(xì)胞為0

分子生物學(xué)緩解完全分子學(xué)緩解（CMoR):

BCR/ABL轉(zhuǎn)錄本定量陰性主要分子學(xué)緩解（MMoR)

BCR/ABL較治療前基數(shù)下降≥3log慢性粒細(xì)胞白血病的護(hù)理(一）化學(xué)治療

1.羥基脲

首選化療藥是S期特異性抑制DNA合成劑，起效快，持續(xù)時(shí)間短，需小劑量維持。2.白消安（馬利蘭）烷化劑,作用于早期祖細(xì)胞

2－3周后細(xì)胞開始下降，停藥后仍繼續(xù)下降2-4周

WBC20

109

L時(shí)減半量,WBC10

109

L時(shí)停藥副作用：皮膚色素沉著、肺纖維化、骨髓抑制目前很少應(yīng)用只能達(dá)到血液學(xué)緩解，不改變生存期(40個(gè)月左右)慢性粒細(xì)胞白血病的護(hù)理3.靛玉紅從當(dāng)歸蘆薈丸主要成分青黛中提取用藥20-40天白細(xì)胞下降副作用:腹瀉、惡心、骨關(guān)節(jié)痛、浮腫等4.小劑量阿糖胞苷

15-30mg/m2.dIVD/IH，連用10天常與干擾素合用少數(shù)Ph′（＋）細(xì)胞↓,甚或轉(zhuǎn)陰

慢性粒細(xì)胞白血病的護(hù)理α干擾素（IFN-α）用法：

300-500萬UIH每周3-7次，持續(xù)一年或更長(zhǎng)常與羥基脲、小劑量Ara-C、HHT合用療效：血液學(xué)完全緩解（HCR):50-70%

細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CyR)30%-40%。對(duì)加速期和急變期的患者無效副作用：發(fā)熱、流感樣癥狀（二）生物治療慢性粒細(xì)胞白血病的護(hù)理甲磺酸伊馬替尼（格(三）甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)）

是特異地針對(duì)BCR-ABL酪氨酸激酶的靶向治療藥物

與ABL酪氨酸激酶ATP的結(jié)合位點(diǎn)特異結(jié)合

競(jìng)爭(zhēng)

↓

阻斷ATP與ABL結(jié)合

抑制

↓ABL將三磷酸腺苷上的磷酸基轉(zhuǎn)移至含有酪氨酸殘基蛋白的磷酸化基團(tuán)過程↓預(yù)防ABL誘導(dǎo)的細(xì)胞增生、凋亡所需能量傳遞還可以抑制其他兩種酪氨酸激酶，即PDGF-R和c-Kit慢性粒細(xì)胞白血病的護(hù)理PPPADPPPPPPATP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)底物效應(yīng)分子Bcr-Abl的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶結(jié)構(gòu)域通過磷酸化激活底物蛋白如PI3激酶激活的底物啟動(dòng)細(xì)胞增殖和生存中信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)Bcr-Abl慢性粒細(xì)胞白血病的護(hù)理甲磺酸伊馬替尼：作用機(jī)制甲磺酸伊馬替尼占據(jù)了Abl激酶結(jié)構(gòu)域中的ATP結(jié)合位點(diǎn)這阻止了底物磷酸化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的缺失抑制了增殖和存活PPPPATPSIGNALING

甲磺酸

伊馬替尼Bcr-AblSavageandAntman.NEnglJMed.2002;346:683.慢性粒細(xì)胞白血病的護(hù)理適用癥：Ph′(BCR-ABL)陽性的慢性期、加速期、急變期CML

方法：慢性期

400mg/d

急變期和加速期

600-800mg/d療效：慢性期初治

HCR98%；CyR83%；MoR68%

干擾素治療失敗者HCR95%；CyR60%；MoR41%BCL-ABL融合基因轉(zhuǎn)陰7%副作用：

中性粒細(xì)胞↓、血小板↓惡心、嘔吐、腹瀉、水腫、皮疹、肌痛問題：維持用藥時(shí)間、如何克服耐藥慢性粒細(xì)胞白血病的護(hù)理Thisissampletext,pleasereplaceitwithyouroriginalfactsandfigures.Thanks伊馬替尼時(shí)代新的希望KantarjianH,SawyersC,HochhausA,etal.NEnglJMed.2002;346:645-652TalpazM,SilverRT,DruckerBJ,etal.Blood.2002;99:3530-3539Dataonfile.NovartisPharmaAG,Basel,Switzerland.

