血漿置換療法在腎臟疾病治療中的應(yīng)用進(jìn)展王力寧

王力寧教授簡(jiǎn)歷中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科主任教授博士生導(dǎo)師遼寧省首批特聘教授遼寧省百千萬人才工程百人層次遼寧省血液凈化質(zhì)控中心主任遼寧省腎臟病分會(huì)主任委員中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病分會(huì)常委〔6、7、8屆〕中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腎臟病分會(huì)常委中國(guó)醫(yī)院協(xié)會(huì)血液凈化管理分會(huì)常委中國(guó)女師協(xié)會(huì)理事主要從事腎小球疾病發(fā)病機(jī)制、預(yù)防、治療的根底及臨床研究，近年來承擔(dān)國(guó)家、部、省、市課題40余項(xiàng)，獲國(guó)家、部、省科技進(jìn)步獎(jiǎng)8項(xiàng)、發(fā)表相關(guān)論文300余篇，SCI論文60余篇，參編教材8部，主譯著作1部。血漿置換療法在腎臟疾病治療中的應(yīng)用進(jìn)展中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科王力寧血漿置換療法在腎臟疾病治療中的應(yīng)用進(jìn)展血漿置換療法是用于去除血液中大分子物質(zhì)的一種血液凈化治療方法其適應(yīng)癥涉及自身免疫性疾病、腎臟病、血液病、腫瘤、肝臟病、代謝性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、器官移植等相關(guān)系統(tǒng)的疾病血漿置換療法在腎臟疾病治療中的應(yīng)用進(jìn)展概述臨床應(yīng)用—腎小球疾病〔進(jìn)行性腎功能減低〕—血液系統(tǒng)疾病—腎移植—冷球蛋白血癥—系統(tǒng)性紅斑狼瘡小結(jié)1981年重癥肌無力SLETTP格林巴利綜合征waldenstrom巨球蛋白血癥2007年TTP（39%）重癥肌無力（14%）慢性炎癥性脫髓鞘多發(fā)神經(jīng)病（14%）Waldenstrom（8%）格林巴利綜合征（6%）2010年TTP（25%）重癥肌無力（21%）慢性炎癥性脫髓鞘多發(fā)神經(jīng)?。?%）ANCA相關(guān)性血管炎（5%）Waldenstrom（5%）加拿大血漿置換工作組〔CAG〕數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)血漿置換應(yīng)用狀況的變化JClinApher.2021;27(3):112-6.血漿置換治療疾病靶分子抗腎小球基底膜疾?、粜湍z原的抗-GBMANCA相關(guān)性急進(jìn)性腎炎ANCATTP獲得性ADAMTS13抗體非典型HUS補(bǔ)體或自身抗體（非特異性）復(fù)發(fā)性FSGS循環(huán)中腎小球滲透因子，suPAR腎移植HLA抗體、DSA等冷球蛋白血癥IgM、IgG抗體，免疫復(fù)合物多發(fā)性骨髓瘤κ、λ輕鏈ClinJAmSocNephrol.2021;9(1):181-90.血漿置換療法在腎臟疾病治療中的應(yīng)用進(jìn)展概述臨床應(yīng)用—腎小球疾病〔進(jìn)行性腎功能減低〕—血液系統(tǒng)疾病—腎移植—冷球蛋白血癥—系統(tǒng)性紅斑狼瘡小結(jié)抗腎小球基底膜腎病唯一的RCT研究〔n=17例〕所有患者接受激素+CTX治療，隨機(jī)分配其中9名患者進(jìn)行血漿置換〔每3天1次〕，其余患者未接受血漿置換血漿置換組抗GBM抗體下降速度明顯快于對(duì)照組〔小于50天，p<0.05〕血漿置換組在治療結(jié)束，血清肌酐水平明顯低于對(duì)照組〔362±44vs813±62umol/L,p<0.05〕血漿置換組透析依賴患者明顯低于對(duì)照組〔25%vs56%，p<0.05〕JohnsonJP,

et

al.

