來瑞特韋片-藥品臨床應(yīng)用解讀

來瑞特韋片藥品基本信息來瑞特韋片是國際首款無需聯(lián)用利托那韋的擬肽類3CL靶向新冠藥物，用于治療輕中度新型冠狀病毒感染(COVID-19)的成年患者來瑞特韋片是我國具有自主知識產(chǎn)權(quán)的原創(chuàng)一類新藥有效性1.臨床療效證據(jù)：根據(jù)來瑞特韋片III期臨床研究結(jié)論，1）來瑞特韋片組第4天病毒載量較安慰劑組病毒載量降幅達0.82log10copies/mL；2）來瑞特韋片組較安慰劑組顯著縮短患者11項臨床癥狀的至持續(xù)臨床恢復(fù)時間(P值為0.003）；2.Paxlovid等效的國產(chǎn)替代：1）對比來瑞特韋片III期臨床研究結(jié)論和Paxlovid的EPIC-HR研究結(jié)論，來瑞特韋片抗病毒能力與Paxlovid相當；2）對比來瑞特韋片III期臨床研究結(jié)論和Paxlovid的EPIC-SR研究結(jié)論，來瑞特韋片對系統(tǒng)/單項癥狀（包括咳嗽、鼻塞或流涕、咽痛或咽干、呼吸短促或呼吸困難、頭痛、感覺發(fā)熱或發(fā)熱等11種目標癥狀）有顯著改善；3.指南推薦情況：國內(nèi)四大指南推薦；安全性1.說明書收載：無黑框警告、不良反應(yīng)輕度、無藥物相互作用；2.臨床可及：來瑞特韋片是目前唯一3CL蛋白酶靶點擺脫利托那韋藥物相互作用（DDI）的新冠治療方案，保障高風(fēng)險人群包括年齡>65歲、合并心血管疾病的老年患者、合并其它基礎(chǔ)疾病的患者等；創(chuàng)新性1.技術(shù)自主：來瑞特韋片是具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)，中國自己的新冠特效單藥，有利于擺脫進口藥物壟斷風(fēng)險及進口藥物壟斷可能造成的高額經(jīng)濟負擔，確保國家生物安全；2.

國際領(lǐng)先：來瑞特韋片是該治療領(lǐng)域國際首款擬肽類3CL靶向單藥結(jié)構(gòu)，兼具機制創(chuàng)新和應(yīng)用創(chuàng)新雙重優(yōu)勢；公平性1.公共健康維度：防止因SARS-CoV-2二次感染造成的醫(yī)院、ICU資源占用；確保中國在新冠“有效藥”的國際競速（中、美、日等）中的大國地位，減少因進口藥物壟斷可能造成的高額經(jīng)濟負擔。2.彌補目錄短板：填補同治療領(lǐng)域單藥3CL靶向新冠病毒感染治療藥物的空白；3.符合?；驹瓌t：來瑞特韋片旨在解決老年人及有基礎(chǔ)疾病的高風(fēng)險人群的臨床困境，合理保障伴有進展為重癥高風(fēng)險患者；4.臨床管理難度：來瑞特韋片的適應(yīng)癥、用法用量明確，臨床路徑明確，不增加管理難度和風(fēng)險目錄藥品通用名稱來瑞特韋片英文名稱：LeritrelvirTablets注冊規(guī)格0.2g說明書適應(yīng)癥/功能主治(概述)用于治療輕中度新型冠狀病毒感染（COVID-19）的成年患者。（本品為附條件批準上市，目前病毒仍在不斷變異，本品應(yīng)根據(jù)新冠病毒流行株變異情況，進行相應(yīng)研究，確認其對于當前流行株的有效性）用法用量口服，隨餐服用。應(yīng)在首次出現(xiàn)癥狀2天或以內(nèi)盡快使用。推薦劑量為每次0.4g（2片），每日三次，連續(xù)服用5天。給藥超過5天的安全性和有效性尚不明確。是否為OTC藥品否中國大陸首次上市時間2023年3月21日大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況無全球首個上市國家/地區(qū)及上市時間中國/2023年3月21日獨家品種，國家一類創(chuàng)新藥，國際首款單藥結(jié)構(gòu)來瑞特韋片服用簡單，依從性好；來瑞特韋片是全球首款（目前唯一）可隨餐服用的3CL抑制劑；與空腹給藥相比，受試者在進食高脂餐后口服來瑞特韋片800mg，Cmax和AUC0-∞分別增加83%和55%，Tmax平均延遲1.5h。進食高脂餐可延緩來瑞特韋片的吸收，增加其吸收程度。因此來瑞特韋片隨餐服用可提高藥物暴露量且不會增加安全性風(fēng)險，保證抗病毒效果。一·基本信息一·基本信息1.