西羅莫司凝膠-藥品臨床應(yīng)用解讀

西羅莫司凝膠通用名：西羅莫司凝膠注冊(cè)規(guī)格：0.2%（10g:20mg）說(shuō)明書適應(yīng)癥：結(jié)節(jié)性硬化癥皮膚病變。用法用量：適量涂抹患處，每日2次。每日最大涂抹劑量：5歲以下0.4g；5歲至11歲0.6g；12歲以上0.8g。目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況：獨(dú)家上市全球首個(gè)上市國(guó)家/地區(qū)及上市時(shí)間：日本，2018年3月23日是否為OTC藥品：否參照藥品建議、與參照藥品或已上市的同治療領(lǐng)域藥品相比的優(yōu)勢(shì)和不足：建議參照藥品為結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）特異性靶向治療藥物西羅莫司（片劑/膠囊/口服溶液）和依維莫司（片劑）。本品治療TSC患者皮膚病變可避免系統(tǒng)用藥的更多副作用，且直接作用于病患部位，起效更快。所治療疾病基本情況：結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）收錄于我國(guó)《罕見病診療指南(2019年版)》公布的第1批罕見病目錄中，是一種多系統(tǒng)受累的神經(jīng)皮膚綜合征，是罕見的常染色體顯性遺傳性疾病。致病機(jī)制常與哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)通路激活相關(guān)，mTOR過(guò)度活化導(dǎo)致蛋白合成、細(xì)胞生長(zhǎng)和血管生成增加，在多個(gè)器官系統(tǒng)中形成錯(cuò)構(gòu)瘤，包括皮膚、大腦、心臟、腎臟、眼睛和肺，患者的癥狀和嚴(yán)重程度多種多樣。約80%患者存在一個(gè)或多個(gè)特征性皮膚病變，包括色素減退斑、面部血管纖維瘤、鯊革樣斑、甲下纖維瘤等。彌補(bǔ)未滿足的治療需求情況：本品為全球首個(gè)獲批的TSC皮膚病變局部外用藥。TSC的皮膚病變最為常見，超過(guò)80%的TSC患者有一種或多種皮膚病變，尤其是面部的血管纖維瘤約60%TSC病人會(huì)伴隨出現(xiàn)，通常在2~5歲開始并在青春期加重，對(duì)外貌造成影響，影響患兒正常的生活與社交，造成自卑等心理問題。大陸地區(qū)發(fā)病率、年發(fā)病患者總數(shù)等：總體患病率1/20000，發(fā)病率1/10000～1/6000，中國(guó)有10~20萬(wàn)名患者。01藥品基本信息PT安慰劑（n=44）本品(n=148）Fisher'sexacttest皮膚干燥5(11.4)45(30.4)P=0.011給藥部位刺激感11(25.0)40(27.0)P=0.848痤瘡015(10.1)P=0.024瘙癢癥4(9.1)13(8.8)P=1.000痤瘡樣皮炎09(6.1)P=0.122眼刺激2(4.5)8(5.4)P=1.000發(fā)生率5%以上的不良反應(yīng)（Ⅰ/Ⅱ期、Ⅲ期、長(zhǎng)期試驗(yàn)）例數(shù)（％）MedDRA/JVer.20.1同一病例的同一PT按1例計(jì)算。嚴(yán)重不良反應(yīng)Ⅲ期試驗(yàn)中本品組發(fā)生1例（24歲、男）急性胰腺炎、住院治療。未中斷本品給藥。轉(zhuǎn)歸為癥狀消失。疑似光線過(guò)敏癥的不良事件包括日光性皮炎1件和紅斑2件。不需要改變?cè)囼?yàn)用藥物的用法用量或進(jìn)行任何處置，自行消失或恢復(fù)。光過(guò)敏反應(yīng)02安全性總體不良事件和不良反應(yīng)的發(fā)生率匯總按西羅莫司濃度劃分安慰劑組本品組總體0.05%組0.01%組0.2%組分析對(duì)象例數(shù)4414888132不良事件發(fā)生例數(shù)（發(fā)生率）29(65.9%)138(93.2%)6(75.0%)7(87.5%)125(94.7%)不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)（發(fā)生率）18(40.9%)104(70.3%)3(37.5%)4(50.0%)97(73.5%)死亡例數(shù)（死亡率）0(0.0%)0(0.0%)0(0.0%)0(0.0%)0(0.0%)嚴(yán)重不良事件發(fā)生例數(shù)（發(fā)生率）1(2.3%)9(6.1%)0(0.0%)0(0.0%)9(6.8%)本品是唯一一種可以局部給藥的mTOR抑制劑，使用簡(jiǎn)便、無(wú)侵襲性。本品是第一個(gè)對(duì)結(jié)節(jié)性硬化癥血管纖維瘤的療效得到驗(yàn)證的藥物。本品是第一個(gè)對(duì)結(jié)節(jié)性硬化癥頭部斑塊的療效得到驗(yàn)證的藥物。