Medicine(Baltimore)1985;64:219–227.抗腎小球基底膜腎病71名抗GBM疾病患者的回憶性研究，25年隨訪，所有患者應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)血漿置換治療〔1次/日，至少14天或抗GBM轉(zhuǎn)陰〕及激素、CTX治療LevyJB，et

al.AnnInternMed2001;134:1033–1042.例數(shù)1年患者存活率1年腎臟存活率Cr<500umol/L1919（100%）P=0.00718（95%）P<0.001Cr>500umol/L，無需透析1311（83%）9（82%）透析依賴3926（65%）2（8%）合計(jì)7155（77%）29（53%）Cr<500umol/L組患者1年存活率及腎臟存活率均明顯高于Cr>500umol/L組抗腎小球基底膜腎病P=0.0055P>0.5Cr<500umol/L組患者20年存活率高于Cr>500umol/L組，腎臟存活率兩組無差異84%62%74%69%LevyJB，et

al.AnnInternMed2001;134:1033–1042.抗GBM病血漿置換療法的建議2021年美國(guó)血漿置換協(xié)會(huì)〔ASFA〕血漿置換指南推薦對(duì)于疾病早期且未行腎臟替代治療或合并彌漫性肺出血的抗腎小球基底膜疾病患者，血漿置換可作為一線治療方案。對(duì)于已經(jīng)透析或無肺出血患者，血漿置換確實(shí)切作用尚不明確，應(yīng)個(gè)體化初始肌酐>5.7mg/dl〔500umol/L〕或需要透析患者，常因?yàn)槟I小球不可逆損傷，腎臟功能難以恢復(fù)，即使這些患者行血漿置換治療，難以從血漿置換治療中獲益，除非合并肺出血JClinApher.2021;28(3):145-284.抗GBM病血漿置換療法的建議建議血漿置換劑量1-1.5個(gè)血漿容量，置換液5%白蛋白，療程至少14天，每日一次或隔日一次。對(duì)于肺出血或近期手術(shù)，包括腎活檢患者，血漿置換最后可使用150-300ml新鮮冰凍血漿作為置換液不以抗GBM抗體作為開始或停止血漿置換治療的標(biāo)志，因?yàn)樾【植炕颊呖赡芸贵w滴度較低檢測(cè)不出來，或非活動(dòng)性疾病患者有時(shí)可能出現(xiàn)抗體陽性JClinApher.2021;28(3):145-284.ANCA相關(guān)性血管炎腎臟損害通常為系統(tǒng)性血管炎的一局部，見于肉芽腫性血管炎〔GPA，Wegener’s肉芽腫〕、顯微鏡下多血管炎〔MPA〕、Churg-Strauss綜合征，少局部患者為局限于腎臟的血管炎ANCA相關(guān)血管炎標(biāo)準(zhǔn)治療方案為激素加免疫抑制劑。已證實(shí)環(huán)磷酰胺及利妥昔單抗有效血漿置換通過去除ANCA，用于ANCA相關(guān)性血管炎治療血漿置換降低ANCA相關(guān)性血管炎患者

進(jìn)展為ESRD風(fēng)險(xiǎn)JayneDR，et

al.JAmSocNephrol.