對最新新冠突變株Omicron株XBB.1.16.1有效臨床前在野生株、阿爾法株、貝塔株、德爾塔株、奧米克戎株（包括BA.1、BA.5、BF.7等），對于奧米克戎最新突變株（如Omicron株XBB.1.5、XBB.1.9.1、XBB.1.16.1）多種新冠病毒感染的細胞模型中，來瑞特韋片均可以有效抑制新冠病毒復(fù)制。2.彌補同治療領(lǐng)域內(nèi)單藥治療方案的空白來瑞特韋片系全球首款3CL靶點單藥抑制劑，創(chuàng)造性改變并填補了新冠治療領(lǐng)域內(nèi)3CL單藥治療藥物缺失的現(xiàn)狀。3.避免了臨床上聯(lián)合使用利托那韋造成的DDI風(fēng)險相較于同3CL靶點抑制劑Paxlovid，來瑞特韋片具有單藥優(yōu)勢。由于不需要聯(lián)合使用利托那韋，來瑞特韋片臨床上發(fā)生藥物相互作用的風(fēng)險較低，避免出現(xiàn)使用利托那韋的副作用，安全性更好，臨床適用人群更廣，特別是合并有基礎(chǔ)疾病的新冠感染患者。4.降低高風(fēng)險人群進展為重癥的風(fēng)險已有的臨床研究結(jié)果提示，來瑞特韋片早期使用、對高病毒載量患者臨床獲益更明顯，同時可降低輕型進展為中型的發(fā)生率，可阻止病情進一步進展為重癥。符合國家“保健康、防重癥”的健康要求。亟待滿足的治療需求新型冠狀病毒感染（CoronaVirusDisease2019,COVID-19）是一種由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引發(fā)的急性傳染性疾病；全球確診病例7.67億，通報死亡病例695萬（截至2023年7月11日）；盡管從當前流行態(tài)勢來看新冠疫情在全球范圍內(nèi)處于低水平流行，新型冠狀病毒仍在不斷變異，在個別地區(qū)疫情呈小幅上升（詳情參見下圖）。因此積極響應(yīng)《關(guān)于對新型冠狀病毒感染實施“乙類乙管”的總體方案》要求，做好抗新型冠狀病毒感染相關(guān)藥物，包括抗新冠病毒小分子藥物、中藥、對癥治療藥物等準備，強化臨床救治能力，有利于切實保障我國國民生命健康。全球美國歐洲非洲大洋洲亞洲疾病危害·新冠挑戰(zhàn)數(shù)據(jù)來源:CDC·WHO·ECDC，廣州實驗室香港、臺灣、美國、新加坡、日本于2022年至2023年3月的新冠病毒感染人數(shù)數(shù)據(jù)來瑞特韋片III期臨床研究KM曲線顯示（參見上圖），觀察結(jié)束時來瑞特韋片組獲得11項癥狀持續(xù)恢復(fù)的受試者比例較高。與安慰劑組相比，來瑞特韋片（RAY1216）片組顯著縮短患者11項臨床癥狀的至持續(xù)臨床恢復(fù)時間，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.003）數(shù)據(jù)來自來瑞特韋片III期臨床研究PaxlovidMolnupiravir來瑞特韋片檢測時間第5天第5天第4天病毒載量降幅較安慰劑差異（log10copies/mL）-0.872-0.3-0.82來瑞特韋片III期臨床研究顯示，第4天來瑞特韋片組病毒載量較基線降低2.235log10Copies/mL，較安慰劑組病毒載量降幅達0.82log，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），抗病毒能力與Paxlovid相當。結(jié)論一：來瑞特韋片組顯著縮短患者11項臨床癥狀的恢復(fù)時間結(jié)論二來瑞特韋片顯著降低病毒載量第四天可實現(xiàn)病毒載量下降0.82log10copies/mL可顯著縮短新冠患者病程來瑞特韋片III期臨床研究結(jié)果二·有效性臨床指南/診療規(guī)范推薦情況《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》、（第十一治療中（二）抗病毒治療，第7條國家藥品監(jiān)督管理局批準的其他抗新冠病毒藥物〉；《小分子口服藥物在新型冠狀病毒感染患者的臨床應(yīng)用專家共識》；已進入《基層新型冠狀病毒感染抗病毒用藥建議》;已進入《浙江省新型冠狀病毒感染臨床用藥建議》第三期。四大臨床指南/診療規(guī)范共同推薦靶點藥物病毒載量癥狀恢復(fù)時間3CL蛋白酶靶點奈瑪特韋/利托那韋第5天，與安慰劑相比多下降0.868log10

