第40章大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類抗生素

第四十章

大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類抗生素藥學(xué)院藥理學(xué)教研室崔泰震TEL：教學(xué)目標(biāo)掌握大環(huán)內(nèi)酯類藥物的共性及紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素等的特點(diǎn)。熟悉林可霉素類藥物的抗菌作用、應(yīng)用和不良反響。了解肽類一般情況。第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素〔macrolideantibiotic〕是一類具有14～16元大環(huán)內(nèi)酯根本化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗生素分類14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類天然：紅霉素半合成：克拉霉素，羅紅霉素15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類半合成：阿奇霉素16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類天然：乙酰螺旋霉素，麥迪霉素，交沙霉素半合成：羅他霉素第一代大環(huán)內(nèi)酯類第二代大環(huán)內(nèi)酯類一、抗菌作用及機(jī)制抗菌譜：較窄天然〔第一代〕：抗菌譜略廣于青霉素，主要作用于需氧G+菌及G-菌等半合成〔第二代〕：抗菌譜擴(kuò)大，對(duì)某些G-菌如流感桿菌、卡他莫拉菌等有效；增強(qiáng)對(duì)厭氧菌、空腸彎曲菌、軍團(tuán)菌、弓形蟲(chóng)、衣原體和支原體等的作用抗菌作用——與青霉素相似而略廣G+球菌：金葡菌、鏈球菌、肺炎雙球菌等G+桿菌：白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌等G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌等螺旋體放線菌某些G-桿菌：百日咳桿菌、彎曲桿菌等軍團(tuán)菌首選支原體、衣原體、立克次體、弓形蟲(chóng)厭氧菌相似：略廣：一、抗菌作用及機(jī)制作用于細(xì)菌核糖體50S亞基——抑制蛋白質(zhì)合成一、抗菌作用及機(jī)制作用于細(xì)菌核糖體50S亞基——抑制蛋白質(zhì)合成二、耐藥機(jī)制——不完全交叉耐藥性產(chǎn)生各種滅活酶：包括酯酶、磷酰化酶、葡葡糖苷酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶，加速抗生素滅活改變靶位：與抗生素結(jié)合的核蛋白體結(jié)合部位構(gòu)型改變，23SrRNA腺嘌呤甲基化，與抗生素親和力下降攝入減少：膜成分改變或出現(xiàn)新的成分主動(dòng)外排機(jī)制增強(qiáng)：藥物外排增多A二、耐藥機(jī)制——特點(diǎn)：〔1〕細(xì)菌對(duì)紅霉素易產(chǎn)生耐藥性，但停藥易恢復(fù)〔2〕本類藥物存在不完全交叉耐藥性：①對(duì)紅霉素耐藥的菌株對(duì)其他第一代大環(huán)內(nèi)酯類仍敏感；②對(duì)第一代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對(duì)第二代仍敏感；③對(duì)第二代