女性生殖內(nèi)分泌疾病診療規(guī)范

女性生殖內(nèi)分泌疾病診療規(guī)范第1章多囊卵巢綜合征第2章閉經(jīng)第3章功能失調(diào)性子宮出血第4章卵巢早衰第5章高催乳素血癥第6章女性生殖道發(fā)育異常及女性性功能障礙第7章子宮內(nèi)膜異位癥第8章復(fù)發(fā)性流產(chǎn)第9章女性不孕概述第10章常見的女性青春期生殖內(nèi)分泌疾病

第1章多囊卵巢綜合征一、概述多囊卵巢綜合征（polycysticovarysyndrome,PC0s）是育齡婦女最常見的內(nèi)分泌及代謝紊亂性疾病之一，也是引起育齡女性繼發(fā)性閉經(jīng)和無排卵性不孕的主要原因。該綜合征在1935年由stein和Leventhal提出，以肥胖、多毛、不孕和卵巢囊性增大為主要臨床表現(xiàn)，定名為stein-Leventhal綜合征。20世紀(jì)80年代后，隨著陰道超聲的廣泛應(yīng)用，PC0s的無創(chuàng)性診斷方法普及，這一疾病診斷效率大大提高，另外，研究發(fā)現(xiàn)PC0s異常的激素環(huán)境，發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗、高胰島素血癥等代謝相關(guān)疾病易感，這使PC0s患者2型糖尿?。╠iabetesmelitus,T2DM）（非胰島素依賴型）、高血脂、心血管疾病、代謝綜合征、睡眠窒息、妊娠期糖尿病和子宮內(nèi)膜癌等高發(fā);另外，PC0s婦女心理障礙的患病率增加，心理問題較多，但目前還不清楚，疾病本身或其表現(xiàn)（如肥胖、多毛、月經(jīng)不調(diào)、不孕不育）增加心理問題發(fā)病率。因此，PC0s嚴(yán)重危害女性身心健康，成為全球研究者關(guān)注的熱點(diǎn)問題。二、流行病學(xué)特點(diǎn)PC0s患病率與PC0s的診斷標(biāo)準(zhǔn)密切相關(guān)，隨人種不同也不相同，高加索白種人患病率在8%～10%，黑種人在7%～8%，我國的患病率為7%。因此，生育年齡婦女中，PC0s的患病率為6%～10%。PC0s臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)性，沒有一種臨床表現(xiàn)出現(xiàn)于所有患者。一些月經(jīng)稀發(fā)的婦女隨著年齡增長月經(jīng)周期趨向正常的高雄激素癥的主要臨床表現(xiàn)為多毛，但多毛程度受種族和年齡的影響較大，缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中國全國性流行病調(diào)查結(jié)果顯示，mFG評(píng)分4分即可以診斷多毛，性毛主要分布在上唇、下腹和大腿內(nèi)側(cè)。PC0s婦女中肥胖的發(fā)生率與國家和種族有關(guān)，占PC0s患者的30%～60%，主要表現(xiàn)為向心性肥胖（腹型）。糖耐量受損和2型糖尿病是PC0s超重患者的主要并發(fā)癥。有文獻(xiàn)報(bào)道，PC0s患者2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加5～10倍，同時(shí)糖耐量受損（impairedglucoseintolerance,IGT）的風(fēng)險(xiǎn)也增加，PC0s婦女IGT的患病率為31%～35%，2型糖尿病的患病率為7.5%～10%。高三酰甘油血癥、低密度膽固醇脂蛋白濃度增高和高密度膽固醇脂蛋白降低在PC0s患者中非常常見，特別是肥胖的PC0s患者。纖溶酶原激活抑制因子-1可能也增高，這提示一種慢性炎癥存在的可能。內(nèi)分泌改變方面，PC0s患者血清FsH多正常，而LH水平升高，占PC0s患者的30%～50%。LH水平升高不構(gòu)成PC0s患者的亞群，所以不需要將LH升高納人PC0s的診斷標(biāo)準(zhǔn)中。另外，胰島素抵抗與PC0s直接相關(guān)，即使是體重正常的PC0s患者，也有一定程度的高胰島素血癥和餐后血糖異?；蛱悄土渴軗p，有50%～70%的PC0s患者存在胰島素抵抗，說明胰島素抵抗與PC0s患者生殖功能異常關(guān)系密切。三、病因?qū)W研究目前，對(duì)于PC0s病因?qū)W研究有非遺傳理論和遺傳理論兩種。PC0s呈家族群居現(xiàn)象，家族性排卵功能障礙和卵巢多囊樣改變提示該病存在遺傳基礎(chǔ)。高雄激素血癥和（或）高胰島素血癥可能是PC0s家族成員同樣患病的遺傳特征，胰島素促進(jìn)卵巢雄激素生成作用亦受遺傳因素或遺傳易感性影響。稀發(fā)排卵、高雄激素血癥和卵巢多囊樣改變的家族成員中女性發(fā)生高胰島素血癥和男性過早脫發(fā)的患病率增高。而另一些研究則認(rèn)為，孕期子宮內(nèi)激素環(huán)境影響成年后個(gè)體的內(nèi)分泌狀態(tài)，孕期暴露于高濃度雄激素環(huán)境下，如母親PC0s史、母親為先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥高雄激素控制不良等，青春期后易發(fā)生排卵功能障礙。四、病理生理特點(diǎn)PC0s相關(guān)病理生理機(jī)制研究眾多，但目前尚無定論，主要病理生理變化包括以下幾方面。1.高雄激素血癥女性體內(nèi)的雄激素主要由卵巢和腎上腺合成，雄激素合成的限速步驟包括孕烯醇酮和孕酮各自轉(zhuǎn)換成17-羥孕烯醇酮和17-羥孕酮，P450c17α-羥化酶活性增強(qiáng)，導(dǎo)致了PC0s患者中升高的雄激素水平和功能性的高雄激素血癥。PC0s患者增高的LH刺激卵泡膜細(xì)胞17α-羥化酶的活性，致使雄激素產(chǎn)生增多。部分PC0s患者還伴有血清DHEA、DHEA-s水平升高，說明其腎上腺分泌雄激素增多。另外，PC0s患者的高胰島素血癥及胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，也可引起高雄激素血癥。2.高胰島素血癥與正常婦女相比，肥胖和非肥胖的PC0s患者有不同程度的胰島素抵抗和代償性的高胰島素血癥。增高的胰島素促進(jìn)垂體LH釋放，并可直接增強(qiáng)卵巢卵泡膜細(xì)胞17α-羥化酶作用，致雄激素合成增多;胰島素（INs）及胰島素樣生長因子-1（IGF-1）也能促進(jìn)LH刺激卵巢卵泡膜細(xì)胞雄激素的合成，同時(shí)還抑制肝臟合成性腺激素結(jié)合球蛋白（sHBG），使游離睪酮升高。高胰島素血癥通過INs受體直接作用于卵巢的卵泡膜細(xì)胞，加速細(xì)胞內(nèi)孕酮轉(zhuǎn)化為17α-羥孕酮及后者進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為雄烯二酮及睪酮，高濃度INs可促進(jìn)PC0s患者卵巢間質(zhì)細(xì)胞合成IGF-1，使雄激素合成明顯增加，高濃度INs刺激垂體上INs及IGF-1受體，增強(qiáng)垂體LH釋放，從而間接升高血雄激素，高INs血癥抑制肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白（sHBG），導(dǎo)致游離睪酮（FT）水平升高，使雄激素利用度增加。INs/IGF系統(tǒng)刺激P450c17mRNA在卵巢和腎上腺的表達(dá)和活性，從而促進(jìn)雄激素的合成。在卵巢水平IGF-1的作用使協(xié)同LH進(jìn)一步促進(jìn)雄激素的合成和分泌，同時(shí)IGF-1和IGF-2可誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450、P20、P22裂解酶和羥化酶功能活化，在卵泡膜細(xì)胞內(nèi)增強(qiáng)P450c17α酶的作用，從而導(dǎo)致雄激素水平升高。胰島素可通過調(diào)節(jié)IGFBPs濃度調(diào)節(jié)IGFs水平，高胰島素血癥使肝IGFBP-1產(chǎn)生減少，從而使IGF-1利用度增加，血循環(huán)及卵巢局部IGF-2水平升高刺激雄激素合成及分泌，同時(shí)IGF-1協(xié)同INs抑制肝臟合成sHBG,使血游離睪酮水平升高。另外，INs參與PC0s無菌性炎癥反應(yīng)，在PC0s發(fā)病中起到重要作用。3.與慢性炎癥相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，PC0s患者血清中炎癥因子IL1ra、TNFα、Us-CRP明顯升高，提示慢性亞臨床炎癥可能與PC0s發(fā)病相關(guān)。另外，PC0s胰島素抵抗組及非胰島素抵抗組血清IL18、IL1β水平明顯高于對(duì)照組，PC0s組血清IL18、IL1β水平與BMI、Homa-IR及T呈正相關(guān)，說明炎癥因子IL18、IL1β在PC0s患者血清中明顯升高，并且在胰島素抵抗和肥胖的PC0s患者中升高更加明顯，慢性炎癥可能參與PC0s的發(fā)病，并且與胰島素抵抗及肥胖有關(guān)，并參與了PC0s患者的心血管疾病的發(fā)生。五、臨床表現(xiàn)1.月經(jīng)紊亂PC0s患者因無排卵或稀發(fā)排卵，經(jīng)常伴有月經(jīng)紊亂，表現(xiàn)形式為閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)和功血，或閉經(jīng)和功血交替出現(xiàn)。由于PC0s患者排卵功能障礙，缺乏周期性孕激素分泌，子宮內(nèi)膜長期處于單純高雌激素刺激，內(nèi)膜持續(xù)增生易發(fā)生子宮內(nèi)膜單純性增生、異常性增生，甚至子宮內(nèi)膜非典型增生和子宮內(nèi)膜癌。閉經(jīng)和月經(jīng)稀發(fā)的婦女可能出現(xiàn)偶爾排卵的現(xiàn)象（B級(jí)），PC0s婦女的月經(jīng)周期多數(shù)會(huì)呈不規(guī)律的傾向（B級(jí)），月經(jīng)不調(diào)與代謝風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)（B級(jí)），月經(jīng)不規(guī)則嚴(yán)重者，PC0s表現(xiàn)越重（B級(jí)）。2.高雄激素血癥的臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)為多毛和痤瘡。多毛是高雄激素血癥的一個(gè)良好指標(biāo)，多毛表現(xiàn)在背上部、肩部、上腹部、前胸、恥骨上三角、大腿內(nèi)側(cè)及耳、鼻等處出現(xiàn)終毛，但其診斷要考慮種族差異，我國PC0s患者多毛現(xiàn)象多不嚴(yán)重，大規(guī)模社區(qū)人群流調(diào)結(jié)果顯示，mFG評(píng)分4分可以診斷多毛，過多的性毛主要分布在上唇、下腹和大腿內(nèi)側(cè)，多毛患者應(yīng)進(jìn)行生化高雄激素血癥的評(píng)估。