本品是一種引起全身不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)極小的藥物。獲益風(fēng)險(xiǎn)使用本品時(shí)可能出現(xiàn)皮膚干燥和給藥部位刺激感（分別約30％）以及痤瘡、瘙癢癥、痤瘡樣皮炎和眼刺激（分別約5～10％）。有發(fā)生光過(guò)敏癥的潛在風(fēng)險(xiǎn)，使用本品時(shí)，應(yīng)避免日光或日曬燈的等過(guò)度的紫外線暴露。本品的獲益和風(fēng)險(xiǎn)02安全性試驗(yàn)?zāi)康膶?duì)象患者試驗(yàn)設(shè)計(jì)給藥劑量給藥期間病例數(shù)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)考察安全性探索有效劑量考察藥代動(dòng)力學(xué)患有TSC血管纖維瘤的患者安慰劑對(duì)照雙盲隨機(jī)安慰劑0.05%0.1%0.2%每日2次12周36例成年人18例兒童18例Ⅲ期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證有效性考察安全性患有TSC血管纖維瘤的患者安慰劑對(duì)照雙盲分層隨機(jī)安慰劑0.2%每日2次

12周62例成年人35例兒童27例長(zhǎng)期試驗(yàn)考察長(zhǎng)期給藥時(shí)的安全性和有效性患有TSC血管纖維瘤、斑塊、色素脫失斑中任意一種的患者非盲非對(duì)照0.2%每日2次最長(zhǎng)31個(gè)月（中間報(bào)告）94例成年人44例兒童50例西羅莫司外用凝膠（NPC-12G）的臨床試驗(yàn)03有效性基線(b)病例226周(c)病例352周(a)病例1長(zhǎng)期試驗(yàn)給藥52周后典型患者的照片03有效性三期試驗(yàn)給藥12周后典型患者的照片P=0.002長(zhǎng)期試驗(yàn)中皮膚病變反應(yīng)率的變化03有效性04創(chuàng)新性主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)：本品為全球首個(gè)結(jié)節(jié)性硬化癥皮膚病變靶向治療局部用藥。該創(chuàng)新帶來(lái)的療效或安全性方面的優(yōu)勢(shì)：結(jié)節(jié)性硬化癥皮膚病變應(yīng)用本品治療可避免西羅莫司或依維莫司全身用藥的不良反應(yīng)，患者更易耐受；直接作用于患病部位，療效可靠。是否為國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”等科技重大專項(xiàng)支持上市藥品：結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）收錄于我國(guó)《罕見病診療指南(2019年版)》公布的第1批罕見病目錄中，本品為結(jié)節(jié)性硬化癥皮膚病變靶向治療用藥。是否為自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥：是藥品注冊(cè)分類：化藥5.1進(jìn)口所治療疾病對(duì)公共健康的影響：結(jié)節(jié)性硬化癥是罕見的常染色體顯性遺傳性神經(jīng)皮膚綜合征，以兒童和青少年發(fā)病較多見，少有高齡者。臨床主要表現(xiàn)為外胚層分化增生的多器官錯(cuò)構(gòu)瘤，常以皮膚損害、幼年時(shí)期癲癇發(fā)作及不同程度智力障礙為特征，約80%患者存在一個(gè)或多個(gè)特征性皮膚病變，嚴(yán)重影響容貌，造成患兒和患者的社交和心理障礙。TSC有家族遺傳性，一個(gè)家庭多位患者的現(xiàn)象常見，患者經(jīng)濟(jì)狀況普遍較差。將本品納入醫(yī)保能夠有力支持這一罕見弱勢(shì)群體的治療需求。是否能夠彌補(bǔ)藥品目錄短板：結(jié)節(jié)性硬化癥收錄于我國(guó)《罕見病診療指南(2019年版)》公布的第1批罕見病目錄中，是一種多系統(tǒng)受累的神經(jīng)皮膚綜合征，約80%患者存在一個(gè)或多個(gè)特征性皮膚病變，嚴(yán)重影響外貌，甚至毀容。醫(yī)保目錄中目前尚未納入治療TSC皮膚病變的藥物。將本品納入醫(yī)保目錄將極大解決這部分弱勢(shì)患者的用藥需求。臨床管理難度及其他相關(guān)情況：結(jié)節(jié)性硬化癥可累及幾乎所有器官及系統(tǒng)，患者皮膚、腦、眼睛、口腔、心臟、肺臟、腎臟、肝臟和骨骼等多部位器官都可發(fā)生良性錯(cuò)構(gòu)瘤，以皮膚損害為首發(fā)癥狀的患者在就診時(shí)通常存在全身其他器官受累的情況，與其他單純的皮膚疾病不同。隨著政府部門、官方媒體、公益組織的持續(xù)宣傳，相關(guān)臨床領(lǐng)域醫(yī)藥學(xué)專家的教育推動(dòng)，臨床醫(yī)生對(duì)TSC的診治日趨規(guī)范，本品在TSC患者身上