Copies/mL以癥狀改善為終點的EPIC-SR研究未達到主要結(jié)局 來瑞特韋片第4天來瑞特韋片組病毒載量較基線降低2.235log10Copies/mL，較安慰劑組病毒載量降幅達0.82log10Copies/mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），抗病毒能力與Paxlovid相當來瑞特韋片組與安慰劑組相比，顯著縮短患者11項臨床癥狀的至持續(xù)臨床恢復(fù)時間(P值為0.003）（11種目標癥狀包括咳嗽、鼻塞或流涕、咽痛或咽干、呼吸短促或呼吸困難、頭痛、感覺發(fā)熱或發(fā)熱、寒戰(zhàn)或顫抖（或畏寒）、肌肉或全身疼痛（或酸痛）、惡心、嘔吐、腹瀉）癥狀改善：來瑞特韋片11項癥狀改善VSPaxlovid未達到研究主要終點自基線的變化均值0.868病毒載量結(jié)果（N=2246）DAY5DAY4根據(jù)來瑞特韋片III期臨床試驗結(jié)果，來瑞特韋片組第4天病毒載量較安慰劑組降幅達0.82log10copies/mL；根據(jù)EPIC-HR研究，奈瑪特韋（PF-07321332）+利托那韋組第5天病毒載量較安慰劑組平均降低0.868log；由此可見來瑞特韋片第四天病毒載量下降與Paxlovid第五天病毒載量下降值相當。降病毒載量：來瑞特韋片DAY4=PaxlovidDAY5二·有效性【無黑框警告】【不良反應(yīng)輕度】來瑞特韋片組和安慰劑組無顯著差異，分別有309例(45.58%)和281例受試者(41.8%)報告不良事件，其中219例(32.30%)和186例受試者(27.72%)為與藥物相關(guān)不良反應(yīng)，來瑞特韋片組和安慰劑組發(fā)生頻率最高的不良反應(yīng)有:高甘油三酯血癥(12.4%和10.3%)、高脂血癥(7.1%和5.1%)、高尿酸血癥(2.8%和2.8%)，絕大多數(shù)為1級(輕度)或2級(中度)，大多可自行恢復(fù)。無嚴重或?qū)е滤劳龅牟涣挤磻?yīng)?！緹o藥物相互作用】無需與不可逆CYP3A4抑制劑利托那韋合用單藥方案，避免了利托那韋與多種藥物相互反應(yīng)的風(fēng)險藥物奈瑪特韋/利托那韋來瑞特韋片常見不良反應(yīng)腹瀉、味覺倒錯、消化不良、胃食管反流病、嘔吐、肌痛、頭暈、ALT和/或AST升高3級或以上TRAE，主要表現(xiàn)為高甘油三脂血癥和高脂血癥嚴重不良反應(yīng)利托那韋存在與其它藥物相互作用出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)的風(fēng)險臨床試驗顯示無嚴重不良事件生殖毒性非臨床試驗中利托那韋具有生殖毒性非臨床試驗顯示無生殖毒性遺傳毒性無無潛在致癌毒性聯(lián)合利托那韋可能帶來致癌毒性無比Paxlovid更少的嚴重不良反應(yīng)說明書收載安全性信息三·安全性對比Paxlovid，來瑞特韋片是目前唯一3CL蛋白酶靶點擺脫利托那韋藥物相互作用（DDI）的新冠治療方案Paxlovid（3CL類復(fù)方）來瑞特韋片（3CL單藥）?奈瑪特韋片和利托那韋片組合包裝?奈瑪特韋片主要成份為奈瑪特韋（C23H32F3N5O4），利托那韋片主要成份為利托那韋（C37H48N6O5S2）?主要成分優(yōu)化，無需聯(lián)用利托那韋；活性成份為來瑞特韋片（C31H44F3N5O6）?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式上，來瑞特韋片分子式與奈瑪特韋相比在P1-P3三個基團優(yōu)化，將共價彈頭腈基改為a-酮酰胺基團，延緩了來瑞特韋片在蛋白酶抑制劑復(fù)合物中的解離速度。（奈瑪特韋的藥物靶向停留時間為9分鐘，而來瑞特韋片延長至104分鐘，來瑞特韋片靶向停留時間延長近12倍）。?利托那韋與多種藥物存在相互作用（如鎮(zhèn)痛劑、抗心絞痛、抗癌藥、抗生素、抗真菌藥、抗組胺藥、抗痛風(fēng)、抗分枝桿菌藥等）?奈瑪特韋/利托那韋不得與高度依賴CYP3A進行清除且其血漿濃度升高可能導(dǎo)致嚴重和/或危及生命的不良反應(yīng)的藥物聯(lián)用?