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對(duì)第一代也耐藥；MLS耐藥：細(xì)菌耐藥由單一耐藥向多藥耐藥開(kāi)展，可同時(shí)對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類——林可霉素類——鏈陽(yáng)菌素耐藥三、藥代動(dòng)力學(xué)天然大環(huán)內(nèi)酯類藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：堿性抗生素，不耐酸，服用其腸衣片或酯化物血中藥物濃度低，組織中濃度相對(duì)較高分布較廣，可透過(guò)胎盤(pán)但不易透過(guò)血腦屏障，膽汁中濃度最高，經(jīng)膽汁排泄血漿t1/2不夠長(zhǎng)，多在2h內(nèi)治療尿路感染常需堿化尿液半合成大環(huán)內(nèi)酯類藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：對(duì)胃酸穩(wěn)定，口服生物利用度高血液、體液及組織細(xì)胞內(nèi)藥物濃度高，〔羅紅霉素血藥濃度最高〕血漿t1/2長(zhǎng)〔阿奇霉素t1/2可達(dá)48h〕治療尿路感染不必堿化尿液臨床應(yīng)用1.用于耐青霉素和對(duì)青霉素過(guò)敏的金葡菌感染2.治療衣原體及支原體感染3.治療軍團(tuán)菌病，白喉，百日咳等4.多數(shù)還有其他作用，如免疫抑制作用、胃動(dòng)素樣作用等不良反響胃腸道反響，半合成的胃腸反響輕微耳毒性：>4.0g/d，耳聾，前庭功能受損，老年及腎功能不良者慎用心臟毒性：〔QT間期延長(zhǎng)綜合征〕LQTS，靜滴過(guò)快時(shí)易發(fā)生肝損害：膽汁淤積，肝功能不良者禁用紅霉素變態(tài)反響局部刺激：不宜肌內(nèi)注射，靜滴引起靜脈炎慢！藥物相互作用拮抗克林霉素，林可霉素，氯霉素作用抑制茶堿代謝，使血藥濃度異常升高與華法林合用，延長(zhǎng)凝血時(shí)間競(jìng)爭(zhēng)性抑制卡馬西平代謝促進(jìn)環(huán)孢霉素吸收，并干擾其代謝，引起腹痛、高血壓及肝功能障礙等病癥與H1受體阻斷藥合用，引起心律失常使地高辛肝腸循環(huán)增加，體內(nèi)存留時(shí)間延長(zhǎng)紅霉素〔Erythromycin〕優(yōu)點(diǎn)：對(duì)G+有較好的抑菌作用有較好的抗生素后效應(yīng)可口服，毒性低，無(wú)過(guò)敏性休克缺點(diǎn)：不耐酸，口服劑量大，生物利用度不理想抗菌譜窄，耐藥菌株較多胃腸道反響明顯羅紅霉素〔roxithromycin，羅力得〕抗菌譜及抗菌作用與紅霉素相似，對(duì)肺炎支原體、衣原體作用較強(qiáng)血藥濃度是大環(huán)內(nèi)酯類中最高用于敏感菌所致急性呼吸系統(tǒng)感染，五官科感染及兒科各種感染，也用于支原體肺炎，衣原體引起的泌尿道感染等克拉霉素〔clarithromycin〕進(jìn)食不影響口服吸收，但首關(guān)消除明顯，生物利用度低血藥濃度與t1/2具有劑量依賴性，無(wú)給藥蓄積對(duì)肺炎衣原體抗菌活性最強(qiáng)臨床適應(yīng)證同羅紅霉素，對(duì)衣原體或不明原因的非淋球菌性尿道炎、陰道炎有良好療效，可防治幽門(mén)螺桿菌感染，治療消化性潰瘍不良反響少，耐受性好阿奇霉素〔azithromycin〕抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，對(duì)某些細(xì)菌有殺菌作用對(duì)肺炎支原體的作用是大環(huán)內(nèi)酯類中最強(qiáng)的組織穿透力強(qiáng)，