100806040200顯著細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率慢性早期慢性晚期加速期急變期患者緩解率（％）85%76%49%30%21%15%14%5%越早應(yīng)用格列衛(wèi)細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率越高!慢性粒細(xì)胞白血病的護(hù)理

中國(guó)慢粒指南2011版初診CML-CP治療首選一線治療病史/體檢血常規(guī)生化檢查考慮HLA檢測(cè)骨髓穿刺

+活檢形態(tài)學(xué)原始細(xì)胞%嗜堿細(xì)胞%細(xì)胞遺傳學(xué)FISHPCRPh-且BCR/ABL-Ph+或BCR/ABL+評(píng)價(jià)其他疾病非CML伊馬替尼400mg每日一次成人慢性髓性白血病慢性期結(jié)論當(dāng)伊馬替尼治療療效不佳時(shí)，可提升治療劑量到600-800mg/天或二代TKI治療結(jié)論伊馬替尼是CML治療的金標(biāo)準(zhǔn)，改變了CML的自然病程，預(yù)估長(zhǎng)生存達(dá)到19年CML慢性期首選伊馬替尼治療，初始治療劑量400mg/天經(jīng)十年臨床經(jīng)驗(yàn)證實(shí)，總體耐受性良好絕大多數(shù)不良反應(yīng)為輕-中度，支持治療即可緩解不良反應(yīng)多在治療前兩年出現(xiàn)，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)無新的不良事件發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)可減量或暫停治療，緩解后應(yīng)逐漸恢復(fù)用藥不合理的藥物減量或中斷治療會(huì)導(dǎo)致疾病進(jìn)展伊馬替尼足量持續(xù)治療是保證最佳治療效果的關(guān)鍵3~4級(jí)不良反應(yīng)（%）隨訪時(shí)間隨訪人數(shù)1-2年

N=5513-4年

N=456>4年

N=409所有不良反應(yīng)N=551中性粒細(xì)胞減少143117血小板減少81<19貧血31<14肝臟轉(zhuǎn)氨酶↑5<105其他藥物相關(guān)不良反應(yīng)144217伊馬替尼治療初治CML-CP72個(gè)月3/4級(jí)不良反應(yīng)HochhausA.etal,Blood.2007;110,11.Abstract25.ASH2007OralPresentationDrukeretal.NEnglJMed.2006;355:2408-2417.伊馬替尼不良反應(yīng)處理CML慢性期患者伊馬替尼血液學(xué)

不良反應(yīng)的處理CML慢性期伊馬替尼初始劑量400mg/dANC<1,000/mm3和/或PLTs<50,000/mm3*ANC≥1,500/mm3或PLTs≥75,000/mm3ANC<1,000/mm3和/或PLTs<50,000/mm3*停用伊馬替尼ANC≥1,000/mm3或PLTs≥50,000/mm3*血小板計(jì)數(shù)<30,000/mm3應(yīng)輸注血小板；ANC=中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)；PLTs=血小板計(jì)數(shù)2周內(nèi)超過2周3-4級(jí)貧血輸注紅細(xì)胞超過2周

對(duì)于頑固性中性粒細(xì)胞減少與血小板減少的患者，可以采用生長(zhǎng)因子與伊馬替尼聯(lián)合應(yīng)用伊馬替尼非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理腹瀉支持治療水腫利尿，支持治療漿膜腔積液利尿，支持治療，減量、暫?；蛑袛嘀委熆紤]超聲心動(dòng)圖檢測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)胃腸道反應(yīng)餐中服藥并飲一大杯水送下肌肉痙攣補(bǔ)鈣，運(yùn)動(dòng)飲料皮疹局部或全身應(yīng)用類固醇激素，藥物減量、藥物減量、中斷用藥或停藥≥2級(jí)肝臟不良反應(yīng)暫停用藥直至癥狀恢復(fù)至≤1級(jí)，減量25%-33%（不少于300mg）重新開始治療評(píng)價(jià)其他可能具有肝毒性的藥物，包括對(duì)乙酰氨基酚可以考慮換用尼洛替尼或者參加臨床試驗(yàn)?zāi)昙o(jì)較大的高?；颊弑O(jiān)測(cè)眼瞼周圍是否水腫若出現(xiàn)水腫，開始利尿劑治療或加大利尿劑劑量嚴(yán)重水腫停用伊馬替尼并使用利尿劑治療水腫重新使用伊馬替尼—當(dāng)進(jìn)行利尿劑治療或增加利尿劑劑量時(shí)可能需要減少伊馬替尼劑量可選擇的處理方案減少鹽的攝入局部使用0.25%的苯腎上腺素或1%的氫化可的松情況嚴(yán)重時(shí)使用利尿劑水腫和體液潴留的處理

DeiningerMWetal.JClinOncol.2003;21:1637-1647.骨痛和關(guān)節(jié)痛的處理DeiningerMWetal.JClinOncol.2003;21:1637-1647.*關(guān)于是否應(yīng)對(duì)伊馬替尼治療患者使用撲熱息痛一直存在爭(zhēng)議。一例處于CML加速期的患者在伊馬替尼治療中，在服用撲熱息痛治療發(fā)熱后死于肝衰竭。尚無法判定患者死亡是否與藥物并用有關(guān)。無胃腸道（GI）出血既往史或血小板>100,000/mm3NSAID既往有胃腸道（GI）出血病史NSAID+質(zhì)子泵抑制劑NSAID+H2