鑒于CYP3A誘導(dǎo)劑停用后的延遲效應(yīng)，即使最近停用了下列藥物，也不能立即開始本品治療：α1腎上腺素能受體拮抗劑（阿呋唑嗪）；鎮(zhèn)痛劑（哌替啶，吡羅昔康，丙氧芬）；抗心絞痛藥（雷諾嗪）；抗癌藥（Neratinib，Venetoclax）；抗心律失常藥（胺碘酮，芐普地爾，決奈達隆、恩卡尼，氟卡尼，普羅帕酮，奎尼?。?；抗生素（夫西地酸）；抗真菌藥（伏立康唑）；抗組胺藥（阿斯咪唑，特非那定）；抗痛風(fēng)藥（秋水仙堿）；抗分枝桿菌藥（利福布?。?；抗精神病藥/精神安定藥（魯拉西酮，氯氮平，匹莫齊特，喹硫平）；麥角衍生物（二氫麥角胺，麥角新堿，麥角胺，甲基麥角新堿）；胃腸動力藥（西沙必利）；血脂調(diào)節(jié)劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白(MTTP)抑制劑（洛伐他汀，辛伐他汀，Lomitapide）；PDE5抑制劑（阿伐那非，西地那非，伐地那非）；中草藥制劑（圣約翰草）；抗驚厥藥（卡馬西平，苯巴比妥，苯妥英）；抗感染藥（利福平）成分優(yōu)化后，來瑞特韋片實現(xiàn)了無需與不可逆CYP3A4抑制劑利托那韋合用；作為單藥方案，來瑞特韋片避免了由聯(lián)用利托那韋造成的于多種藥物相互反應(yīng)的風(fēng)險；三·安全性中國自己的新冠特效單藥，我國自主知識產(chǎn)權(quán)，實現(xiàn)科技自立自強擺脫進口藥物壟斷風(fēng)險及進口藥物壟斷可能造成的高額經(jīng)濟負擔由于無國產(chǎn)特效藥，國家藥監(jiān)局不得不應(yīng)急附條件批準輝瑞及默沙東兩款進口藥物。隨著今年年初進口藥物醫(yī)保談判的失敗，國內(nèi)抗新冠藥物市場也面臨進口藥物壟斷造成的高額經(jīng)濟負擔。1.國際首款無需聯(lián)用利托那韋的擬肽類3CL靶向新冠藥物2.我國具有自主知識產(chǎn)權(quán)的原創(chuàng)一類新藥3.獲科技部公共安全風(fēng)險防控與應(yīng)急技術(shù)裝備專項資助4.獲廣東省防治新型冠狀病毒科技攻關(guān)專項資助5.獲廣州國家實驗室立項支持6.新型舉國科技攻關(guān)“政產(chǎn)學(xué)研”深度融合成果來瑞特韋片的研發(fā)和投入使用是順應(yīng)國家發(fā)展新形勢下科技戰(zhàn)略變革，實現(xiàn)科技自立自強，實現(xiàn)科技強國！來瑞特韋片的上市或可擺脫進口藥物壟斷風(fēng)險及進口藥物壟斷可能造成的高額經(jīng)濟負擔，切實保障國家生物安全！四·創(chuàng)新性四·創(chuàng)新性化學(xué)結(jié)構(gòu)式上，來瑞特韋（RAY1216）分子式與奈瑪特韋（PF07321332）相比在P1-P3三個基團優(yōu)化，將共價彈頭腈基改為a-酮酰胺基團，延緩了來瑞特韋片在蛋白酶抑制劑復(fù)合物中的解離速度，慢了大約12倍（奈瑪特韋的藥物靶向停留時間為9分鐘，而來瑞特韋片延長至104分鐘）與PF-07321332相比，在Mpro?；笍?fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)中，來瑞特韋片（RAY1216）和SARS-CoV-2Mpro酶之間通過共價連接體現(xiàn)更廣泛的相互作用1，是更具潛力的抗新冠病毒藥物。（參見上圖）來瑞特韋片和MPro活性位點之間的詳細相互作用奈瑪特韋和MPro活性位點之間的詳細相互作用注：RAY1216：來瑞特韋片；PF-07321332：奈瑪特韋1.XiaoxinChen,ct.Inhibitionmechanismandantiviralactivityofanα-ketoamidebasedSARS-CoV-2main2proteaseinhibitortChenX,etal..Inhibitionmechanismandantiviralactivityofanα-ketoamidebasedSARS-CoV-2main2proteaseinhibitort.2023.104minVS9min！延長靶向停留時間約為奈瑪特韋的12倍！與奈瑪特韋相比，來瑞特韋片與Mpro酶之間有更廣泛的相互作用；無需聯(lián)用利托那韋！擺脫與634種藥物成分的藥物相互作用，保障高風(fēng)險人群臨床用藥利托那韋是CYP3A4的抑制劑，CYP2C9和CYP2C19的誘導(dǎo)劑，同時