原料藥生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證的范圍和程度評(píng)估

原料藥生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證的范圍和程度評(píng)估全合成

前天工藝設(shè)備的清潔很多年前已經(jīng)成為藥品生產(chǎn)安全的一部分，世界各國GMP均對設(shè)備的清潔提出要求。我國新版GMP中規(guī)定：清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果以有效防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素。美國FDA的cGMP中提到“間隔一定時(shí)間應(yīng)該對設(shè)備和用具進(jìn)行清洗、維護(hù)和消毒，防止可能的故障和污染及改變藥品安全性、均一性、效價(jià)、質(zhì)量和純度”。歐盟GMP中提到“生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)必須容易進(jìn)行徹底清潔，必須按照詳細(xì)的書面操作規(guī)程進(jìn)行清潔并貯存在清潔干燥的條件下。洗滌和清潔設(shè)備必須正確選擇，保證在使用時(shí)不會(huì)帶來污染”。嚴(yán)格來說，任何一種清潔方法均無法將設(shè)備中的殘留物完全清除，清潔驗(yàn)證的目的就是評(píng)價(jià)一個(gè)清潔方法的可行性和有效性。清潔驗(yàn)證的結(jié)論是否正確，是否能夠證明某一清潔程序的有效性，則取決于清潔驗(yàn)證中所用策略或方法的科學(xué)性和合理性。1原料藥生產(chǎn)的一般特點(diǎn)原料藥是指通過化學(xué)合成、半合成以及微生物發(fā)酵或天然產(chǎn)物分離獲得的，經(jīng)過一個(gè)或多個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)及其操作制成的，用于制造藥物制劑的活性成分，簡稱API(activepharmaceuticalingredient)。原料藥的工藝復(fù)雜多樣，往往包含復(fù)雜的化學(xué)變化或生物變化過程。一般而言，在制劑生產(chǎn)過程中，物料很少有化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化，但在API生產(chǎn)過程中，物料的化學(xué)結(jié)構(gòu)變化是經(jīng)常發(fā)生的，往往會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物，最終通常需要純化。另外，由于API制備工藝過程較長，往往包含多個(gè)子工序和反應(yīng)步驟，因此涉及眾多生產(chǎn)設(shè)備。根據(jù)化學(xué)合成API的一般生產(chǎn)工藝流程(圖1)，所需設(shè)備主要包括反應(yīng)釜、過濾器、離心機(jī)、干燥機(jī)、粉碎機(jī)、混合機(jī)等。清潔驗(yàn)證的最終目的是減少污染和交叉污染。API生產(chǎn)中的污染可能更多地來自于設(shè)備中物料的降解。值得注意的是，API生產(chǎn)中的同一反應(yīng)設(shè)備可能會(huì)用于不同的反應(yīng)，這種情況就需考慮交叉污染。API生產(chǎn)的工藝特點(diǎn)以及設(shè)備特點(diǎn)，決定了其生產(chǎn)清潔驗(yàn)證是一項(xiàng)工程量很大的工作。因此，如何在有效合理的評(píng)估下確定清潔驗(yàn)證的范圍和程度顯得十分必要和需要。2原料藥生產(chǎn)清潔驗(yàn)證范圍的確定的最終產(chǎn)物，以此來確定清潔難易程度。清潔難易程度可分為4級(jí)(表2)，該維度需要由熟悉產(chǎn)品工藝、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)豐富的員工、工藝員等綜合評(píng)分確定最終的分值。最后，確定設(shè)備中殘留物在清潔該設(shè)備的清潔劑中的溶解性，可參照圖2，得出溶解性評(píng)估的分值。最難清潔設(shè)備評(píng)估綜合評(píng)定分值由兩方面分值相乘而得。在已分好的設(shè)備類型中選擇綜合評(píng)估分值最高的反應(yīng)釜，若涉及同一工序中反應(yīng)釜類型、型號(hào)、用途及綜合評(píng)估分值一致的情況，可任意選擇其中一臺(tái)進(jìn)行清潔驗(yàn)證。根據(jù)表3對A1、A2工序中設(shè)備的評(píng)估，確定出最終需要清潔驗(yàn)證的反應(yīng)釜，見表4。3原料藥生產(chǎn)清潔驗(yàn)證程度的確定驗(yàn)證的程度主要是確定清潔驗(yàn)證的檢查項(xiàng)目以及清潔過程中的各項(xiàng)參數(shù)。清潔驗(yàn)證的主要檢查項(xiàng)目包括清潔效果、臟污保留時(shí)間、清潔有效期。如果清潔后未達(dá)到一定的清潔效果，殘留物限度超標(biāo)，或者由于臟設(shè)備存放時(shí)間太長，規(guī)定的清潔方法已經(jīng)無法除去設(shè)備內(nèi)污物，或者已清潔干凈的設(shè)備存放時(shí)間太長，均可能影響下批產(chǎn)品的質(zhì)量，因此對于生產(chǎn)中直接與產(chǎn)品接觸的設(shè)備，這3項(xiàng)均需要進(jìn)行驗(yàn)證。具體的清潔驗(yàn)證程度如表5所示。清潔過程中的參數(shù)主要包括化學(xué)殘留限度、取樣計(jì)劃等。化學(xué)殘留限度的確定是清潔驗(yàn)證的難點(diǎn)和重點(diǎn)之一。國際上有3種確定殘留限度的方法，即肉眼觀察限度、最低日治療劑量(MTTD)的1/1000，殘留濃度限定為10×10-6。肉眼觀察限度往往只適用于日常監(jiān)控，在清潔驗(yàn)證時(shí)作為標(biāo)準(zhǔn)是不合理的。目前，多數(shù)企業(yè)可能會(huì)用10×10-6作為清洗干凈的標(biāo)準(zhǔn)。然而，殘留物的限度與產(chǎn)品的批量及設(shè)備的總面積有很大關(guān)系，特別是對于共線產(chǎn)品，在確定殘留物限度時(shí)，應(yīng)綜合比較，選擇限度最低的殘留量作為最終限度。取樣計(jì)劃主要涉及取樣時(shí)間點(diǎn)、取樣方法、取樣位置等信息。取樣方法主要包括擦拭法和淋洗法。采用擦拭法取樣時(shí)，必須有合適的理由來確定取樣點(diǎn)，可運(yùn)用失效模式和影響分析(FMEA)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，確定最難清潔的位置作為取樣點(diǎn)。另外，需注意的是，盡管API生產(chǎn)設(shè)備多達(dá)90％的表面都是看得見的，但許多看得見的設(shè)備表面操作人員卻不能觸及，淋洗法是監(jiān)控這些看不見或摸不著的地方最方便的形式。因此，API清潔驗(yàn)證中更多采用擦拭法與淋洗法相結(jié)合的方式進(jìn)行取樣檢查。4結(jié)語設(shè)備的清潔驗(yàn)證是制藥企業(yè)必須進(jìn)行的工作。清潔驗(yàn)證在歐美國家實(shí)行已久，然而我國的藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施清潔驗(yàn)證工作的情況還不容樂觀，特別是API企業(yè)，由于人員素質(zhì)普遍不足，清潔驗(yàn)證工作更加難以有效實(shí)施。API企業(yè)生產(chǎn)設(shè)備的特點(diǎn)決定了其清潔驗(yàn)證必須基于科學(xué)合理的評(píng)估。通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，選取具有代表性的產(chǎn)品品種、設(shè)備進(jìn)行驗(yàn)證，合理地縮小驗(yàn)證范圍，減輕工作量，這對API企業(yè)十分必要。另外，合理的驗(yàn)證項(xiàng)目和各項(xiàng)參數(shù)以