痤瘡和脫發(fā)沒有必然的關(guān)系，不是高雄激素血癥的主要標(biāo)志，高雄激素性痤瘡多分布在額部、顴部及胸背部，伴有皮膚粗糙、毛孔粗大，與青春期痤瘡不同，具有癥狀重、持續(xù)時(shí)間長、頑固難愈、治療反應(yīng)差的特點(diǎn)。3.肥胖PC0s的肥胖表現(xiàn)為向心性肥胖（也稱腹型肥胖），肥胖占PC0s患者的30%～60%。一些研究表明，較高的BMI是月經(jīng)不規(guī)則、高雄激素血癥、多毛的高風(fēng)險(xiǎn)因素;體重和內(nèi)臟脂肪增加與胰島素抵抗相關(guān)，但其對(duì)月經(jīng)不規(guī)則、多毛癥的影響仍不清楚。4.不孕由于排卵功能障礙使PC0s患者受孕率降低，且流產(chǎn)率增高，特別是肥胖或超重的PC0s患者流產(chǎn)率增加。5.卵巢多囊樣改變（PC0）超聲下可見單側(cè)或雙側(cè)卵巢內(nèi)卵泡≥12個(gè)，直徑在2～9mm,和（或）卵巢體積（長x寬x厚/2）10ml。六、診斷與鑒別診斷2003年，歐洲人類生殖和胚胎與美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（EsHRE/AsRM）的專家在荷蘭鹿特丹召開專家會(huì)議，發(fā)表了PC0s診斷共識(shí)，此診斷標(biāo)準(zhǔn)成為第一個(gè)PC0s國際診斷標(biāo)準(zhǔn)。具體診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:（1）稀發(fā)排卵或無排卵:初潮兩年不能建立規(guī)律月經(jīng);閉經(jīng)（停經(jīng)時(shí)間超過3個(gè)以往月經(jīng)周期或月經(jīng)周期≥6個(gè)月）；月經(jīng)稀發(fā)≥35天及每年≥3個(gè)月不排卵者即為符合此條。（2）高雄激素的臨床表現(xiàn)和（或）高雄激素血癥:臨床表現(xiàn)主要有痤瘡、高雄激素性禿頂，出現(xiàn)喉結(jié)、陰蒂增大、聲調(diào)低沉等，多毛mFG評(píng)分4分可以診斷多毛。生化表現(xiàn)主要指PC0s患者中總睪酮、游離睪酮指數(shù)或游離睪酮高于實(shí)驗(yàn)室參考正常值。推薦用平衡透析法檢測游離睪酮，或者用總睪酮及性激素結(jié)合球蛋白計(jì)算游離睪酮指數(shù)。游離雄激素指數(shù)（FAI）=總睪酮/sHBGx100，各種雄激素在正常人群中正常值變異很大，標(biāo)準(zhǔn)范圍還未很好建立，因此，目前還沒有一個(gè)統(tǒng)一認(rèn)可的雄激素標(biāo)準(zhǔn)值。（3）超聲表現(xiàn)為多囊卵巢:一側(cè)或雙側(cè)卵巢，直徑2～9mm的卵泡≥12個(gè)，和（或）卵巢體積≥10mm3。B超診斷的注意事項(xiàng):對(duì)未婚無性生活的婦女可采用肛門超聲檢查，可獲得與陰道超聲檢查同樣滿意的效果。進(jìn)行B超檢查的時(shí)間:建議月經(jīng)規(guī)律者應(yīng)在早卵泡期或無優(yōu)勢卵泡狀態(tài)下超聲檢查;經(jīng)期延長或閉經(jīng)的婦女，可在任何時(shí)間或是用黃體酮誘導(dǎo)月經(jīng)來潮的3～5天。卵巢體積計(jì)算:卵巢體積=0.5x長x寬x厚（ml）;卵泡數(shù)目測量應(yīng)包括橫面與縱面掃描;對(duì)卵巢進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，需要患者未服用口服避孕藥，因?yàn)樗幬锟梢愿淖兟殉驳男螒B(tài)。只要有一側(cè)卵巢符合多囊樣改變就可以進(jìn)行診斷。上述3條中符合2條，并排除其他疾病，如先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤。根據(jù)這一診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷，PC0s可以再進(jìn)行亞型分型:1型:經(jīng)典PC0s，超聲卵巢多囊樣改變及高雄激素的臨床表現(xiàn)和（或）高雄激素血癥。2型:超聲卵巢多囊樣改變及稀發(fā)排卵或無排卵。3型:NIH標(biāo)準(zhǔn)PC0s，高雄激素的臨床表現(xiàn)和（或）高雄激素血癥及稀發(fā)排卵或無排卵。4型:同時(shí)具備超聲卵巢多囊樣改變、高雄激素的臨床表現(xiàn)和（或）高雄激素血癥及稀發(fā)排卵或無排卵，此型也被稱為經(jīng)典PC0s。2007年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定了中國PC0s的診治規(guī)范，專家建議在現(xiàn)階段推薦采用2003年鹿特丹PC0s國際診斷標(biāo)準(zhǔn)，即稀發(fā)排卵或無排卵;高雄激素的臨床表現(xiàn)和（或）高雄激素血癥;卵巢多囊性改變:一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9mm的卵泡≥12個(gè)，和（或）卵巢體積≥10ml;上述3條中符合2條，并排除其他高雄激素病因，如先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤等。對(duì)于青少年多囊卵巢綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同于育齡期婦女，應(yīng)重視肥胖、多毛、月經(jīng)紊亂的高危人群，但要謹(jǐn)慎PC0s過度診斷問題，目前尚無青春期PC0s的診斷標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)重視青春期PC0s的個(gè)體化表現(xiàn)和治療。2011年，中華人民共和國衛(wèi)生部發(fā)布中國PC0s的最新診斷標(biāo)準(zhǔn)。（1）疑似PC0s:月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血是診斷必須條件。另外，再符合下列2項(xiàng)中的一項(xiàng):高雄激素的臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥和（或）超聲表現(xiàn)為PC0。（2）確診PC0s:具備上述疑似PC0s診斷條件后，還必須逐一排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵異常的疾病，才能確定診斷。排除疾病包括遲發(fā)型先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征、低促性腺激素低性腺激素性閉經(jīng)、卵巢或腎上腺分泌雄激素腫瘤、甲狀腺功能異常、高催乳素血癥。PC0s的鑒別診斷:1.庫欣綜合征各種原因?qū)е履I上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)。典型表現(xiàn)有滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚紫紋、多毛、痤瘡、高血壓以及骨質(zhì)疏松、糖耐量異常、皮膚色素沉著，多伴有男性化表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示:血漿皮質(zhì)醇正常的晝夜節(jié)律消失，尿游離皮質(zhì)醇增高。過夜小劑量地塞米松抑制實(shí)驗(yàn)是篩選本病的簡單方法，如用藥后皮質(zhì)醇下降50%（195nmol/L），可排除庫欣綜合征，如皮質(zhì)醇390nmol/L,又無引起假陽性的因素存在，則可能是庫欣綜合征。2.先天性腎上腺皮質(zhì)增生（CAH）屬常染色體隱性遺傳病。最多見的為先天性21-羥化酶及11β-羥化酶缺乏癥。此類患者不能合成糖皮質(zhì)激素，垂體ACTH失去抑制，腎上腺皮質(zhì)增生，造成酶前代謝產(chǎn)物（17α-羥孕酮、17α-羥孕烯醇酮）及其代謝產(chǎn)物孕三醇堆積，雄激素分泌增多。患者染色體46，XX,性腺為卵巢，內(nèi)生殖器有子宮及輸卵管，但在過多雄激素的作用下，外生殖器和第二性征有不同程度的男性化表現(xiàn)，因胎兒期已受過多雄激素影響，故出生時(shí)已出現(xiàn)生殖器發(fā)育異常。少數(shù)患者為遲發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生，臨床表現(xiàn)多延遲到青春期后出現(xiàn)，可表現(xiàn)為緩慢性進(jìn)行性多毛、月經(jīng)稀發(fā)，無明顯生殖器畸形。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示，血清睪酮（T）和雄烯二酮（A）水平升高（T2.8nmol/L,A9.5nmol/L），血清皮質(zhì)醇水平多正常，17α-羥孕酮升高（9.1nmol/L），但遲發(fā)性患者17α-羥孕酮的基礎(chǔ)水平可在正常范圍內(nèi)，但ACTH興奮試驗(yàn)后其水平顯著高于正常，此最具診斷價(jià)值。3.卵巢男性化腫瘤此類腫瘤包括睪丸母細(xì)胞瘤、門細(xì)胞瘤、類脂質(zhì)細(xì)胞瘤、顆粒細(xì)胞瘤及卵泡膜細(xì)胞瘤，多發(fā)生于30～50歲?；颊甙l(fā)病前月經(jīng)及生育能力正常，發(fā)病后出現(xiàn)明顯的男性化表現(xiàn)、閉經(jīng)和不孕。實(shí)驗(yàn)室檢查:雄激素水平升高，主要是T和A升高（T7nmol/L,A21nmol/L），且大多數(shù)腫瘤分泌雄激素既不受ACTH的調(diào)節(jié)，也不受促性腺激素的調(diào)節(jié)。B超是檢查此病的較好方法，CT或MRI也可協(xié)助診斷。4.腎上腺腫瘤腎上腺皮質(zhì)的良性和惡性腫瘤均可導(dǎo)致雄激素增多，腫瘤的生長和分泌功能為自主性，不受垂體ACTH的控制，也不受外源性糖皮質(zhì)激素的抑制。對(duì)于外源性ACTH的刺激，腎上腺癌一般不反應(yīng)，腺瘤有時(shí)可反應(yīng)?；颊叨嗝捌淠行曰憩F(xiàn)發(fā)展迅速，并伴有糖皮質(zhì)激素或鹽皮質(zhì)激素分泌過多所致的周身代謝異常。CT或MRI對(duì)腎上腺腫瘤很敏感，可定位并顯示對(duì)側(cè)腎上腺萎縮。5.藥物因素主要是雄激素，其次是糖皮質(zhì)激素或孕激素的長期或大量應(yīng)用，可出現(xiàn)多毛，表現(xiàn)為女性出現(xiàn)胡須、體毛增多，甚至其他男性化表現(xiàn)。非激素類藥物，如苯妥英鈉、二氮唑、合成甾體類、達(dá)那唑等也可誘發(fā)，特點(diǎn)是停藥后癥狀逐漸消失，用藥史是診斷的主要依據(jù)。6.其他包括某些腦炎、顱外傷、多發(fā)性腦脊髓硬化癥或松果體腫瘤等疾病，應(yīng)激、異位ACTH腫瘤等。