2007;18(7):2180-8.MEPEX研究：比較血漿置換與甲強(qiáng)龍沖擊對(duì)嚴(yán)重ANCA相關(guān)性腎炎預(yù)后的影響歐洲血管炎研究組的隨機(jī)對(duì)照研究,所有患者血Cr>500mol/L,口服強(qiáng)的松及環(huán)磷酰胺n=137隨訪12個(gè)月，血漿置換組擺脫透析比例明顯高于甲強(qiáng)龍沖擊組，進(jìn)展為ESRD風(fēng)險(xiǎn)減少24%，患者生存率與甲強(qiáng)龍沖擊組無明顯差異57%80%P=0.00876%73%P=0.68血漿置換治療ANCA相關(guān)性血管炎類型PE/非PE入選時(shí)腎功能療效分析Cole（1992）RCT16/16Cr>170umol/L無效Glockner(1988)RCT14/12CrCl<50ml/min無效Zauner（2002）RCT21/18——無效Rifle（1981）RCT6/8——對(duì)腎臟恢復(fù)有效Pusey（1991）RCT25/23——透析依賴患者腎臟恢復(fù)優(yōu)于非PEJayney（2007）RCT70/67Cr>500umol/L對(duì)腎臟恢復(fù)有效，對(duì)生存率無影響deLind（2006）RCT——Cr>500umol/L對(duì)腎臟恢復(fù)有效Gregersen（2012）回顧性——GFR<60ml/min減輕PR3-ANCA陽性及Cr<500umol/L的患者死亡率及ESRD風(fēng)險(xiǎn)血漿置換治療ANCA相關(guān)性血管炎與未行血漿置換相比，血漿置換治療ANCA相關(guān)性血管炎未明顯改善患者預(yù)后，除非以下情況：1.嚴(yán)重腎臟活動(dòng)性病變，需要透析治療或血清肌酐>6mg/dL2.合并嚴(yán)重的彌漫性肺出血3.抗GBM疾病合并ANCA陽性血漿置換治療ANCA相關(guān)性血管炎伴中度腎衰GregersenJW，etal.ClinExpRheumatol.2021;30(1Suppl70):S39-47.單中心回憶性研究，所有患者為ANCA相關(guān)性血管炎患者，且GFR<60ml/min，n=75主要終點(diǎn)事件：復(fù)合事件〔死亡、ESRD及復(fù)發(fā)〕血漿置換降低PR3-ANCA陽性患者復(fù)合終點(diǎn)事件，包括Cr<500umol/L患者血漿置換治療ANCA相關(guān)性急進(jìn)性腎炎建議歐洲風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(EULAR)推薦對(duì)于腎臟中小血管炎的急進(jìn)性腎炎患者可采取血漿置換作為輔助治療2021年ASAF推薦對(duì)于透析依賴或合并彌漫性肺出血的ANCA相關(guān)性急進(jìn)性腎炎患者，血漿置換作為一線治療方案。對(duì)于未行透析患者，血漿置換確實(shí)切作用尚不明確，應(yīng)個(gè)體化JClinApher.2021;28(3):145-284.血漿置換治療ANCA相關(guān)性急進(jìn)性腎炎建議建議血漿置換劑量1-1.5個(gè)血漿容量，每日一次或隔日一次，置換液5%白蛋白，對(duì)于肺出血患者使用新鮮冰凍血漿爆發(fā)型病例或彌漫性肺出血患者每日一次，此后每2-3天一次，共6-9次JClinApher.2021;28(3):145-284.血栓性血小板減少性紫癜血栓性血小板減少性紫癜(TTP)為一組微血管血栓出血綜合征，其主要臨床特征包括微血管病性溶血性貧血、血小板減少、神經(jīng)精神病癥、發(fā)熱和腎臟受累等TTP分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種,原發(fā)性包括遺傳性和特發(fā)性TTP特發(fā)性TTP多與患者體內(nèi)存在抗ADAMTSl3自身抗體(抑制物)，導(dǎo)致ADAMTSl3活性降低或缺乏，為其主要的臨床類型繼發(fā)性TTP系因感染、藥物、腫瘤、自身免疫性疾病、造血干細(xì)胞移植等因素引發(fā)，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，療效不一未經(jīng)治療的TTP病死率達(dá)90%，血漿置換去除抗ADAMTSl3抗體，補(bǔ)充ADAMTSl3，可逆轉(zhuǎn)TTP進(jìn)程血漿置換提高特發(fā)性TTP療效，降低死亡率，是特發(fā)性TTP首選治療方式NEnglJMed.1991;325(6):393-7.加拿大的102名特發(fā)性TTP患者RCT研究血漿置換組有效率高于血漿輸注組〔78%vs49%，p=0.002)，6個(gè)月存活率高于高于血漿輸注組〔78%vs63%，p=0.0036)有效：血小板>150×109/L,無新發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)病癥78%63%血漿置換治療繼發(fā)性TTP療效不一JClinApher.2021;27(3):112-6.原因有效率原發(fā)性TTP特發(fā)性或獲得性80%-90%遺傳性80%-90%繼發(fā)性TTP膠原血管病50%-70%藥物（絲裂霉素C除外）80%-90%感染（EcoliO157:H7除外）50%-70%大腸桿菌O157:H7感染無效妊娠50%-70%胰腺炎50%-70%干細(xì)胞移植無效惡性腫瘤無效惡性高血壓無效血漿置換治療TTP的建議2021年ASFA血漿置換指南建議對(duì)于特發(fā)性TTP，血漿置換可作為一線治療方案，一旦確立TTP，應(yīng)立即實(shí)施血漿置換。如果無法實(shí)施血漿置換，可先輸注血漿治療，直到行血漿置換〔1A〕血漿置換每日一次，每次1-1.5血漿容量，置換液為血漿或不含冷沉淀血漿，直到血小板>150×109/L,LDH接近正常后連續(xù)實(shí)施2-3天JClinApher.2021;28(3):145-284.