丹曲林鈉膠囊-藥品臨床應(yīng)用解讀

丹曲林鈉膠囊01藥品基本信息05公平性04創(chuàng)新性02安全性03有效性目

錄01藥品基本信息通用名丹

曲

林

鈉

膠

囊注冊(cè)規(guī)格25mg適應(yīng)癥及用法用量1.用于各種原因引起的上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷所遺留的痙攣性肌張力增高狀態(tài)。起始量可用

25mg（1粒），一日1次2.用于需要麻醉或手術(shù)的已知或強(qiáng)烈懷疑惡性高熱易感患者，

術(shù)前使用以預(yù)防或減輕惡性高熱癥狀的進(jìn)展。用于惡性高熱危象后預(yù)防惡性高熱癥狀復(fù)發(fā)。手術(shù)前一天或兩天，口服4-8mg/kg/天中國獲批時(shí)間1997年（原企業(yè)上市時(shí)間）2019年8月（恒信源上市時(shí)間）目前大陸地區(qū)同通用名藥品上市情況2家全球首次上市時(shí)間及國家美國，1974年1月是否為OTC藥品否2021年新獲批適應(yīng)癥參照藥品建議注射用丹曲林鈉參照藥品選擇理由丹曲林是預(yù)防及治療惡性高熱唯一有效藥01藥品基本信息惡性高熱領(lǐng)域所治療疾病的基本情況1.染色體遺傳疾病，多發(fā)于應(yīng)用揮發(fā)性吸入麻醉；臨床表現(xiàn)為：核心體溫急劇升高、重度酸中毒、橫紋肌溶解、高鉀血癥，該病進(jìn)展急速且致死率極高；2.具有罕見、難以識(shí)別、起病急、病情進(jìn)展迅速、搶救不及時(shí)病死率高等特點(diǎn)；3.兒童發(fā)生率1:15,000，成人1:50,000。我國每年麻醉氣體或肌松劑暴露約二千萬人次，按平均發(fā)病率估算：每年至少五百個(gè)患者面臨死于惡性高熱的危險(xiǎn)；4.據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),我國MH病死率高達(dá)

73.5%。未被滿足的臨床需求1.疾病重在預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)，一旦發(fā)生死亡風(fēng)險(xiǎn)極大；2.診斷金標(biāo)準(zhǔn)：咖啡因-氟烷骨骼肌收縮試驗(yàn)：活體實(shí)驗(yàn)、價(jià)格高昂、檢測(cè)機(jī)構(gòu)少，患者意愿度低，難以實(shí)現(xiàn)；3.丹曲林鈉是唯一可用于預(yù)防惡性高熱的特效藥，可大幅降低患者死亡率。痙

攣領(lǐng)域所治療疾病的基本情況1.大約有1/3的腦卒中患者、60%的重度多發(fā)性硬化患者、60-80%的腦癱患者以及75%的重度創(chuàng)傷性腦損傷后身體殘疾的患者會(huì)發(fā)生需要專門治療的痙攣；2.大多數(shù)痙攣患者失能，生活質(zhì)量受到影響。未被滿足的臨床需求1.同領(lǐng)域其他口服藥品直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)中樞神經(jīng)副作用較大；2.注射用肉毒素，會(huì)造成長(zhǎng)期的肌肉松弛效果，進(jìn)而可能引發(fā)吞咽困難或呼吸困難；3.丹曲林鈉直接作用于骨骼肌，是唯一非中樞神經(jīng)類抗痙攣口服藥品，無依賴性、致幻性，患者依從度高，避免中樞神經(jīng)的不良反應(yīng)，特別有利于痙攣患者的康復(fù)。一旦發(fā)生死亡風(fēng)險(xiǎn)極大難以提前診斷通過預(yù)防確保手術(shù)安全02安全性說明書收載的安全性信息最常見不良反應(yīng)：嗜睡、頭暈、無力、全身不適、疲乏和腹瀉，可通過低起始劑量逐漸遞增至最佳療效劑量范圍來避免。嚴(yán)重腹瀉時(shí)可能需要臨時(shí)停藥。如果恢復(fù)給藥后腹瀉復(fù)發(fā)，應(yīng)終止治療。長(zhǎng)期使用可能引起肝腎功能損害。國內(nèi)外不良反應(yīng)發(fā)生情況藥品上市后未檢索到各國家或地區(qū)藥監(jiān)部?5年內(nèi)發(fā)布的安全性警告和撤市信息。丹曲林鈉說明書中有黑框警告提示，本品可能存在潛在的肝毒性，但報(bào)告肝毒性的病例中大多數(shù)都伴有混雜因素，如有并發(fā)疾病和/或同時(shí)使用潛在肝臟毒性藥物，故本品肝毒性依據(jù)不充分；本品說明書提示患者監(jiān)測(cè)肝功能。國外一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)25年的ADR結(jié)果顯示，口服丹曲林鈉在報(bào)告的劑量范圍內(nèi)沒有產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，耐受性良好。同類產(chǎn)品對(duì)比惡性高熱：注射用丹曲林鈉難溶于水，注射液需要使用甘露醇稀釋，經(jīng)外周靜脈輸注時(shí)可能引起靜脈炎。痙攣：FDA不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)（1969-2023）如下圖：藥品名報(bào)告數(shù)嚴(yán)重不良反應(yīng)死亡病例丹曲林鈉16941387242巴氯芬35321299774144替扎尼定36342485795嚴(yán)重不良反應(yīng)、死亡病例數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于同類產(chǎn)品03