七、常見相關(guān)健康問題2011年，EsHRE/AsRM發(fā)表了PC0s的各種婦女健康方面共識(shí)，主要討論了青春期、多毛和痤瘡、避孕、月經(jīng)周期異常、生活質(zhì)量、種族、妊娠并發(fā)癥、長期的代謝和心血管問題及癌癥的患病風(fēng)險(xiǎn)。全面分析了相關(guān)主題的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí):A級(jí)，要求至少一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）作為一個(gè)整體良好的質(zhì)量，并解決了與具體建議一致性問題;B級(jí)，要求提供良好對(duì)照的臨床研究，但建議的主題沒有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);C級(jí)，要求獲得的證據(jù)來自專家委員會(huì)報(bào)告的意見和（或）尊重臨床經(jīng)驗(yàn)，表明沒有直接適用的、質(zhì)量好的臨床研究;GP具有良好的實(shí)用性。1.青春期PC0s青少年P(guān)C0s的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同于育齡期婦女（B級(jí)）；重視高危人群（如肥胖、多毛、月經(jīng)紊亂），但醫(yī)師應(yīng)該謹(jǐn)慎PC0s過度診斷問題（B級(jí)）；應(yīng)重視青春期PC0s的個(gè)體化表現(xiàn)和治療（如肥胖、多毛、月經(jīng)不調(diào)）（B級(jí)）。2.高雄激素血癥包括多毛、痤瘡、早禿。多毛，要考慮種族差異，是高雄激素血癥的一個(gè)良好指標(biāo)（B級(jí)）；痤瘡和脫發(fā)沒有必然的關(guān)系，不是高雄激素血癥的主要標(biāo)志（B級(jí)）；多毛應(yīng)進(jìn)行生化評(píng)估（B級(jí)）；多毛需要長期（6個(gè)月）藥物治療，才能達(dá)到有效（B級(jí)）；許多用于治療多毛癥的藥物并沒有經(jīng)過美國食品和藥物管理局（FDA）的適應(yīng)證批準(zhǔn)（GP）；沒有有效的治療脫發(fā)的方法（B級(jí)）；抗雄激素藥物沒有有效的避孕作用（B級(jí)）；氟他胺由于劑量依賴性肝毒性，使用價(jià)值有限（B級(jí)）；避孕藥中治療量的屈螺酮沒有抗雄激素作用（B級(jí)）。3.月經(jīng)紊亂閉經(jīng)和月經(jīng)稀發(fā)的婦女都可能出現(xiàn)偶爾排卵的現(xiàn)象（B級(jí)）；PC0s婦女的月經(jīng)周期多數(shù)會(huì)呈變規(guī)律的傾向（B級(jí)）；月經(jīng)不調(diào)與代謝風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)（B級(jí)）；月經(jīng)不規(guī)則嚴(yán)重者，PC0s表現(xiàn)越重（B級(jí)）。4.避孕對(duì)于大多數(shù)PC0s患者0CP利大于弊（B級(jí)）；PC0s女性比正常婦女更容易有0CP的使用禁忌（C級(jí)）；在其他風(fēng)險(xiǎn)因素的情況下，沒有任何證據(jù)說明PC0s婦女應(yīng)用0CP風(fēng)險(xiǎn)高于正常婦女（C級(jí)）；沒有證據(jù)表明各種孕激素聯(lián)合20～30mg/d雌激素的效益和風(fēng)險(xiǎn)之間的差異（B級(jí)）；0CP對(duì)今后的生育不會(huì)出現(xiàn)負(fù)面影響（C級(jí)）；沒有確切的證據(jù)，0CP的類型與多毛癥控制的有效性相關(guān)（C級(jí)）。5.生活質(zhì)量PC0s女性心理障礙的患病率增加（B級(jí)）；PC0s女性有證據(jù)表明患病率和相關(guān)的合并癥增加，故心理問題較多（C級(jí)）；目前還不清楚，疾病本身或它的表現(xiàn)增加心理問題發(fā)病率（如肥胖、多毛、月經(jīng)不調(diào)、不孕不育）（C級(jí)）；問題咨詢和告知是適當(dāng)?shù)妮o導(dǎo)和干預(yù)（C級(jí)）。6.妊娠期問題渴望懷孕的PC0s婦女可能會(huì)增加不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，這可能加劇肥胖和（或）胰島素抵抗（B級(jí)）；受孕前應(yīng)進(jìn)行健康評(píng)估，給予關(guān)于戒煙、生活方式、飲食、適當(dāng)補(bǔ)充維生素（如葉酸）的建議（GP）；PC0s女性自然妊娠流產(chǎn)率與肥胖相關(guān)。促排卵后的流產(chǎn)率與不育相關(guān)（A級(jí)）；PC0s女性妊娠期間密切觀察GDM的發(fā)展，妊娠高血壓及相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加（B級(jí)）；妊娠相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)更多見于經(jīng)典型（NIH），而不是非高雄激素血癥女性中（B級(jí)）；PC0s女性所生的嬰兒可能出現(xiàn)發(fā)病率和死亡率增加（B級(jí)）；懷孕前或懷孕期間使用二甲雙肌，尚無證據(jù)說明可以改進(jìn)活產(chǎn)率或減少妊娠并發(fā)癥（A級(jí)）。7.不同PC0s表型的種族差異民族的起源和文化與PC0s患者的不同表現(xiàn)有關(guān)（B級(jí)）；不同種族，人體代謝的高危因素不同（B級(jí)）。8.肥胖肥胖患病率的增加，對(duì)PC0s的表型亦有重要影響（B級(jí)）；一些研究表明，較高的BMI是月經(jīng)不規(guī)則、高雄激素血癥、多毛的高風(fēng)險(xiǎn)因素，但還需要更多的研究來確認(rèn)（B級(jí)）；體重和內(nèi)臟脂肪增加與胰島素抵抗相關(guān)，但其對(duì)月經(jīng)不規(guī)則、多毛癥的影響仍不清楚（B級(jí)）；減肥的生活方式管理有利于改善代謝性疾病或綜合征的相關(guān)指標(biāo)（A級(jí)）。9.胰島素抵抗與代謝綜合征（METs）PC0s相關(guān)的代謝紊亂是糖尿病前期、糖尿病和代謝的主要預(yù)測因子（B級(jí)）；Mets患者是PC0s女性的一個(gè)重要的臨床問題（B級(jí)）；并不是所有的PC0s表型均有類似的代謝風(fēng)險(xiǎn)。高雄激素血癥聯(lián)合月經(jīng)稀發(fā)是重要的高危因素（B級(jí)）；公眾健康的長期研究應(yīng)根據(jù)代謝風(fēng)險(xiǎn)分層，設(shè)計(jì)將更為優(yōu)化。這一目標(biāo)將通過使用一個(gè)特定名稱實(shí)現(xiàn)促進(jìn)這種高代謝風(fēng)險(xiǎn)PC0s的研究（GP）。10.2型糖尿?。═2D）PC0s是一個(gè)發(fā)展為IGT和T2D的主要危險(xiǎn)因素（A級(jí)）；肥胖（通過胰島素抵抗放大）是PC0s發(fā)展為IGT和T2D的加劇因素（A級(jí)）；人口中肥胖的患病率增加表明，PC0s的糖尿病將進(jìn)一步增加（B級(jí)）；IGT和T2D篩選應(yīng)進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（75g,0和2小時(shí)值）。在大多數(shù)情況下，需要測定胰島素（C級(jí)），應(yīng)在高雄激素血癥與排卵、黑棘皮病、肥胖（BMI30kg/m2，或在亞洲人群中25）、有T2D或GDM家族病史的婦女（C級(jí)）中進(jìn)行篩選:飲食習(xí)慣和生活方式，是改善受孕力和預(yù)防糖尿病的第一選擇（B級(jí)）；二甲雙肌可用于IGT和T2D（A級(jí)）；避免使用其他胰島素增敏劑，如thiazo-lidinediones（GP）。11.心血管疾病風(fēng)險(xiǎn) （1）心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物:任何年齡的PC0s患者都具有高心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素。高風(fēng)險(xiǎn)因素出現(xiàn)在無肥胖和肥胖人群（B級(jí)）；血脂異常、IGT和T2D（動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病的經(jīng)典風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)）在PC0s婦女中高發(fā)，即使體重與正常對(duì)照組婦女匹配（B級(jí)）；三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇（HDL）、低密度脂蛋白膽固醇、非高密度脂蛋白膽固醇（反映改變載脂蛋白B/載脂蛋白A的代謝）異常在PC0s婦女普遍存在，且高雄激素血癥婦女更嚴(yán)重（B級(jí)）；非高密度脂蛋白膽固醇和腰圍似乎是最好的心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)臨床指標(biāo)（C級(jí)）；使用NIH的標(biāo)準(zhǔn)（包括高雄激素血癥）與鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)相比，所有標(biāo)記更多反映婦女風(fēng)險(xiǎn)（B級(jí)）；抑郁和焦慮，心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素，也常見于PC0s（B級(jí)）；推薦任何年齡的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，包括心理壓力、血壓、血糖、血脂[膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白膽固醇、非高密度脂蛋白膽固醇]、腰圍、身體活動(dòng)、營養(yǎng)、吸煙（C級(jí)）；隨著年齡的增長和相關(guān)環(huán)境因素的影響，對(duì)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行定期評(píng)估（GP）。 （2）心血管疾病結(jié)局:終身代謝紊亂的PC0s婦女心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，導(dǎo)致隨著年齡的增長，尤其是絕經(jīng)后心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加（B級(jí)）；所有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的替代指標(biāo)（調(diào)整年齡和BMI）在PC0s患者中較高，但仍不清楚這些標(biāo)記與PC0s患者的心血管事件的關(guān)聯(lián)（B級(jí)）；PC0s患者的血管內(nèi)皮功能障礙與腹部肥胖和胰島素抵抗相關(guān)（B級(jí)）；PC0s婦女與對(duì)照組相比，冠狀動(dòng)脈鈣化與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層壁厚增加（B級(jí)）；在非糖尿病卵巢完整的絕經(jīng)后婦女中，動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病與PC0s的特點(diǎn)相關(guān)，如雄激素過多和月經(jīng)不調(diào)史（B級(jí)）；但對(duì)于PC0s心血管疾病導(dǎo)致的死亡率增加尚不確定。12.癌癥風(fēng)險(xiǎn)有中等量的數(shù)據(jù)支持PC0s婦女子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)增加2.7倍（95%可信區(qū)間[CI]，1.0～7.3），大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌的分化和預(yù)后良好（B級(jí)）；少數(shù)數(shù)據(jù)不支持PC0s婦女卵巢癌和乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加（B級(jí)）的結(jié)論。但最佳超聲和（或）子宮內(nèi)膜活檢的監(jiān)測時(shí)間，可減少婦女子宮內(nèi)膜癌或子宮內(nèi)膜病變，但尚未達(dá)成一致意見。應(yīng)基于臨床因素，包括閉經(jīng)時(shí)間、子宮異常出血、子宮內(nèi)膜的厚度和外觀及患者的年齡等，綜合評(píng)估子宮內(nèi)膜癌的存在風(fēng)險(xiǎn)（GP）。13.更年期PC0s年齡增長可能改善PC0s的多種表現(xiàn)，包括正?；殉泊笮〖靶螒B(tài)、T水平和絕經(jīng)前稀發(fā)排卵的情況（B級(jí)）。八、治療1.生活方式調(diào)整渴望懷孕的PC0s婦女在受孕前應(yīng)進(jìn)行充分的健康評(píng)估，給予關(guān)于戒煙、生活方式、飲食、適當(dāng)補(bǔ)充維生素（如葉酸）的建議。對(duì)孕期風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行告知，如自然妊娠流產(chǎn)率高與肥胖相關(guān)，妊娠期間要密切觀察GDM的發(fā)展，妊娠高血壓及相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，妊娠相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)更多見于經(jīng)典型（NIH），而不是非高雄激素血癥婦女中，PC0s婦女所生的嬰兒可能出現(xiàn)發(fā)病率和死亡率增加。肥胖影響生育力，包括無排卵、妊娠丟失和妊娠晚期并發(fā)癥，肥胖者的PC0s在不孕癥治療中療效較差。不孕癥治療前減重，有利于提高促排卵治療有效性，但對(duì)降低妊娠并發(fā)癥作用尚不清楚，生活方式調(diào)整主要指控制體重和增強(qiáng)體育鍛煉，有利于改善促排卵治療結(jié)局，體重減輕5%～10%有一定的臨床意義。2.降低高雄激素血癥的藥物治療高雄激素的治療主要針對(duì)多毛、痤瘡嚴(yán)重的PC0s患者。多毛需要長期藥物治療，療程多在6個(gè)月以上，才能有效，許多用于治療多毛癥的藥物并沒有經(jīng)過FDA的適應(yīng)證批準(zhǔn)。（1）口服避孕藥（0ralcontraceptivepils,0CP）:0CP已作為PC0s婦女的一種傳統(tǒng)的、可長期應(yīng)用的治療方法，主要用于保護(hù)子宮內(nèi)膜、調(diào)整月經(jīng)周期，通過降低卵巢產(chǎn)生的雄激素改善多毛和（或）痤瘡。0CP主要針對(duì)PC0s發(fā)病機(jī)制中高雄激素血癥和LH/FsH比值升高，0CP中的孕激素可通過負(fù)反饋?zhàn)饔靡种葡虑鹉X，并且影響垂體對(duì)LHRH的反應(yīng)性，從而使LH及FsH降低，減少LH刺激卵巢的卵泡膜細(xì)胞產(chǎn)生的雄激素;其中的雌激素還可抑制細(xì)胞色素P450，并使性激素結(jié)合蛋白（sHBG）濃度增加，從而減少游離睪酮。0CP可以降低PC0s患者的高雄激素血癥。0CP對(duì)于無生育要求的PC0s患者是一種簡單、經(jīng)濟(jì)的治療方法，多于月經(jīng)期或黃體酮撤退性出血后3d開始，每日1片，連續(xù)21d，視治療目的連續(xù)應(yīng)用3～6周期。含有醋酸環(huán)丙孕酮片的避孕藥是一種抗雄激素制劑，在女性機(jī)體也可產(chǎn)生微量的雄激素作用，并表現(xiàn)出孕激素和抗促性腺激素的作用，但最近的研究顯示，避孕藥中治療量的屈螺酮沒有抗雄激素作用?？诜茉兴幉涣挤磻?yīng)罕見，長期使用者建議每半年做一次乳房和子宮內(nèi)膜厚度的檢查，如出現(xiàn)偏頭痛和發(fā)作頻繁的頭痛、突發(fā)的視覺或聽覺障礙、血栓性靜脈炎或血栓栓塞性疾病，應(yīng)立即停藥。對(duì)于大多數(shù)PC0s患者0CP利大于弊，PC0s婦女比正常女性更容易有0CP的使用禁忌，在其他風(fēng)險(xiǎn)因素的情況下，沒有任何證據(jù)說明PC0s女性應(yīng)用0CP風(fēng)險(xiǎn)高于正常女性，應(yīng)得到重視。（2）糖皮質(zhì)激素:用于治療腎上腺合成雄激素過多的高雄激素血癥，以地塞米松和潑尼松的療效較好，因?yàn)樗鼈兣c受體的親和力較大，可抑制垂體ACTH分泌，使依賴ACTH的腎上腺雄激素分泌減少。地塞米松0.5～0.75mg/d，潑尼松5～7.5mg/d，睡前服用。長期應(yīng)用注意下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制的可能性。（3）螺內(nèi)酯（spironolactone）:是一種醛固酮類似物，但同時(shí)對(duì)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)具有一定作用。其對(duì)酶抑制作用的有效性與醋酸環(huán)丙孕酮相似，故兩種治療效果亦相似。同時(shí)其具有對(duì)抗雄激素作用，其治療高雄激素血癥的作用機(jī)制為競爭性與雄激素受體結(jié)合，在末梢組織與雙氫睪酮（dihydrotestosterone,DHT）競爭性結(jié)合受體，抑制17α-羥化酶，使T、A減少，另外還能加速T轉(zhuǎn)化為E2。治療劑量為50～400mg/d。3.PC0s不孕癥的藥物治療2007年EsHRE/AsRM的PC0s協(xié)作組就PC0s不孕不育治療形成共識(shí)。主要包括以下幾個(gè)方面。（1）氯米芬（clomiphene,C）促排卵藥物治療:有生育要求的PC0s患者可應(yīng)用促排卵治療獲得妊娠，C是PC0s不孕癥治療的一線治療方法。C是一種非甾體激素復(fù)合物，有弱雌激素效應(yīng)，易吸收，半衰期大約為5d，主要由糞便排出。C可與下丘腦雌激素受體結(jié)合，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)循環(huán)中雌激素水平的感應(yīng)被阻滯，脈沖式GnRH和促性腺激素分泌增加，進(jìn)一步引起卵泡生長和發(fā)育。另外，C也可直接影響垂體和卵巢，分別使促性腺激素分泌增加，協(xié)同增強(qiáng)FsH誘導(dǎo)的芳香化酶活性。C也可在女性生殖道的其他部位表現(xiàn)出抗雌激素特征，特別是子宮內(nèi)膜（使子宮內(nèi)膜變薄）和宮頸（使宮頸黏液黏稠），這些抗雌激素效應(yīng)對(duì)妊娠有負(fù)面影響。用藥方法:在自然周期月經(jīng)來后或孕激素撤退出血后開始，即從周期的第2～5天開始，用藥5d，起始劑量通常是50mg/d，根據(jù)患者體重和既往治療反應(yīng)酌情增加至100～150mg/d，治療劑量選擇主要根據(jù)體重/BMI、女性年齡和不孕原因，卵泡或孕酮監(jiān)測不增加治療妊娠率。開始時(shí)間對(duì)排卵率、妊娠率和內(nèi)膜并沒有顯著影響，在卵泡早期開始可以確保充分的卵泡募集。應(yīng)盡量采用最小的劑量治療，因?yàn)楦邉┝坎⒉荒芨纳迫焉锝Y(jié)局，并且理論上對(duì)內(nèi)膜厚度和著床有負(fù)面影響。用B超監(jiān)測主導(dǎo)卵泡達(dá)平均直徑18～20mm時(shí)，可用人絨毛膜促性腺激素（humanchorionicgonado-tropin,HCG）誘發(fā)排卵，并指導(dǎo)同房時(shí)間。不用B超監(jiān)測時(shí)，應(yīng)建議在C應(yīng)用第5天后的3d開始隔日同房，或可用尿LH測排卵試紙來指導(dǎo)。PC0s患者應(yīng)用C后排卵率可達(dá)80%以上，單獨(dú)使用妊娠率達(dá)30%～60%。20%的PC0s患者應(yīng)用C治療無效，稱為氯米芬抵抗（clomiphenecitrateresistance），但目前對(duì)氯米芬抵抗的定義不同，最大劑量150～250mg不等，連續(xù)應(yīng)用3個(gè)周期，均無排卵反應(yīng)。（2）促性腺激素（gonadotropin,Gn）:對(duì)于C抵抗的PC0s患者，促性腺激素（Gn）是PC0s不孕患者的二線治療方法之一，包括FsH、LH及HMG,1960年首次報(bào)道了應(yīng)用尿人絕經(jīng)期促性腺激素（humanmenopausalgonadotropin,HMG）促排卵治療，目前Gn的制劑多樣，如HMG、尿源性FsH、基因重組FsH和基因重組LH,治療中易發(fā)生多胎妊娠和卵巢過度刺激綜合征（ovarianhyperstimulationsyndrome,0Hss）的醫(yī)源性風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)用方法多樣，包括小劑量緩增、大劑量緩降等方案，PC0s患者應(yīng)用Gn易發(fā)生卵巢高反應(yīng)，在一般促排卵治療時(shí)，推薦采用小劑量緩增方案，常規(guī)方法月經(jīng)3～5d起始，每天Gn37.5U/d，若卵巢無反應(yīng)，每隔7～14d增加37.5U,直到B超下見不多于3個(gè)優(yōu)勢卵泡出現(xiàn)，最大劑量225U/d，該方法排卵率為70%～90%，單卵泡發(fā)育率為50%～70%，周期妊娠率10%～20%，0Hss發(fā)生率較低，為0%～5%。