t1/2可達(dá)35-48h用于較重的呼吸道、皮膚軟組織及泌尿生殖系感染輕中度肝腎功能不良者，可以應(yīng)用孕婦及哺乳婦女慎用，過(guò)敏者禁用小結(jié)特點(diǎn)：〔與第一代大環(huán)內(nèi)酯類相比〕1.對(duì)胃酸穩(wěn)定，生物利用度提高；2.血藥濃度及組織濃度高；3.半衰期延長(zhǎng)；4.抗菌譜更廣，抗菌活性增強(qiáng)；5.有良好的抗生素后效應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)功能；6.主要用于呼吸道、泌尿道和軟組織感染；7.不良反響較少第二節(jié)林可霉素類抗生素林可霉素〔lincomycin，潔霉素〕抗菌譜：G+菌，G-厭氧菌，是抗厭氧菌抗生素中較好的，對(duì)G-需氧菌無(wú)效機(jī)制：作用于細(xì)菌核糖體50S亞基，抑制肽鏈延長(zhǎng)，影響蛋白質(zhì)合成與大環(huán)內(nèi)酯類交叉耐藥，不宜與紅霉素合用用于敏感菌所致呼吸道、膽道感染及敗血癥等，對(duì)慢性骨髓炎、尤以凝固酶陽(yáng)性的葡萄球菌所致慢性骨髓炎療效更佳；也用于厭氧菌感染；外用治療G+菌引起的化膿性感染林可霉素體內(nèi)過(guò)程：口服吸收差，生物利用度低；分布廣，骨組織中濃度最高，能透過(guò)胎盤(pán)屏障，不能通過(guò)血腦屏障；不良反響：胃腸道反響和菌群失調(diào)；長(zhǎng)期大量應(yīng)用出現(xiàn)二重感染，可用萬(wàn)古霉素或去甲萬(wàn)古霉素與甲硝唑治療，偶見(jiàn)過(guò)敏反響和肝功能異常、黃疸等注意：禁止靜脈直接推注，禁用于孕婦，新生兒，哺乳期婦女；慎用于深部真菌感染、糖尿病、免疫功能低下、惡性腫瘤轉(zhuǎn)移者及肝功能不良患者克林霉素〔clindamycin〕抗菌機(jī)制與抗菌譜與林可霉素相同，交叉耐藥抗菌活性強(qiáng)，對(duì)厭氧菌作用尤為突出是治療金黃色葡萄球菌骨髓炎的首選藥不良反響較林可霉素輕，長(zhǎng)期應(yīng)用可發(fā)生假膜性腸炎，禁忌癥同林可霉素不宜與紅霉素合用欣弗事件：不良反響或不良事件？！自2006年7月份以來(lái)，青海、廣西、浙江、黑龍江和山東等省、自治區(qū)陸續(xù)出現(xiàn)患者使用安徽華源生物藥業(yè)生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液后〔欣弗〕后，出現(xiàn)胸悶、心慌、寒戰(zhàn)、腎區(qū)絞痛、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、過(guò)敏性休克、肝腎功能損害等臨床病癥，共造成11人死亡。8月4日，衛(wèi)生部連夜發(fā)布了立即暫停使用“欣弗〞的緊急通知。一、萬(wàn)古霉素及去甲萬(wàn)古霉素速效殺菌劑第三節(jié)多肽類抗生素萬(wàn)古霉素〔vancomycin〕機(jī)制：作用于細(xì)菌細(xì)胞壁，與黏肽側(cè)鏈結(jié)合形成復(fù)合物，阻礙胞壁蛋白質(zhì)合成，抑制細(xì)胞壁形成——速效繁殖期殺菌劑對(duì)G+菌抗菌活性強(qiáng)，體內(nèi)外均不易產(chǎn)生耐藥性；除對(duì)奈瑟菌屬可能敏感外，其他G-菌、結(jié)核桿菌和真菌均耐藥萬(wàn)古霉素不作常規(guī)使用僅用于嚴(yán)重G+球菌，尤其MRSA，MRSE、腸球菌感染；口服預(yù)防白血病全身感染；偽膜性腸炎毒性大：耳毒性，腎毒性，過(guò)敏反響，以及粒細(xì)胞、血小板減少；腎功能不全、老年人、新生兒與早產(chǎn)兒禁用禁止：與堿性溶液配伍，與重金屬接觸；與具有耳、腎毒性的藥物〔利尿藥、氨基苷類、多黏菌素類〕合用快速靜注萬(wàn)古霉素時(shí)，出現(xiàn)極度皮膚潮紅、紅斑、蕁麻疹、心動(dòng)過(guò)速和低血壓等特征性病癥，稱為“紅人綜合征〞去甲萬(wàn)古霉素〔norvancomycin〕抗菌譜、抗菌作用與萬(wàn)古霉素根本相同，對(duì)G+菌，厭氧菌敏感，MRSA，MRSE極為敏感，對(duì)大多數(shù)G-菌耐藥與其他抗生素間無(wú)交叉耐藥性一般不作為一線藥應(yīng)用，主要在其他常用抗生素?zé)o效或發(fā)生偽膜性腸炎時(shí)應(yīng)用靜脈滴注液中不宜加氯霉素、甾體激素，以免產(chǎn)生沉淀第四十一章氨基糖苷類抗生素