有效性適應(yīng)癥惡性高熱痙攣實(shí)證研究的有效性信息使用丹曲林鈉1h內(nèi)，患者體溫下降、二氧化碳分壓降至45mmHg范圍內(nèi)；與沒有使用丹曲林鈉患者的死亡率（53.4%）相比，使用丹曲林鈉的患者死亡率降低至9.6%-21.4%；與歷史數(shù)據(jù)相比，丹曲林鈉降低了惡性高熱易感者發(fā)生惡性高熱危象的概率，且越早使用丹曲林鈉，患者并發(fā)癥數(shù)量越少，并發(fā)癥性質(zhì)和嚴(yán)重程度越輕微。與安慰劑相比，丹曲林鈉可緩解患者肌肉張力增高和肌肉痙攣狀態(tài)，減少患者拉伸抵抗、肌腱高反射發(fā)生，改善患者肢體力量，增加患者關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)能力，恢復(fù)患者神經(jīng)功能和運(yùn)動(dòng)功能。臨床試驗(yàn)中國健康受試者在空腹和餐后條件下，單次口服1粒受試制劑丹曲林鈉膠囊（諾菲克?）與1粒參比制劑Dantrolenesodiumcapsules（Dantrium?），基于主要PK參數(shù)Cmax、AUC0-t、和AUC0-∞的幾何均值比的90%置信區(qū)間均落在80.00%~125.00%的范圍內(nèi)。安全性和耐受性良好。與原研產(chǎn)品具有生物等效性。挽救生命，減少并發(fā)癥。改善肌肉功能，提高生活質(zhì)量。臨床療效和用藥安全具有一致性。03

有效性

指南推薦

中國腦性癱瘓康復(fù)指南2015版：丹曲林可改善腱反射和減輕剪刀步，減輕痙攣，顯著提高患者日常生活活動(dòng)能力。

指南推薦

2017-2021版的中國腦卒中防治指導(dǎo)規(guī)范：對(duì)發(fā)生廣泛痙攣性肌張力增高或肌肉痙攣影響肢體功能的卒中患者，可口服解痙藥如丹曲林。中國防治惡性高熱專家共識(shí)（2020版）：惡性高熱起病急、病情進(jìn)展迅速、病死率高（73.5%）。目前治療惡性高熱的針對(duì)性藥物是丹曲林鈉，MH重在預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)。

指南推薦

04

創(chuàng)新性創(chuàng)新程度/主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)丹曲林鈉膠囊是臨床唯一可用于預(yù)防和治療惡性高熱、防止復(fù)發(fā)的口服特效藥。其作用于肌漿網(wǎng)的Ca2+釋放通道，控制Ca2+的釋放，從而降低患者體溫，改善患者體內(nèi)循環(huán)。本品抑制骨骼肌肌漿網(wǎng)上RyR1的活性，降低Ca2+釋放，發(fā)揮抗痙攣?zhàn)饔?；且其?duì)快肌纖維和慢肌纖維均能發(fā)揮作用。丹曲林鈉直接作用于骨骼肌而不是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，無藥物依賴性、致幻性；相較注射用肉毒素，丹曲林鈉膠囊遲發(fā)性不良反應(yīng)更少，作用更精準(zhǔn)。應(yīng)用創(chuàng)新/創(chuàng)新帶來的患者受益1.大幅降低惡性高熱患者死亡率；2.顯著提升上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷患者的生活質(zhì)量和行為能力。3.適用于5歲以上兒童患者。4.口服給藥，患者服用方便，依從性好，不存在注射劑臨床配置操作復(fù)雜的問題。5.有效期3年，便于貯存與運(yùn)輸，間接降低患者的用藥成本。05

公平性惡性高熱重在預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)，可大幅降低患者死亡率，確保手術(shù)安全。特別有利于痙攣患者的功能康復(fù)，對(duì)患者肢體功能恢復(fù)和提高患者生活質(zhì)量有較大幫助，極大減輕了患者生理和心理痛苦，以及由此產(chǎn)生的家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。所治療疾病對(duì)公共健康的影響惡性高熱：易感人群使用丹曲林鈉預(yù)防和治療惡性高熱，死亡率顯著降低，同時(shí)用藥周期短且費(fèi)用可控，患者獲益度高。痙攣：唯一直接作用于骨骼肌的抗痙攣口服藥，可替代目錄內(nèi)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抗痙攣藥品，保障