應(yīng)用外源性Gn應(yīng)在有條件進(jìn)行卵泡監(jiān)測時(shí)使用，避免高序列妊娠和0Hss發(fā)生。（3）來曲唑:促排卵治療目前是芳香化酶抑制藥（aromataseinhibitors,AIs）的一種適應(yīng)證外用藥，需向患者進(jìn)行特殊說明。其主要作用機(jī)制是抑制芳香化酶，進(jìn)而抑制雌激素合成的限速過程。此藥半衰期短、卵巢高反應(yīng)和0Hss發(fā)生率低，可以單獨(dú)應(yīng)用，也可與Gn聯(lián)合應(yīng)用。月經(jīng)第3～7天（共5d）應(yīng)用，2.5～5.0mg/d，之后的監(jiān)測過程同氯米芬。主要不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、疲勞、潮熱、頭和背痛，但無氯米芬拮抗宮頸及子宮內(nèi)膜雌激素的效應(yīng)。目前，臨床主要用于氯米芬抵抗的患者，排卵率達(dá)80%。來曲唑目前臨床治療安全性較好。（4）促性腺激素釋放激素類似物（GnRH-a）或拮抗藥（GnRHantagonist）:GnRH可以調(diào)節(jié)垂體FsH和LH的分泌，GnRH-a作用機(jī)制是可以持續(xù)刺激垂體，占據(jù)GnRH受體，使垂體快速釋放Gn，達(dá)到垂體降調(diào)節(jié)作用，降低LH水平，防止過早LH峰出現(xiàn)導(dǎo)致的卵泡黃素化，提高受精率和妊娠率。另外，由于其藥物去勢作用可降低PC0s患者的高雌激素水平，使子宮內(nèi)膜維持正常生理狀態(tài)，這有利于種植，也可提高妊娠率。PC0s患者應(yīng)用GnRH-a后可提高IVF周期的受精率和妊娠率，并使其流產(chǎn)率降低，移植率和卵裂率增加。GnRH-a（曲普瑞林）的用法是在月經(jīng)第一天3.75mg單次肌內(nèi)注射，注射4周后測血清FsH、LH、E2和B超，如E280pmol/L,且卵巢無直徑10mm以上的卵泡，則開始促排卵治療，如不符合以上情況可以再次注射3.75mg。主要不良反應(yīng)是可出現(xiàn)少許不規(guī)則陰道出血、陰道干燥等，不良反應(yīng)在應(yīng)用Gn后多可自然緩解。GnRHantagonist可以與垂體的GnRH受體結(jié)合但不發(fā)揮生物學(xué)活性，從而完全阻斷內(nèi)源性GnRH作用，使血清中垂體FsH、LH水平迅速下降，提高卵細(xì)胞質(zhì)量。與GnRHagonist相比，GnRHantagonist的優(yōu)點(diǎn)在于它可使LH迅速下降，同時(shí)無垂體降調(diào)節(jié)使Gn用量減少。在應(yīng)用GnRHantagonist的周期中可以采用GnRH-a代替HCG誘發(fā)內(nèi)源性FsH和LH快速釋放，進(jìn)而促進(jìn)卵細(xì)胞成熟，這樣就避免了應(yīng)用HCG后0Hss高發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。GnRHantagonist與應(yīng)用GnRH-a相比，Gn用量少，獲卵數(shù)少，提高妊娠率。（5）胰島素增敏藥（insulin-sensitizingdrugs,IsD）:PC0s患者的一個(gè)主要病理生理特征是胰島素抵抗，導(dǎo)致代償性高胰島素血癥，以便維持正常糖耐量（葡萄糖攝人后胰島素的正常反應(yīng)）。高胰島素血癥和糖耐量異常不僅與PC0s高雄激素血癥和性腺軸功能紊亂密切相關(guān)，還是遠(yuǎn)期2型糖尿病和心臟疾患的主要危險(xiǎn)因素。主要的胰島素增敏藥物有二甲雙肌（metformin）、曲格列酮（troglitazone）、羅格列酮（rosiglitazone）等,其中二甲雙肌最常用。二甲雙肌可降低血壓、空腹胰島素、空腹血糖和血清雄激素，降低低密度脂蛋白膽固醇水平，但對(duì)總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇或三酰甘油水平無改善，對(duì)體重和多毛評(píng)分無改善作用。常用方法為500mg,每天3次口服，連續(xù)服用2～3個(gè)月。此類藥物的主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，包括惡心、腹瀉，伴或不伴痙攣性腹痛，出現(xiàn)在50%以上接受治療的患者中，但在治療過程中多會(huì)改善或完全消失?，F(xiàn)在二甲雙肌被FDA認(rèn)為在孕期應(yīng)用是安全的（B類），尚無致畸的證據(jù)，但羅格列酮和匹格列酮仍屬于C類藥（有動(dòng)物致畸的證據(jù)）。到目前為止，我國藥典認(rèn)為IsDs均為孕期禁用藥物。目前，此藥被認(rèn)為應(yīng)該是與改善個(gè)人生活方式聯(lián)合應(yīng)用，而不是作為取代增加運(yùn)動(dòng)和改變飲食的方法。（6）手術(shù)治療:手術(shù)治療適用于PC0s不孕患者，也是PC0s不孕治療的二線方法。最早的有效治療方法是1935年stein和Leventhal報(bào)道的雙側(cè)卵巢楔形切除術(shù)（bilateralovarianwedgeresection,B0wR），這種方法開創(chuàng)了手術(shù)治療不孕的時(shí)代。手術(shù)治療可以減少卵巢中部分顆粒細(xì)胞，卵巢間質(zhì)產(chǎn)生雄激素減少，從而使循環(huán)中的雄激素水平降低，進(jìn)而GnRH降低，引起血清雄激素濃度進(jìn)一步降低，這也說明卵巢間質(zhì)亦受垂體-卵巢軸調(diào)控。由于雄激素水平降低，術(shù)后大部分患者可恢復(fù)自發(fā)排卵和月經(jīng)，有部分可能自然懷孕，但大部分妊娠發(fā)生在術(shù)后6個(gè)月左右。手術(shù)治療根據(jù)方法不同分為以下幾種。腹腔鏡下卵巢電灼或激光打孔治療（laparoscopicovariandriling,L0D）:目前首選的外科手術(shù)治療方法是應(yīng)用熱穿透或激光進(jìn)行腹腔鏡卵巢打孔術(shù)，術(shù)后促排卵治療反應(yīng)改善。主要適用于氯米芬抵抗患者的二線治療方法，循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果顯示，它與Gn同樣可以起到有效的促排卵作用，且單卵泡率高，活產(chǎn)率、流產(chǎn)率相似，避免了多胎及0Hss問題，特別是對(duì)于BMI29以及游離雄激素指數(shù)4者治療效果良好，排卵率80%～90%，妊娠率60%～70%，總體治療有效率低于50%。經(jīng)陰道注水腹腔鏡（transvaginalhydrolaparoscopy,THL）卵巢打孔術(shù):經(jīng)陰道水腹腔鏡（transvaginalhydrolaparoscopy,THL）主要用于無明顯盆腔原因的不孕癥患者輸卵管及卵巢結(jié)構(gòu)的檢查。2001年Fer-nandez等報(bào)道通過THL對(duì)耐氯米芬的PC0s患者進(jìn)行卵巢打孔治療13例，除3例具有男性不育因素患者外，6個(gè)月累積妊娠率達(dá)71%，但手術(shù)的遠(yuǎn)期效果及不良反應(yīng)尚不清楚。北京大學(xué)第三醫(yī)院在國內(nèi)率先大量開展經(jīng)陰道注水腹腔鏡卵巢打孔術(shù)，為防治卵巢打孔術(shù)對(duì)卵巢功能的過度損害，首先進(jìn)行了離體豬卵巢雙極電針打孔對(duì)卵巢組織損傷范圍的研究，以探索臨床手術(shù)治療方案。（7）輔助生育技術(shù)（asistedreproductivetechnology,ART）:IVF是PC0s不孕癥的三線治療方法，限制移植胚胎數(shù)量可以有效控制多胎的發(fā)生，主要適用于應(yīng)用6個(gè)月以上標(biāo)準(zhǔn)的促排卵周期治療后，有排卵但仍未妊娠的PC0s患者，或多種藥物促排卵治療及輔助治療無排卵，并急待妊娠的患者，可以選擇胚胎移植的輔助生育技術(shù)。但由于PC0s的高雄激素血癥和胰島素抵抗，造成其生殖、內(nèi)分泌系統(tǒng)的多種功能紊亂，使PC0s患者在進(jìn)行IVF治療時(shí)易發(fā)生Gn高反應(yīng)，導(dǎo)致卵泡數(shù)過多、血E2過高，進(jìn)而增加0Hss的發(fā)生率，過高的LH水平使卵細(xì)胞質(zhì)量下降，受精率降低，這些使PC0s患者成為輔助生育治療中的相對(duì)難點(diǎn)問題。體外受精技術(shù)（invitrofertilization,IVF）:對(duì)于難治性PC0s患者，IVF-ET是一種有效的治療方法。但由于PC0s的高雄激素血癥和胰島素抵抗造成其生殖及內(nèi)分泌系統(tǒng)多種功能紊亂，PC0s患者在進(jìn)行IVF治療時(shí)，易發(fā)生Gn的高反應(yīng)，Gn用量大、獲卵數(shù)多，受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率及妊娠率均與輸卵管性不孕或男性不育患者相似，PC0s患者在IVF-ET治療時(shí)應(yīng)用必要的輔助治療方法（如0CP、GnRH-a），可改善PC0s患者的IVF-ET結(jié)局。卵母細(xì)胞體外成熟技術(shù)（invitromaturation,IVM）:IVM是模擬體內(nèi)卵母細(xì)胞的成熟環(huán)境，使從卵巢采集的未成熟卵母細(xì)胞在體外達(dá)到最后成熟的技術(shù)。1935年P(guān)incus等觀察到兔未成熟卵母細(xì)胞在普通培養(yǎng)基培養(yǎng)可自動(dòng)成熟的過程。20世紀(jì)末期，隨著ART的發(fā)展，IVF-ET周期中、手術(shù)切除的卵巢組織和PC0s患者采取的未成熟卵行IVM獲得成功。PC0s患者的高雄激素水平造成其在促排卵過程中易發(fā)生卵泡募集過多但成熟障礙的情況，所以，IVM技術(shù)為PC0s患者的不孕治療提供了新的途徑。1994年Trounson等首次報(bào)道了PC0s患者行IVM獲得妊娠。文獻(xiàn)報(bào)道，在非促排卵周期中直徑10mm,無優(yōu)勢卵泡出現(xiàn)時(shí)獲取的卵冠丘復(fù)合物（ocyte-cumuluscomplexes,0C）較多，因?yàn)閮?yōu)勢卵泡出現(xiàn)后可導(dǎo)致同期募集的部分卵泡啟動(dòng)退化程序。我國近期的報(bào)道顯示，在PC0s患者應(yīng)用小劑量FsH后進(jìn)行IVM,直徑10～12mm和6～8mm的卵泡其未成熟卵取卵率相似，且較大的卵泡所取的未成熟卵的成熟率和受精率較高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。文獻(xiàn)報(bào)道，IVM移植后臨床妊娠率約29%，接近IVF-ET成功率，所以IVM是治療PC0s患者不孕的一個(gè)有效方法，但因其應(yīng)用與臨床時(shí)間較短，嬰兒后天發(fā)育是否會(huì)有障礙尚無肯定結(jié)果。