〔Aminoglycosidesantibiotics〕藥學(xué)院藥理學(xué)教研室崔泰震TEL學(xué)目標(biāo)一、氨基糖苷類抗生素的共性二、主要氨基糖苷類抗生素的特點(diǎn)及應(yīng)用化學(xué)結(jié)構(gòu)氨基糖苷類抗生素的根本結(jié)構(gòu)是由苷元和氨基糖分子通過(guò)氧橋連接而成。氨基糖+氨基醇環(huán)〔苷元〕→氨基糖苷分類天然來(lái)源來(lái)自鏈霉菌：鏈霉素streptomycin

卡那霉素kanamycin

大觀霉素spectinomycin妥布霉素tobramycin

新霉素neomycin

來(lái)自小單胞菌：慶大霉素gentamicin，西索米星sisomicin

小諾米星micronomicin，福提米星Astromicin

半合成阿米卡星，奈替米星，異帕米星，卡那霉素B氨基糖苷類抗生素的共性六個(gè)相似（四）耐藥性相似（六）不良反應(yīng)相似（三）抗菌機(jī)理相似（二）抗菌譜相似（一）體內(nèi)過(guò)程相似（五）臨床應(yīng)用相似1.吸收：為有機(jī)堿，口服難吸收，僅用于腸道感染和腸道消毒；

2.分布：血漿蛋白結(jié)合率低，主要分布于細(xì)胞外液；在耳淋巴液和腎皮質(zhì)中濃度高；可透過(guò)胎盤(pán)屏障，不易透過(guò)血腦屏障；

3.消除：不被代謝，原形腎小球?yàn)V過(guò)排泄?！惨弧丑w內(nèi)過(guò)程相似〔二〕抗菌譜相似1.G-菌：對(duì)需氧G-桿菌有強(qiáng)大的殺滅作用；對(duì)G-球菌效差2.G+球菌：耐藥金葡菌：有效鏈球菌：無(wú)效3.結(jié)核桿菌：鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星4.腸球菌、厭氧菌：無(wú)效〔三〕抗菌機(jī)理相似——抑制蛋白質(zhì)合成抑制蛋白質(zhì)合成的全過(guò)程〔起始、延伸、終止〕干擾細(xì)菌胞漿膜通透性

——靜止期殺菌藥aminoglycosidesTarget:核糖體30Ｓ亞基rRNA細(xì)菌蛋白質(zhì)合成蛋白質(zhì)合成示意圖AP肽鏈延伸階段起始階段終止階段RAP轉(zhuǎn)肽酶移位酶肽鏈延伸階段起始階段終止階段RAPAPaminoglycosides圖41-1氨基苷類抗菌作用機(jī)制（上圖為細(xì)菌正常蛋白質(zhì)合成示意圖，下圖為氨基苷類藥物作用示意圖）藥物導(dǎo)致錯(cuò)誤編碼5’3’mRNA正常細(xì)菌細(xì)胞起始密碼子50S亞基新合成的肽鏈肽鏈釋放30S亞基5’3’mRNA氨基苷類處理的細(xì)菌細(xì)胞藥物阻斷起始復(fù)合物形成藥物阻斷移位藥物阻斷核糖體70S解離及肽鏈釋放30S亞基-50S亞基細(xì)菌蛋白質(zhì)合成示意圖〔三〕抗菌機(jī)理相似抑制蛋白質(zhì)合成的全過(guò)程〔起始、延伸、終止〕——靜止期殺菌藥1.起始階段：抑制30S亞基始動(dòng)復(fù)合物和70S亞基始動(dòng)復(fù)合物的形成；2.延伸階段：與30S亞基的P10蛋白結(jié)合，致A位歪曲，mRNA錯(cuò)譯，阻止移位；3.終止階段：阻止終止密碼子與A位結(jié)合；阻止70S亞基的解離。1.起始階段：抑制30S亞基始動(dòng)復(fù)合物和70S亞基始動(dòng)復(fù)合物的形成2.延伸階段：與30S亞基的P10蛋白結(jié)合，致A位歪曲，mRNA錯(cuò)譯，阻止移位3.終止階段：阻止終止密碼子與A位結(jié)合；阻止70S亞基的解離。細(xì)菌核糖體真核細(xì)胞核糖體〔三〕抗菌機(jī)理相似