組胺受體阻斷劑環(huán)氧化酶抑制劑血小板<100,000/mm3

或NSAID藥物禁忌撲熱息痛（使用需謹(jǐn)慎*）輕度的麻醉性鎮(zhèn)痛藥輕度皮疹的處理1,2

約30%-40%的患者出現(xiàn)皮疹，但都呈輕度且具有自限性常發(fā)于前臂和軀干部，偶發(fā)于面部頻繁的瘙癢通常表現(xiàn)為紅斑、斑丘疹樣損傷可通過服用抗組胺藥或局部涂抹甾類藥物來處理若出現(xiàn)更嚴(yán)重的癥狀則可通過口服甾類藥物來處理1.DeiningerMWetal.JClinOncol.2003;21:1637-1647.2.GuilhotF.Oncologist.2004;9:271-281.肝轉(zhuǎn)氨酶升高的處理通常在減少劑量或停藥后癥狀可以得到控制停藥的情況膽紅素水平>3

IULN肝轉(zhuǎn)氨酶>5

IULN恢復(fù)治療的情況膽紅素水平<1.5

IULN肝轉(zhuǎn)氨酶<2.5

IULN減少日劑量的情況成人劑量由400mg降至300mg，或由600mg降至400mg兒童劑量

由260mg/m2/天降至200mg/m2/天，或由340mg/m2/天降至260mg/m2/天IULN，規(guī)定的正常上限D(zhuǎn)ataonfile.Basel，Switzerland:NovartisPharmaAG.伊馬替尼與孕期用藥應(yīng)建議育齡期婦女在伊馬替尼治療中避免懷孕伊馬替尼孕期用藥的數(shù)據(jù)有限動(dòng)物研究表明伊馬替尼具有生殖毒性若患者在伊馬替尼治療期間懷孕，應(yīng)告知用藥可能對(duì)胎兒健康有害

建議婦女在接受伊馬替尼治療期間不應(yīng)哺乳影響伊馬替尼血漿濃度的藥物升高伊馬替尼血漿濃度藥物阿瑞吡坦

克拉仙霉素紅霉素琥珀酸酯依曲康唑酮康唑

降低伊馬替尼血漿濃度藥物卡馬西平

地塞米松貫葉連翹苯巴比妥

苯妥英利福布汀利福平利福噴丁

NCCN2010總結(jié)伊馬替尼治療CML血液學(xué)不良反應(yīng)多在伊馬替尼應(yīng)用早期或疾病進(jìn)展時(shí)出現(xiàn)出現(xiàn)時(shí)應(yīng)與疾病進(jìn)展本身引起外周血細(xì)胞減少區(qū)別因不良反應(yīng)減量伊馬替尼劑量應(yīng)不低于300mg/d非血液學(xué)不良反應(yīng)絕大多數(shù)為輕中度，多數(shù)不需減量或停藥，支持對(duì)癥處理可緩解積極處理不良反應(yīng)，堅(jiān)持伊馬替尼治療是取得最佳療效的保證異基因造血干細(xì)胞移植（AllOSCT）是唯一能治愈CML的方法時(shí)機(jī)：慢性期，血液學(xué)緩解后盡早進(jìn)行條件：HLA相合同胞或無關(guān)供者，45歲以下療效：HLA相合同胞3-5年無病生存率達(dá)60-80%

無關(guān)供者3-5年無病生存率達(dá)35-57%風(fēng)險(xiǎn)：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估積分≤2分者，移植相關(guān)死亡率≤31％，可作為一線治療風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估積分≥3分者，可先行伊馬替尼治療，無效時(shí)再考慮AllOSCT非清髓性造血干細(xì)胞移植—年齡較大，不適和常規(guī)移植。自體移植—少數(shù)可獲得短暫細(xì)胞學(xué)緩解，存活期長(zhǎng)于常規(guī)化療者（四）骨髓移植慢性粒細(xì)胞白血病的護(hù)理偶用于伴有腹脹的巨脾以緩解癥狀，不改變病程（五）脾放射慢性粒細(xì)胞白血病的護(hù)理按AL化療：緩解率低，緩解期短取慢性期骨髓低溫保存，作為急變時(shí)自體骨髓移植用再次進(jìn)入慢性期維持時(shí)間短，多不超過3個(gè)月（六）CML急變的治療慢性粒細(xì)胞白血病的護(hù)理預(yù)后

中位生存期約39-47個(gè)月

5年生存率為25%-35%8年生存率為8%-17%影響預(yù)后的主要因素：

①老年、巨脾、白細(xì)胞數(shù)過高、血小板數(shù)過高或低于正常，附加染色體異常②治療方式

慢性粒細(xì)胞白血病的護(hù)理該病人主要護(hù)理診斷1、有感染的危險(xiǎn)與正常粒細(xì)胞減少、化療有關(guān)2、有損傷的危險(xiǎn)：出血與血小板減少、白血病細(xì)胞浸潤(rùn)等有關(guān)3、體溫過高與感染和腫瘤細(xì)胞代謝亢進(jìn)有關(guān)4、貧血