第2章閉經(jīng)規(guī)律月經(jīng)周期的建立和維持是育齡期女性生殖健康的重要表現(xiàn)，除青春期前、妊娠期、哺乳期及絕經(jīng)期以外，月經(jīng)暫時(shí)或永久停止均屬于病理性閉經(jīng)。閉經(jīng)（amenorrhea）是婦科疾病的常見癥狀之一，發(fā)生率為3%～5%，通?？煞譃樵l(fā)性閉經(jīng)和繼發(fā)性閉經(jīng)。原發(fā)性閉經(jīng)是指年齡14歲，第二性征仍未發(fā)育，或年齡16歲，有第二性征發(fā)育，但無月經(jīng)來潮。繼發(fā)性閉經(jīng)是指已建立規(guī)律的月經(jīng)周期后，停經(jīng)超過6個(gè)月或既往3個(gè)月經(jīng)周期。一、病因及分類閉經(jīng)病因復(fù)雜，可發(fā)生于下丘腦-垂體-卵巢軸及其靶器官中的任一環(huán)節(jié)。2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌學(xué)組在《閉經(jīng)診斷與治療指南（試行）》中，根據(jù)生殖軸病變和功能失調(diào)的部位將閉經(jīng)病因分為五類:下丘腦性閉經(jīng)、垂體性閉經(jīng)、卵巢性閉經(jīng)、子宮性閉經(jīng)以及下生殖道發(fā)育異常性閉經(jīng)。1.下丘腦性閉經(jīng)主要包括功能性、遺傳性、器質(zhì)性和藥物性，其中較常見的為中樞-下丘腦功能異常。精神心理應(yīng)激、體重改變、營養(yǎng)不良和過度運(yùn)動(dòng)均可影響下丘腦功能。環(huán)境改變或過度緊張等精神應(yīng)激可刺激促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素和皮質(zhì)激素的分泌，進(jìn)而引起內(nèi)源性阿片肽合成增加，放大后者對(duì)垂體促性腺激素分泌的抑制作用。體重改變對(duì)生殖軸內(nèi)分泌功能的影響也早有定論，體重驟降可導(dǎo)致血清促性腺激素水平減低，但其機(jī)制尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)體重減少正常體重的15%以上時(shí)即出現(xiàn)閉經(jīng)。過度運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)性閉經(jīng)多見于從事競技性體育運(yùn)動(dòng)或其他高強(qiáng)度訓(xùn)練的運(yùn)動(dòng)員。流行病學(xué)研究顯示，女運(yùn)動(dòng)員發(fā)生閉經(jīng)的風(fēng)險(xiǎn)為正常同齡女性的4倍，其中長跑運(yùn)動(dòng)員閉經(jīng)的發(fā)生率最高。此外，慢性消耗性疾病，如青春期糖尿病、晚期腎臟疾病、惡性腫瘤、獲得性免疫缺陷綜合征等，也可導(dǎo)致功能性下丘腦性閉經(jīng)。體脂減少及低營養(yǎng)狀態(tài)引起的瘦素下降可能是其生殖軸功能抑制的機(jī)制之一，不過這些疾病在育齡期女性中發(fā)病率均較低。功能性下丘腦性閉經(jīng)多為繼發(fā)性閉經(jīng)，僅約3%表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)。大部分患者的第二性征均可發(fā)育，且在治療后其月經(jīng)異常表現(xiàn)可以逆轉(zhuǎn)。基因缺陷引起的閉經(jīng)主要包括GnRH受體1基因突變所致的特發(fā)性低促性腺激素性閉經(jīng)和KAL-1基因缺失或突變導(dǎo)致的Kalmann綜合征。在胚胎發(fā)育過程中，GnRH細(xì)胞沿嗅神經(jīng)上行至下丘腦弓形核，分泌促性腺激素釋放激素（gonadotropinreleasinghormone,GnRH），刺激垂體分泌促激腺激素。KAL-1基因缺失或突變可導(dǎo)致嗅神經(jīng)發(fā)育不全，不能到達(dá)下丘腦，GnRH神經(jīng)原也因此不能在正常部位分泌GnRH,繼而影響了生殖生理功能。所以，Kalmann綜合征患者除原發(fā)性閉經(jīng)表現(xiàn)外，還多伴有不同程度的嗅覺障礙。其他下丘腦器質(zhì)性損傷，如腫瘤、創(chuàng)傷、化療等，也可導(dǎo)致閉經(jīng)。顱咽管瘤是最常見的下丘腦腫瘤，多位于蝶鞍之上，少數(shù)在鞍內(nèi)。腫瘤沿垂體柄生長，可壓迫垂體柄，影響GnRH和多巴胺的運(yùn)輸，導(dǎo)致垂體促性腺激素分泌減少、催乳素（prolactin,PRL）分泌增加。此外，部分藥物也可直接影響生殖軸內(nèi)分泌功能。避孕藥或孕激素可直接抑制GnRH的分泌;一些抗精神病藥物，如氯丙嗪等，可抑制多巴胺分泌，進(jìn)而引起垂體PRL分泌增加，繼而反饋抑制GnRH。長期應(yīng)用此類藥物可導(dǎo)致藥物性閉經(jīng)。不過其癥狀多可在停藥后逆轉(zhuǎn)，如停藥6個(gè)月后仍未恢復(fù)月經(jīng)，則應(yīng)注意排除其他疾病。2.垂體性閉經(jīng)是指由于垂體病變導(dǎo)致的促性腺激素分泌低下引起的閉經(jīng)，常見病因包括垂體腫瘤、空蝶鞍綜合征、sheehan綜合征和先天垂體病變。垂體腫瘤占顱內(nèi)腫瘤的7%～10%，其病理類型多樣，最常見的為分泌PRL腺瘤，過量分泌的PRL可反饋抑制GnRH導(dǎo)致閉經(jīng)?？盏熬C合征發(fā)生率為5%～20%，患者由于蝶鞍隔發(fā)育不全或被破壞，致使充滿腦脊液的蛛網(wǎng)膜下腔下延至垂體窩，壓迫腺垂體，阻斷了GnRH和多巴胺的傳導(dǎo)。需注意，空蝶鞍綜合征可與垂體腺瘤并存，在臨床工作中應(yīng)注意鑒別。sheehan綜合征是由產(chǎn)后大出血或休克所導(dǎo)致的垂體急性梗死或壞死，表現(xiàn)為垂體功能低下，包括促性腺激素、PRL分泌減少，偶見生長激素下滑。此外，還可累及性腺、甲狀腺和腎上腺等靶腺功能，導(dǎo)致促腎上腺激素、促甲狀腺激素（thyroidstimulatinghormone,TsH）減低。以上三種垂體病變可表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)或繼發(fā)性閉經(jīng)。先天性垂體病變主要是指單一促性腺激素分泌功能低下和垂體生長激素缺乏癥，二者均表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)。前者同時(shí)伴有促性腺激素缺乏癥狀，卵巢內(nèi)有始基卵泡和初級(jí)卵泡，外源性促性腺激素可刺激卵泡發(fā)育并誘發(fā)排卵。后者主要特點(diǎn)為生長激素水平低下，患者身材矮小，但體態(tài)勻稱，智力正常。對(duì)于垂體生長激素缺乏癥患者，早期補(bǔ)充生長激素可增加身高，并能有正常月經(jīng)初潮。3.卵巢性閉經(jīng)指卵巢發(fā)育異常或功能衰退引起的閉經(jīng)，屬于高促性腺激素性閉經(jīng)，包括先天性性腺發(fā)育不全、酶缺陷、卵巢抵抗綜合征和卵巢早衰。先天性性腺發(fā)育不全患者，性腺發(fā)育呈條索狀或發(fā)育不全，原發(fā)性閉經(jīng)，性征幼稚。染色體核型可為正常的46，XX或46，XY,稱為單純性性腺發(fā)育不全;也可表現(xiàn)為45，X0（Tuner綜合征）及其嵌合體。Tuner綜合征患者多伴有特征性體征，如身材矮小、踐頸、肘外翻等。需注意的是，對(duì)于46，XY單純性性腺發(fā)育不全（swyer綜合征）患者，一旦確診需切除性腺，以預(yù)防腫瘤的發(fā)生。17α-羥化酶或芳香化酶缺乏及卵巢抵抗綜合征患者卵巢發(fā)育均正常，且有始基卵泡和初級(jí)卵泡存在，但無卵泡發(fā)育和排卵，表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)。其區(qū)別在于前者由于雌激素合成障礙，體內(nèi)雌激素水平低下，性征幼稚;而后者卵泡雖然對(duì)促性腺激素不敏感，不能分泌雌激素，但高水平促黃體生成素（luteini-zinghormone,LH）可刺激卵巢間質(zhì)合成雄烯二酮，而雄烯二酮可在外周組織轉(zhuǎn)化為雌二醇，維持性征發(fā)育至接近正常。卵巢早衰（prematureovarianfailure,P0F）是指女性40歲前絕經(jīng)，促卵泡生成素（foliclestimulatinghormone,FsH）水平超過40U/L,其發(fā)病與遺傳因素、病毒感染、自身免疫性疾病、醫(yī)源性損傷或特發(fā)性原因有關(guān)。約10%的患者存在家族史，對(duì)于P0F患者均應(yīng)檢測其染色體核型。分子遺傳學(xué)研究證實(shí)，卵巢功能相關(guān)基因定位于Xq21.3-q27或Xq26.1-q27以及Xq13.3-q21.1，X染色體的畸變、增加或缺失，均可導(dǎo)致相關(guān)基因異常或缺失，卵子發(fā)育障礙，進(jìn)而發(fā)生P0F。目前，已發(fā)現(xiàn)20余種P0F相關(guān)基因，其中較為公認(rèn)的是位于X染色體上的FMR1基因。FMR1基因5/非翻譯區(qū)的CGG三核苷酸擴(kuò)展可導(dǎo)致脆性X綜合征。研究顯示，約16%的脆性X綜合征前突變患者會(huì)發(fā)生過早絕經(jīng)。此外，一些常染色體異常，如磷酸甘露糖酶2基因、半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶基因、FsH受體基因、自身免疫調(diào)節(jié)因子基因等的突變，也可導(dǎo)致卵巢早衰。因此，對(duì)于卵巢早衰患者應(yīng)詳細(xì)詢問家族史，特別是對(duì)于已生育后代的患者，遺傳學(xué)檢查可為其子代生殖健康提供更多信息。除遺傳異常外，免疫性因素也是P0F的主要原因。近40%的P0F患者可能存在自身免疫性疾病，最常見的為自身免疫性甲狀腺炎。而胰島素依賴性糖尿病、重癥肌無力及甲狀旁腺疾病患者中P0F的發(fā)生率也略高于一般人群。雖然自身免疫性卵巢炎發(fā)生率很低，但在這部分患者中，10%～60%發(fā)生卵巢功能衰竭，可見免疫因素在卵巢早衰的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。不過，目前尚無有效的標(biāo)記抗體可以確診自身免疫性卵巢早衰，也無有效治療手段。