2023孤立性纖維性腫瘤的新興治療選擇：抗血管生成治療及其他治療方案（全文）g

2023孤立性纖維性腫瘤的新興治療選擇：抗血管生成治療及其他治療方案(全文)等類別(局部侵襲性)),SFTNOS(中等類別(很少轉(zhuǎn)移))和惡的特異性生物標(biāo)志物。盡管最近在SFT的分類和分子病理生物學(xué)的了解方面取得了一些進(jìn)展，但關(guān)于全身治療尚無臨床指南。幾種新的治研究背景SFT是一種超罕見的間質(zhì)組織來源的腫瘤，發(fā)病率為1例/百萬世衛(wèi)組織于2020年4月發(fā)布的第五版分類將SFT細(xì)分為三類：良性(局部侵襲性)、NOS(罕見轉(zhuǎn)移)和惡性。局部SFTs的復(fù)發(fā)率可達(dá)10-40%,已有幾種風(fēng)險(xiǎn)分層模型可預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)。Demicco模型是最廣泛使用的，它是基于出現(xiàn)時(shí)的年齡、腫瘤大小和期患者，常規(guī)化療的臨床療效仍然很差。在這篇綜述中，研究者討論了SFT患者的分子表征和治療方案的最新進(jìn)展，以及定制治療方法的與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的過表達(dá)有關(guān)。這些特殊的生物學(xué)特征療效和耐藥機(jī)制。免疫療法的治療潛力仍然難以捉摸，應(yīng)考SFT是一種超罕見的間充質(zhì)腫瘤，占所有軟組織肉瘤(STSs)和間充質(zhì)腫瘤的3.7%,據(jù)報(bào)道發(fā)病率為1例/百萬人/年。SFT通常影響成年患者，發(fā)病高峰50-60歲。年輕患者(40歲)可出現(xiàn)腹腔內(nèi)或腦膜SFTs,而老年患者(診斷中位年齡為56至60歲)可觀察到胸膜SFTs。胸部(胸膜、縱隔、肺實(shí)質(zhì))是最常見的首發(fā)部位(30%),但SFT也可發(fā)生在胸外任何解剖部位。最常見的胸膜外位置為頭部和頸部，包括腦膜(27%),其次是腹腔內(nèi)區(qū)域(腹膜、腹膜后和骨盆)(20%)、軀干(10%)和四肢(8%)。與其他解剖部位相比，定位于腹膜后、腹膜或縱隔的SFTs往往具有更強(qiáng)的侵襲性。SFTs通常是生長緩慢的腫瘤，癥狀發(fā)作延遲?；颊呖赡軙?huì)出現(xiàn)非特異性肺部癥狀，如呼吸困難或咳嗽，盡管腫瘤體積很大，但通常無癥狀。大體積腫塊可觀察到鄰近解剖結(jié)構(gòu)的壓迫，但不常見，因?yàn)樵\斷時(shí)腫瘤的中位大小在50~80mm之間。此外，很少有患者(<10%)出現(xiàn)副腫瘤綜合征，這可以指導(dǎo)診斷。肥大性骨關(guān)節(jié)病(PierreMarie-Bamberger綜合征)是一種非特異性疾病，很少與胸膜SFT相關(guān)，典型癥狀包括遠(yuǎn)端指棒、骨膜炎和滑膜積液，據(jù)推測(cè)與副腫瘤的VEGF過度表達(dá)有關(guān)。不到5%的SFT患者還可出現(xiàn)難治性低血糖綜合征，這是由于大面積腹膜或胸膜SFTs產(chǎn)生過量的胰島素樣生長因子-2(IGF-2),稱為Doege-Potter綜合紅SFTs常在影像學(xué)檢查時(shí)被意外發(fā)現(xiàn)。胸膜SFTs的診斷時(shí)間比胸膜外的長。SFTs的影像學(xué)特征是非特異性的，在高血管化腫瘤(65%)中，CT掃描通常顯示骨骼肌邊界良好的等密度腫塊，并伴有增強(qiáng)。SFTs通常以T1和T2加權(quán)像MRI上的低信號(hào)強(qiáng)含量相對(duì)應(yīng)。盡管存在多個(gè)與F-FDGPET高代謝相關(guān)的高級(jí)別病灶應(yīng)懷疑為惡性SFT,但F-FDGPET/CT對(duì)疑似SFT患者的診斷作用有限。SFTs在WHO分類中屬于成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞腫瘤組。2020年4月出版的第五版WHO分類將SFTs細(xì)分為三類：良性(局部侵襲性)、NOS(罕見轉(zhuǎn)移)和惡性。