——干擾細(xì)菌胞漿膜的通透性破壞細(xì)菌體屏障保護(hù)作用離子吸附作用插入異常膜蛋白

G-cellenvelope〔三〕抗菌機(jī)理相似——靜止期殺菌藥抑制蛋白質(zhì)合成的全過(guò)程〔起始、延伸、終止〕干擾細(xì)菌胞漿膜通透性

——靜止期殺菌藥〔四〕細(xì)菌的耐藥機(jī)制相似1.產(chǎn)生鈍化酶〔modifyingenzyme〕：如磷酸化酶、腺苷化酶、乙?；?.細(xì)胞膜通透性下降:如綠膿桿菌對(duì)鏈霉素的耐藥3.修飾靶蛋白〔P10蛋白〕:如結(jié)核桿菌對(duì)鏈霉素的耐藥4.缺乏主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)功能:如厭氧菌對(duì)氨基糖苷類的耐藥〔四〕細(xì)菌的耐藥機(jī)制相似1.產(chǎn)生鈍化酶〔modifyingenzyme〕：如磷酸化酶、腺苷化酶、乙?；覆煌g化酶滅活不同的藥物―不完全交叉耐藥同一種鈍化酶滅活多種藥物―完全交叉耐藥〔四〕細(xì)菌的耐藥機(jī)制相似1.產(chǎn)生鈍化酶〔modifyingenzyme〕：如磷酸化酶、腺苷化酶、乙?；?.細(xì)胞膜通透性下降:如綠膿桿菌對(duì)鏈霉素的耐藥G-cellenvelope〔四〕細(xì)菌的耐藥機(jī)制相似1.產(chǎn)生鈍化酶〔modifyingenzyme〕：如磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶2.細(xì)胞膜通透性下降:如綠膿桿菌對(duì)鏈霉素的耐藥3.修飾靶蛋白〔P10蛋白〕:如結(jié)核桿菌對(duì)鏈霉素的耐藥4.缺乏主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)功能:如厭氧菌對(duì)氨基糖苷類的耐藥〔五〕臨床應(yīng)用相似用于敏感需氧革蘭陰性桿菌所致全身感染對(duì)敗血癥、肺炎、腦膜炎等嚴(yán)重感染多需要聯(lián)合應(yīng)用其它抗G-菌的抗菌藥用于消化道感染、腸道術(shù)前準(zhǔn)備鏈霉素、卡那霉素及阿米卡星可用于結(jié)核病〔六〕主要不良反響相似1.耳毒性：損害第8對(duì)腦神經(jīng)，包括：前庭神經(jīng)損害：眩暈、頭昏、惡心、嘔吐；耳蝸神經(jīng)損害：耳鳴、聽(tīng)力降低、甚至永久性耳聾

預(yù)防：詢問(wèn)早期病癥〔眩暈、耳鳴〕，檢查聽(tīng)力，防止與有耳毒性的藥物合用，如萬(wàn)古霉素、高效利尿藥呋噻米、依他尼酸及脫水藥甘露醇合用H1受體阻斷劑可掩蓋其耳毒性，防止合用。2.腎毒性:

表現(xiàn)：蛋白尿、管型尿、血尿、氮質(zhì)血癥等；

預(yù)防：防止與腎毒性的藥物合用，如第一代頭孢菌素、萬(wàn)古霉素、多粘菌素等；3.肌毒性：氨基苷類可阻滯運(yùn)動(dòng)神經(jīng)-肌肉接頭原因：可能是氨基苷類與Ca2+結(jié)合，或在突觸前膜與Ca2+競(jìng)爭(zhēng)鈣結(jié)合部位，阻止Ca2+參與乙酰膽堿的釋放所致防治：防止與肌松藥合用；一旦發(fā)生可采用新斯的明和鈣劑搶救。4.過(guò)敏反響〔以鏈霉素多見(jiàn)〕表現(xiàn)：嗜酸性粒細(xì)胞增多、皮疹、藥熱、過(guò)敏性休克等特點(diǎn)：過(guò)敏性休克發(fā)生率低，但死亡率高防治：〔1〕皮試〔2〕葡萄糖酸鈣+腎上腺素藥物對(duì)滅活酶穩(wěn)定性不良反響過(guò)敏反響耳毒性腎毒性N-M接頭阻斷鏈霉素+++++/++++++卡那++++/+++++++慶大+++++++++妥布++++/+++/++++阿米++++++++++西索++++++/++++奈替++++++？氨基苷類對(duì)酶的穩(wěn)定性與不良反響比較主要氨基糖苷類抗生素的特點(diǎn)及應(yīng)用鏈霉素〔Streptomycin〕第一個(gè)用于臨床的氨基糖苷類抗生素，亦是第一個(gè)抗結(jié)核藥。1.抗菌譜：對(duì)結(jié)核桿菌、G-桿菌作用強(qiáng)，對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效2.耐藥性：細(xì)菌對(duì)鏈霉素易產(chǎn)生耐藥性3.臨床應(yīng)用：〔1〕兔熱病、鼠疫——首選〔2〕結(jié)核病：+其他抗結(jié)核藥〔3〕細(xì)菌性心內(nèi)膜炎：+青霉素〔4〕布魯菌?。?四環(huán)素4.不良反響：耳毒性最常見(jiàn)〔前庭損害為主〕，其次為肌毒性、過(guò)敏性休克，亦有腎毒性，已少用。SelmanA.Waksman慶大霉素〔Gentamycin〕臨床最常用的氨基糖苷類抗生素1.對(duì)G-桿菌包括綠膿桿菌作用強(qiáng)，金葡菌有效，結(jié)核桿菌療效差或無(wú)效；2.臨床用于：〔1〕一般G-桿菌感染——首選〔2〕綠膿桿菌感染：+羧芐〔3〕泌尿系手術(shù)前后預(yù)防感染，口服用于腸道感染及術(shù)前準(zhǔn)備〔4〕局部用于皮膚、粘膜及五官的感染3、耳毒性以前庭損害為主，可逆性腎損害也多見(jiàn)卡那霉素〔Kanamycin〕1.抗菌譜與鏈霉素相似，對(duì)結(jié)核桿菌有效，對(duì)綠膿桿菌無(wú)效；2.耳毒性、腎毒性大，僅次于新霉素，細(xì)菌易耐藥；3.臨床少用，可作為二線抗結(jié)核藥阿米卡星〔Amikacin，丁胺卡那霉素〕1.抗菌譜最廣的氨基糖苷類，對(duì)結(jié)核、綠膿桿菌均有效；2.對(duì)鈍化酶穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性3.用于對(duì)常用氨基糖苷類耐藥菌株的感染——首選其他氨基糖苷類抗生素妥布霉素〔Tobramycin〕：對(duì)綠膿桿菌的作用較慶大強(qiáng)，且無(wú)交叉耐藥；主要用于綠膿桿菌的嚴(yán)重感染。奈替米星〔N