溶血尿毒綜合征溶血尿毒綜合征〔HUS〕是多種病因引起的血管內(nèi)溶血的微血管病，臨床上以溶血性貧血、血小板減少、急性腎衰為特點(diǎn)，主要見于兒童根據(jù)有無腹瀉，HUS分為典型和不典型典型HUS又稱腹瀉相關(guān)性HUS，由產(chǎn)生shiga毒素的大腸桿菌誘發(fā)非典型HUS是除外shiga毒素所致的HUS，又分為原發(fā)性和繼發(fā)性血漿置換療法未明顯改善腹瀉相關(guān)性HUS預(yù)后BMJ2021;345:e4565死亡抽搐機(jī)械通氣透析非TPETPE德國(guó)298名成人腹瀉相關(guān)性HUS患者的病例對(duì)照研究血漿置換組死亡率低于非血漿置換組〔3%vs9%〕，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異血漿置換可用于治療非典型HUS原因有效率非典型HUS補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子H異常50%-70%補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子I異常50%-70%補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子B異常50%-70%C3轉(zhuǎn)化酶異常50%-70%血栓調(diào)節(jié)蛋白異常50%-70%補(bǔ)體膜輔助蛋白（MCP）異常無效JClinApher.2021;27(3):112-6.血漿置換去除循環(huán)中補(bǔ)體調(diào)節(jié)成分或自身抗體，補(bǔ)充缺乏的補(bǔ)體調(diào)節(jié)成分，盡管缺乏前瞻性研究結(jié)果，多個(gè)指南(英國(guó)、意大利〕仍建議對(duì)于非典型HUS將血漿置換作為一線治療方式血漿置換治療HUS的建議2021年ASFA血漿置換指南建議血漿置換治療腹瀉相關(guān)性HUS無效〔1C〕對(duì)于存在循環(huán)中H因子抗體的非典型HUS，血漿置換作為一線治療方式〔2C〕補(bǔ)體調(diào)節(jié)成分突變的非典型HUS，血漿置換作為二線治療方式〔2C〕補(bǔ)體膜輔助蛋白突變的非典型HUS，血漿置換無效〔1C〕未建議標(biāo)準(zhǔn)治療方式。歐洲指南建議最初5天，每日一次，此后每周5次，持續(xù)2周，然后每周3次持續(xù)2周，在第33天時(shí)評(píng)估療效JClinApher.2021;28(3):145-284.多發(fā)性骨髓瘤腎臟損害多發(fā)性骨髓瘤腎臟損害包括輕鏈或重鏈沉積病、管型腎病、腎淀粉樣變性等多種類型，其中管型腎病占30%-80%，是引起急性腎損傷、影響生存率的主要原因化療及堿化尿液是管型腎病主要的治療方式血漿置換去除循環(huán)中輕鏈可治療骨髓瘤腎臟損害多發(fā)性骨髓瘤腎臟損害Clark等進(jìn)行一項(xiàng)包含14個(gè)醫(yī)療中心104例急性腎損傷的骨髓瘤腎病患者的RCT研究顯示，血漿置換組與常規(guī)治療組到達(dá)復(fù)合終點(diǎn)事件〔治療6個(gè)月時(shí)的死亡、透析依賴或腎小球?yàn)V過率＜30ml/(min·1.73m2)的比率分別為57.9%和69.2%，兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異〔p=0.36〕血漿置換并未改善骨髓瘤腎病患者的預(yù)后AnnInternMed.2005;143(11):777-784.多發(fā)性骨髓瘤腎臟損害但上述RCT研究大局部患者就診時(shí)非透析依賴、無腎活檢結(jié)果、且未行標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，對(duì)研究結(jié)果存在爭(zhēng)議2021年ASFA血漿置換指南建議將血漿置換僅作為骨髓瘤管型腎病輔助治療方式〔2B〕化療、堿化尿液、水化是管型腎病初治方案對(duì)于少尿，輕鏈分泌≥10g/d或血清肌酐≥6mg/dl，可將血漿置換作為初治方案局灶節(jié)段性腎小球硬化癥〔FSGS〕特發(fā)性FSGS患者腎移植后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)約20%-50%血漿置換去除循環(huán)中血管通透因子如心營(yíng)養(yǎng)素樣因子-1，血液結(jié)合素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血清可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體〔suPAR〕，血漿置換聯(lián)合激素、免疫抑制劑可用于腎移植后復(fù)發(fā)FSGS治療多個(gè)回憶性隊(duì)列研究結(jié)果說明血漿置換減少腎移植后復(fù)發(fā)的FSGS患者尿蛋白，甚至可完全緩解對(duì)于非移植的特發(fā)性FSGS尿蛋白>3g/d,血漿置換無效血漿置換改善腎移植后復(fù)發(fā)FSGS遠(yuǎn)期預(yù)后血漿置換組移植腎5年存活率明顯高于非血漿置換組TransplInt.2004;17(3):151-7.TPE組（n=13）非TPE組（n=10）P=0.0285%30%血漿置換治療腎移植后復(fù)發(fā)FSGS方法腎移植后連續(xù)治療3天，以后2周內(nèi)隔日1次，總療程至少9次，每次1-1.5個(gè)血漿容量，5%白蛋白為置換液最初3周每周3次TPE，接下來3周每周2次，此后每周1次直到3個(gè)月，每月2次直到5個(gè)月，每月1次直到9個(gè)月JClinApher.2021;28(3):145-284.腎移植血漿置換療法主要應(yīng)用于2種情況供者特異性抗體〔DSA〕或高群體反響性抗體〔PRA〕患者腎移植前脫敏治療抗體介導(dǎo)的腎移植急性排斥反響(AMR〕血漿置換利于DSA陽性患者脫敏