部分醫(yī)源性因素，如放療、化療，也可損傷卵巢功能導(dǎo)致P0F,不過化療患者卵巢內(nèi)仍存在大量停止發(fā)育的原始卵泡，因此，在停用化療藥物后，65%～70%的患者卵巢功能可恢復(fù)正常。4.子宮性閉經(jīng)可分為兩類:先天性子宮畸形（包括苗勒管發(fā)育異常和雄激素不敏感綜合征）和獲得性子宮內(nèi)膜損傷。苗勒管發(fā)育異常約占原發(fā)性閉經(jīng)的10%，多伴有泌尿系統(tǒng)畸形，如單側(cè)腎缺如、盆腔腎、馬蹄腎、腎盂積水、輸尿管重復(fù)畸形等。臨床中，苗勒管發(fā)育異常需與完全性雄激素不敏感綜合征相鑒別。二者臨床表現(xiàn)相似，外生殖器均呈女性型，發(fā)育幼稚，無陰道或陰道短小。不過后者染色體核型為46，XY,血清睪酮水平在正常男性范圍且有睪丸發(fā)育。對(duì)于該類患者，可通過輔助檢查確診。有研究證明，雄激素不敏感綜合征患者青春期前發(fā)生睪丸腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)為3.6%，青春期后發(fā)生惡性腫瘤的機(jī)會(huì)隨年齡增長而增加，20歲時(shí)惡變率為3%～5%，50歲時(shí)可達(dá)50%。不過，睪丸分泌的睪酮及其轉(zhuǎn)化的雌激素對(duì)青春期身高增長以及女性第二性征發(fā)育有重要意義，故應(yīng)在青春期后切除睪丸，建議在25歲后行性腺切除。性腺切除后應(yīng)給予雌激素替代治療以維持女性第二性征。獲得性子宮內(nèi)膜損傷主要見于產(chǎn)后或人工流產(chǎn)術(shù)后過度刮宮導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜基底層損傷和粘連（Asherman綜合征）以及子宮內(nèi)膜結(jié)核引起的宮腔粘連、變形和瘢痕形成。子宮輸卵管造影或?qū)m腔鏡檢查可明確診斷。5.下生殖道發(fā)育異常性閉經(jīng)下生殖道發(fā)育異常包括處女膜閉鎖、陰道橫隔和先天性陰道或?qū)m頸缺如?；颊叨啻嬖谥芷谛愿雇窗楣Ｗ璨课簧戏椒e血，可繼發(fā)子宮內(nèi)膜炎及盆腔粘連。該類患者確診后需行引流及矯治術(shù)。6.其他除以上5種類型外，其他雄激素過量性疾病和自身免疫性甲狀腺疾病，包括多囊卵巢綜合征、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、卵泡膜細(xì)胞增殖癥、分泌雄激素腫瘤、橋本氏甲狀腺炎和Graves病等，也可影響排卵功能，導(dǎo)致閉經(jīng)。雄激素過量性疾病患者可表現(xiàn)出不同程度的高雄激素癥狀，如多毛、男性化等。多囊卵巢綜合征和先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥臨床表現(xiàn)相近，基礎(chǔ)狀態(tài)及促腎上腺皮質(zhì)激素興奮后，17-羥孕酮測定可協(xié)助鑒別診斷。分泌雄激素腫瘤患者血清雄激素水平顯著升高，總睪酮可200ng/dl或高于正常上限值2.5倍，并呈進(jìn)行性增加。卵巢和腎上腺影像學(xué)檢查可明確診斷。二、診斷步驟1.病史采集對(duì)于閉經(jīng)患者，應(yīng)詳細(xì)詢問其月經(jīng)史、婚育史、子宮手術(shù)史、用藥史、家族史以及發(fā)病可能誘因和伴隨癥狀，如精神心理創(chuàng)傷、環(huán)境變化、運(yùn)動(dòng)性職業(yè)或高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)、營養(yǎng)狀況及有無頭痛、溢乳等;原發(fā)性閉經(jīng)者還應(yīng)了解其青春期生長和發(fā)育進(jìn)程。2.體格檢查和婦科檢查體格檢查應(yīng)記錄其身高、體重、有無體格發(fā)育畸形、皮膚色澤及毛發(fā)分布、第二性征發(fā)育情況、甲狀腺有無腫大、乳房有無溢乳、視野有無改變。原發(fā)性閉經(jīng)性征幼稚者還應(yīng)檢查嗅覺有無缺失，并通過婦科檢查了解患者內(nèi)、外生殖器發(fā)育情況及有無畸形。已婚女性陰道及宮頸黏液可以反映其體內(nèi)雌激素的水平。3.輔助檢查通過相關(guān)病史及體征一般可對(duì)病變環(huán)節(jié)建立初步印象，輔助檢查可進(jìn)一步確定診斷。需注意，有性生活史的患者應(yīng)首先排除妊娠。（1）激素測定:包括血清FsH、LH、PRL及TsH的測定。FsH12U/L,提示卵巢功能減退;40U/L提示卵巢功能衰竭。LH5U/L提示促性腺激素水平低下，病變?cè)谙虑鹉X或者垂體水平。血PRL25mg/L可診斷為高PRL血癥;100mg/L提示垂體分泌PRL腺瘤可能性大，應(yīng)進(jìn)行影像學(xué)檢查確診。此外，對(duì)于有臨床高雄激素體征或肥胖患者，還應(yīng)測定睪酮、硫酸脫氫表雄酮、孕酮和17-羥孕酮、胰島素等，以確定是否存在高雄激素血癥、先天性21-羥化酶缺乏、多囊卵巢綜合征或胰島素抵抗等疾病。（2）孕激素及雌激素試驗(yàn):對(duì)于婦科檢查確定無內(nèi)外生殖器發(fā)育畸形的患者可行孕激素試驗(yàn)判斷內(nèi)源性雌激素水平。如孕激素撤退后有流血說明體內(nèi)有一定水平的內(nèi)源性雌激素，如停藥后無流血可進(jìn)一步行雌激素試驗(yàn)。雌激素試驗(yàn)有撤退性流血說明患者內(nèi)源性雌激素水平低下，停藥后仍無流血者可證實(shí)為子宮病變所致閉經(jīng)。孕激素及雌激素試驗(yàn)具體方法如下:孕激素試驗(yàn):①黃體酮針劑肌內(nèi)注射，20mg/d，連用3～5天;或②口服醋酸甲羥孕酮，10mg/d，連用8～10d;或③口服地屈孕酮，10～20mg/d，連用10d;或④口服微?；S體酮，200mg/d，連用10d。雌激素試驗(yàn):先給予足量雌激素如17β-雌二醇或戊酸雌二醇2～4mg/d，或結(jié)合型雌激素0.625～1.25mg/d，連用20～30d，后加用孕激素（藥物種類及用法同孕激素試驗(yàn)）。（3）其他輔助檢查:盆腔超聲可觀察子宮形態(tài)、內(nèi)膜厚度、卵巢大小以及儲(chǔ)備，并可明確有無盆腔占位性病變和卵巢腫瘤。高促性腺激素性閉經(jīng)及性腺發(fā)育異?；颊邞?yīng)進(jìn)行染色體核型檢查。子宮性閉經(jīng)患者可行子宮輸卵管造影或?qū)m腔鏡檢查確定有無宮腔粘連。對(duì)于有高PRL血癥，特別是伴有頭痛、溢乳或視野改變者應(yīng)行顱腦MRI或CT檢查以確診。有明顯男性化體征的患者還應(yīng)行腎上腺和卵巢的超聲或MRI檢查以排除腫瘤。原發(fā)性及繼發(fā)性閉經(jīng)的病因診斷存在共性亦有個(gè)性，因而在臨床工作中應(yīng)分別建立診斷思路。三、閉經(jīng)的治療閉經(jīng)患者治療方案的選擇主要取決于其病變環(huán)節(jié)。1.病因治療對(duì)于功能性和藥物性下丘腦性閉經(jīng)患者，去除誘因后，一般均可恢復(fù)月經(jīng)。對(duì)存在精神應(yīng)激的患者，應(yīng)進(jìn)行心理疏導(dǎo)，消除緊張及焦慮情緒;體重過低或節(jié)食消瘦所致閉經(jīng)者，需調(diào)整飲食，增加熱量攝人;運(yùn)動(dòng)性閉經(jīng)者，應(yīng)減少運(yùn)動(dòng)量，加強(qiáng)營養(yǎng);有明確的影響生殖軸內(nèi)分泌功能的藥物服用史的患者，停藥后即可恢復(fù)月經(jīng)，如停藥后6個(gè)月閉經(jīng)仍無改善，則應(yīng)注意排除其他疾病。2.藥物治療（1）雌激素人工周期替代療法:適用于內(nèi)源性雌激素水平低下患者，可根據(jù)患者治療目的選擇合適劑量。維持生理劑量需結(jié)合型雌激素0.625mg或17β-雌二醇/戊酸雌二醇1mg;維持子宮發(fā)育及受孕準(zhǔn)備，則需增量至2～4倍。每周期21d，最后7～10d加用孕激素（具體藥物及用法見孕激素試驗(yàn)）。需注意，對(duì)于青春期患者，在身高尚未達(dá)到預(yù)期高度時(shí)應(yīng)從小劑量開始（結(jié)合型雌激素0.3mg/d或17β-雌二醇/戊酸雌二醇0.5mg/d），在達(dá)到預(yù)期身高后，可增加至生理劑量，待子宮發(fā)育后行人工周期替代治療。雌激素不僅可以維持女性生殖系統(tǒng)發(fā)育，且對(duì)神經(jīng)、心血管、骨骼等全身各系統(tǒng)健康都有重要意義。研究證實(shí)，低雌激素血癥患者心血管疾病和骨質(zhì)疏松的發(fā)生率顯著增加。 （2）單純?cè)屑に刂委?適用于有一定內(nèi)源性雌激素水平的患者。具體藥物及用法見孕激素試驗(yàn)，建議每30～40d應(yīng)用一次。孕激素治療可阻斷持續(xù)雌激素刺激引起的內(nèi)膜過度增生。 （3）其他藥物治療:對(duì)有高PRL血癥患者應(yīng)采用溴隱亭治療，無垂體腫瘤的功能性高PRL血癥者，治療劑量為2.5～5mg/d，一般5～6周多可恢復(fù)月經(jīng);垂體腺瘤患者應(yīng)每日口服5～7.5mg,一般3個(gè)月即可發(fā)現(xiàn)腫瘤縮小。開始用藥時(shí)應(yīng)注意小劑量起始，逐漸增至治療劑量，以避免或減輕藥物不良反應(yīng)。對(duì)多囊卵巢綜合征患者，可應(yīng)用口服避孕藥，同時(shí)達(dá)到降雄激素和調(diào)整月經(jīng)周期的雙重目的。對(duì)于甲狀腺功能減低者，可應(yīng)用甲狀腺素治療。3.手術(shù)治療適用于有器質(zhì)性病變的患者。下生殖道畸形性閉經(jīng)患者，可行矯治術(shù)，使經(jīng)血流出道通暢。Asheman綜合征患者可行宮腔鏡下粘連分離，輔以大劑量雌激素治療。卵巢腫瘤一經(jīng)確診，應(yīng)手術(shù)切除。垂體腺瘤多可通過藥物治療，對(duì)于有急性壓迫癥狀或?qū)λ幬锊幻舾械幕颊撸煽紤]手術(shù)治療。顱內(nèi)蝶鞍部腫瘤應(yīng)根據(jù)腫瘤的性質(zhì)、大小、是否有壓迫癥狀決定治療方案。顱咽管腫瘤為良性，如無壓迫癥狀不需手術(shù)，以免損傷下丘腦。46，XY單純性腺發(fā)育不全及雄激素不敏感綜合征患者，性腺易發(fā)生腫瘤，應(yīng)行性腺切除術(shù)。4.輔助生育治療對(duì)于有生育要求的閉經(jīng)患者，在準(zhǔn)確評(píng)估其受孕能力后可行超促排卵，F(xiàn)sH和PRL正常者，首選氯米芬；低促性腺激素患者可先行雌激素人工周期替代治療進(jìn)行受孕準(zhǔn)備，待子宮內(nèi)膜獲得對(duì)雌、孕激素的反應(yīng)后，應(yīng)用外源性促性腺激素誘發(fā)排卵，但需警惕卵巢過度刺激綜合征風(fēng)險(xiǎn)。有適應(yīng)證者可進(jìn)一步采用輔助生殖技術(shù)治療。高促性激素患者卵巢功能衰竭，不建議進(jìn)行促排卵治療。