降低腎移植排斥率IVIG（n=13）PP（n=32）PP/監(jiān)測(cè)（n=16）P值（IVIG與TPE相比）交叉配血陰性率36%84%88%<0.05移植排斥率80%37%29%<0.05對(duì)61名DSA陽性患者比較TPE與大劑量免疫球蛋白療效AmJTransplant.2006;6(2):346-51.IVIG:大劑量免疫球蛋白PP：血漿置換+小劑量免疫球蛋白+利妥昔單抗PP/監(jiān)測(cè)：血漿置換+小劑量免疫球蛋白+利妥昔單抗+胸腺球蛋白+DSA監(jiān)測(cè)血漿置換脫敏治療改善HLA致敏患者存活率1年3年5年8年血漿置換脫敏治療（n=211）90.6%85.7%80.6%80.6%透析或移植（n=1027）91.1%77.0%65.6%49.1%僅透析（n=1012）91.1%67.2%51.5%30.5%p<0.001比較血漿置換+小劑量免疫球蛋白脫敏治療組與兩個(gè)匹配的對(duì)照組之間存活率的差異NEnglJMed2021;365:318-26.抗體介導(dǎo)的排斥反響(AMR〕AMR主要由供者特異性抗體〔DSA〕介導(dǎo)發(fā)生，表現(xiàn)為組織學(xué)損傷，C4d在管周毛細(xì)血管沉積目前AMR治療常采用血漿置換聯(lián)合免疫球蛋白、利妥昔單抗等，可去除循環(huán)中DSA，抑制DSA產(chǎn)生血漿置換聯(lián)合免疫球蛋白、利妥昔單抗提高移植腎存活率IVIG組（n=12）PE+IVIG+利妥昔單抗（n=12）血漿置換聯(lián)合免疫球蛋白、利妥昔單抗組3年腎臟存活率明顯高于大劑量免疫球蛋白組〔91.7%vs50%，p=0.02〕，DSA滴度明顯降低〔p=0.003〕AmJTransplant.2021;9(5):1099-107.IVIG組PE+IVIG+利妥昔單抗腎移植血漿置換療法的方法脫敏治療的血漿置換可每日一次或隔日一次，直到交叉配血陰性。且移植術(shù)后至少實(shí)行4次，血漿置換的次數(shù)可以通過抗HLA滴度進(jìn)行評(píng)估對(duì)于AMR，血漿置換通常需要5-6次，每日一次或隔日一次，