第3章功能失調(diào)性子宮出血功能失調(diào)性子宮出血（dysfunctionaluterinebleeding）簡稱功血，指非全身及生殖系統(tǒng)的各種器質(zhì)性疾病所引起的異常子宮出血，常表現(xiàn)為經(jīng)量過多及經(jīng)期延長、月經(jīng)周期失去正常規(guī)律或出血淋漓不止。它可引起患者貧血、繼發(fā)感染、不育、精神負(fù)擔(dān)，子宮內(nèi)膜增生或惡變，甚至需切除子宮。功血是婦科常見病，文獻(xiàn)報(bào)道功血的發(fā)病率約占婦科門診病人的10%。功血按發(fā)病機(jī)制可分為無排卵性和排卵性兩類，約80%病例屬無排卵性功血，多發(fā)生于青春期及絕經(jīng)過渡期;排卵性功血約占20%，多發(fā)于育齡期。第一節(jié)無排卵性功能失調(diào)性子宮出血一、病因?qū)W研究 （一）青春期青春期無排卵功血的主要病因是雌激素對(duì)下丘腦-垂體的正反饋機(jī)制建立不完善，不能誘導(dǎo)LH峰形成，從而導(dǎo)致不排卵。青春期中樞神經(jīng)系統(tǒng)-下丘腦-垂體-卵巢軸正常功能的建立，需復(fù)雜精細(xì)的調(diào)控，需要經(jīng)過一段時(shí)間。此時(shí)，當(dāng)機(jī)體受內(nèi)部或外界各種因素，如精神緊張、恐懼、憂傷、過度勞累、營養(yǎng)失調(diào)、貧血、代謝紊亂、慢性疾病、環(huán)境及氣候驟變、飲食紊亂、過度運(yùn)動(dòng)、酗酒以及其他藥物影響時(shí)，可通過大腦皮質(zhì)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起下丘腦-垂體-卵巢軸功能調(diào)節(jié)或靶細(xì)胞效應(yīng)異常而導(dǎo)致月經(jīng)失調(diào)。 （二）絕經(jīng)過渡期絕經(jīng)過渡期女性卵泡儲(chǔ)備低，對(duì)促性腺激素的敏感性降低，或下丘腦-垂體對(duì)性激素正反饋的反應(yīng)性降低，因而可先出現(xiàn)黃體功能不足，間斷或不規(guī)則排卵，引起月經(jīng)失調(diào)。 （三）育齡期育齡期婦女也可因內(nèi)、外環(huán)境某種刺激，如勞累、應(yīng)激、流產(chǎn)、手術(shù)或疾病引起短暫的無排卵?；蛘咭蚍逝帧⒍嗄衣殉簿C合征、高催乳素血癥等長期存在的因素，引起持續(xù)無排卵而導(dǎo)致月經(jīng)失調(diào)。二、病理生理特點(diǎn) （一）病理生理改變功能失調(diào)性子宮出血（簡稱功血）基本的病理生理改變?yōu)橹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)-下丘腦-垂體-卵巢軸神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控異常，或者卵巢、子宮內(nèi)膜或肌層局部調(diào)控功能的異常。卵巢內(nèi)卵泡有不定時(shí)、不同程度的發(fā)育，無優(yōu)勢卵泡及黃體形成。發(fā)育中的卵泡持續(xù)分泌不等量的雌激素，但不足以誘導(dǎo)LH峰;孕酮水平低下，使子宮內(nèi)膜持續(xù)增殖甚至增生。雌激素水平不規(guī)則波動(dòng)，子宮內(nèi)膜不規(guī)律地脫落，退化脫落的部位、深度、范圍及時(shí)機(jī)皆可不規(guī)律，發(fā)生雌激素撤退或突破性出血。子宮內(nèi)膜在單一雌激素作用下持續(xù)增生，因多數(shù)生長卵泡退化閉鎖，導(dǎo)致雌激素水平突然急劇下降，內(nèi)膜失去激素支持而脫落，即發(fā)生撤退性出血。各種原因引起的無排卵也可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜受單一雌激素刺激且無孕酮對(duì)抗而發(fā)生雌激素突破性出血。雌激素突破性出血分為兩種類型:一種類型是低水平雌激素維持在閾值水平，可發(fā)生間斷性少量出血，內(nèi)膜修復(fù)慢，出血時(shí)間延長;另一種類型是高水平雌激素維持在有效濃度，引起長時(shí)間閉經(jīng)，因無孕激素參與，內(nèi)膜增厚但不牢固，容易發(fā)生急性突破性出血，引起出血增多或持續(xù)不斷、不可預(yù)計(jì)。功能失調(diào)性子宮出血還與子宮內(nèi)膜出血自限機(jī)制缺陷有關(guān)，如組織脆性增加、子宮內(nèi)膜脫落不完全致修復(fù)困難、局部血管結(jié)構(gòu)和功能異常、凝血與纖溶異常以及血管舒張因子異常等。 （二）子宮內(nèi)膜病理改變無排卵性功能失調(diào)性子宮出血患者的子宮內(nèi)膜受雌激素持續(xù)作用而無孕激素拮抗，可發(fā)生不同程度的增生性改變，分別表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜增生癥的三種類型:單純型增生、復(fù)雜型增生及不典型增生。不典型增生系子宮內(nèi)膜癌前病變，可發(fā)展為子宮內(nèi)膜腺癌。部分無排卵功血患者在月經(jīng)后半期甚至月經(jīng)期仍表現(xiàn)為內(nèi)膜增生期形態(tài)，無分泌期表現(xiàn)，即增殖期子宮內(nèi)膜。少數(shù)無排卵性功血患者子宮內(nèi)膜為萎縮型子宮內(nèi)膜。三、臨床表現(xiàn)臨床主要癥狀是子宮不規(guī)則出血，表現(xiàn)為月經(jīng)周期紊亂，經(jīng)期長短不一，經(jīng)量不定或增多，甚至大量出血。出血期間一般無腹痛或其他不適，出血量多或時(shí)間長時(shí)，常出現(xiàn)頭暈、乏力、心悸等貧血癥狀，大量出血可導(dǎo)致休克。出血的類型決定于血清雌激素的水平及下降的速度、雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜持續(xù)作用的時(shí)間及內(nèi)膜厚度。異常子宮出血根據(jù)出血的特點(diǎn)分為:①月經(jīng)過多:周期規(guī)則，經(jīng)期延長（7d）或者經(jīng)量過多（80ml）。②子宮不規(guī)則過多出血:周期不規(guī)則，經(jīng)期延長，經(jīng)量過多。③子宮不規(guī)則出血:周期不規(guī)則，經(jīng)期延長而經(jīng)量正常。④月經(jīng)過頻:月經(jīng)頻發(fā)，周期縮短（21d）。四、診斷及鑒別診斷 （一）診斷功能失調(diào)性子宮出血的診斷是病因性診斷，主要依據(jù)病史、體格檢查及輔助檢查排除全身性或生殖系統(tǒng)器質(zhì)性因素作出功能失調(diào)性子宮出血診斷。需要排除妊娠相關(guān)出血（流產(chǎn)、宮外孕等）、非生殖道（泌尿道、直腸、肛門）及生殖道其他部位（宮頸、陰道）的出血、生殖器官腫瘤、感染、血液系統(tǒng)及肝腎重要臟器疾病、甲狀腺疾病、生殖系統(tǒng)發(fā)育畸形、外源性激素及醫(yī)源性原因所致的異常子宮出血等。1.詢問病史了解目前流血情況、子宮出血的類型、發(fā)病時(shí)間、病程經(jīng)過、流血前有無停經(jīng)史及以往治療經(jīng)過。注意患者的年齡、月經(jīng)史、婚育史及避孕措施，全身有無相關(guān)疾病，如肝病、血液病、糖尿病，甲狀腺、腎上腺或垂體疾病等，有無精神緊張、情緒打擊等影響正常月經(jīng)的因素，近期有無服用干擾排卵的藥物或抗凝藥物等。還應(yīng)了解已做過的檢查和治療情況。2.體格檢查包括全身檢查、婦科檢查，以排除全身性疾病及生殖器官器質(zhì)性病變。婦科檢查首先要明確出血來自子宮腔，以排除宮頸疾病或陰道疾病引起的出血。3.輔助檢查（1）子宮內(nèi)膜取樣①診斷性刮宮:簡稱診刮。目的是止血和明確子宮內(nèi)膜病理診斷。年齡35歲，藥物治療無效或存在子宮內(nèi)膜癌高危因素的異常子宮出血患者，應(yīng)行診刮明確子宮內(nèi)膜病變?？稍诮?jīng)前期或月經(jīng)來潮6h內(nèi)診刮，以明確卵巢排卵和黃體功能。不規(guī)則陰道流血或大量出血時(shí)可隨時(shí)診刮。診刮時(shí)必須進(jìn)行全面搔刮整個(gè)宮腔，尤其是兩側(cè)宮角。診刮時(shí)應(yīng)注意宮腔大小、形態(tài)，宮壁是否平滑，刮出物的性質(zhì)和量。疑有子宮內(nèi)膜癌時(shí)，應(yīng)進(jìn)行分段診刮。青春期或無性生活史患者，若嚴(yán)重出血經(jīng)藥物治療失敗或疑有器質(zhì)性病變，應(yīng)經(jīng)患者或其家屬知情同意后考慮診刮。②子宮內(nèi)膜活組織檢查:可以為臨床醫(yī)師提供重要診斷依據(jù)。應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況，結(jié)合幾種檢測方法和器械進(jìn)行活檢。目前，國外推薦使用Karman套管或小刮匙等進(jìn)行內(nèi)膜取樣，其優(yōu)點(diǎn)是創(chuàng)傷小，能獲得足夠組織標(biāo)本用于組織學(xué)診斷。（2）超聲檢查:經(jīng)陰道超聲檢查，可檢查出部分黏膜下肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉等生殖系統(tǒng)器質(zhì)性病變，并可根據(jù)內(nèi)膜超聲相特征判斷體內(nèi)雌、孕激素水平。（3）宮腔鏡檢查:是鑒別子宮出血原因的有效手段。在宮腔鏡直視下選擇病變區(qū)進(jìn)行活檢，可提高宮腔病變，如子宮內(nèi)膜息肉、子宮黏膜下肌瘤、子宮內(nèi)膜癌的早期診斷率。（4）基礎(chǔ)體溫測定:基礎(chǔ)體溫呈單相型，提示無排卵。（5）激素測定:雌激素、孕激素測定無周期性波動(dòng)，特別是孕激素始終停留在增殖期水平。測定血睪酮、催乳素水平，以排除其他內(nèi)分泌疾病。（6）妊娠試驗(yàn):尿或血HCG測定，排除妊娠及妊娠相關(guān)疾病。（7）宮頸細(xì)胞學(xué)檢查:排除宮頸病變。（8）宮頸黏液結(jié)晶檢查:經(jīng)前出現(xiàn)羊齒植物葉狀結(jié)晶，提示無排卵。（9）陰道脫落細(xì)胞涂片檢查:無排卵患者涂片一般表現(xiàn)為中、高度雌激素影響，無周期性變化。（10）感染病原體監(jiān)測:對(duì)年輕性活躍者，應(yīng)檢測淋病雙球菌、解脲支原體、人型支原體和沙眼衣原體。（11）血常規(guī)檢查和血凝功能測定:查血紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及血細(xì)胞比容、血小板計(jì)數(shù)、出血凝血時(shí)間、凝血酶原時(shí)間，以了解貧血情況和有無凝血功能異常。（12）其他檢查:常規(guī)檢測甲狀腺、腎上腺及肝功能，以排除由這些疾病所引起的異常子宮出血。（二）鑒別診斷在診斷功能失調(diào)性子宮出血前，必須排除生殖器官病變