腦膜SFT,以前被稱為血管周細(xì)胞瘤(HPC),是一種罕見的胸膜外SFT,起源于平滑肌周細(xì)胞周圍的腦膜內(nèi)微血管。SFTs曾被認(rèn)為是低級(jí)別腫瘤，與表現(xiàn)出侵襲性模式的和HPCs被合并在一個(gè)疾病分類中。2016年發(fā)布的WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類第四修訂版引入了混合型”SFT/HPC"分類，根據(jù)有絲分裂計(jì)數(shù)細(xì)分為三個(gè)組織學(xué)等級(jí)(3級(jí)定義為至少5次有絲分裂/10HPFs)。性或惡性”二分法(圖1)。isthedevelopmentofriskstratificationmodelsthatraditionalbenign/malignantdistinction(pleaseseethesectionbelow).圖1內(nèi)復(fù)發(fā)。在高危患者中，5年轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)甚至可上升至40%。首不佳。值得注意的是，首次發(fā)現(xiàn)后10年以上和20年以上的晚期復(fù)發(fā)Table1.Riskstratificationmodelproposedby0001202023026-7Points3、腫瘤發(fā)生、病理和分子變異的間質(zhì)膠原蛋白和薄膠原帶(圖2A),并混合有典型的鹿角狀分支血管(血管表皮細(xì)胞瘤樣)。少細(xì)胞表型有絲分裂計(jì)數(shù)低，典型不存在Figure2.(A)MorphologicalappearanceofSFTcomposedofspinandadensehyalinizedcollagenousstroma.Magnification:×40;staining;hematoxylin,eoSafran(HES).(B)DiffuseandstrongSTAT6nuclearstainingi2013年，三個(gè)不同的研究小組在所有解剖部位發(fā)現(xiàn)了一個(gè)共有的的細(xì)胞基因?qū)W特征：NAB2-STAT6融合基因，這證明了WHO的分類更新是正確的。在幾乎所有SFT病例中都檢測(cè)到NAB2-STAT6融合基因，在12q13位點(diǎn)上轉(zhuǎn)錄方向相反。NAB2是一種轉(zhuǎn)錄抑制因子，通過其N端結(jié)合域(NAB2保守結(jié)構(gòu)域1-NCD1)與EGR-1(早期生長反應(yīng)因子1)的抑制結(jié)構(gòu)域結(jié)合，對(duì)如促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖的cyclinD1,從而激活MAPK/ERK信號(hào)通路，種生長因子如IGF-1及其受體IGFR-1上調(diào)。EGR-1還在腫瘤細(xì)胞的血管生成生長因子，如堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)和VEGF-A子的轉(zhuǎn)錄，或在腫瘤微環(huán)境中在缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1α過表達(dá)后通STAT6是一種轉(zhuǎn)錄因子，通常參與過敏和免疫信號(hào)通路，并在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮作用。Src同源2結(jié)構(gòu)域(SH2)對(duì)于與IL-4R或I合并通過Janus(JAK)和TyK2激酶觸發(fā)STAT6磷酸化至關(guān)重要。合轉(zhuǎn)錄本易位到細(xì)胞核，結(jié)構(gòu)性激活EGR-1反應(yīng)基因(圖3)。值得注意的是，NAB2和EGR-1是彼此的靶標(biāo)，這形成了一個(gè)正反饋循環(huán)，Barthelmess及其同事首次提出NAB2外顯子4-STAT6外顯子2(N4S2)和NAB2外顯子6-STAT6外顯子16/17(N6S16/17)臨床行為的年輕患者中更為常見，通常見于腦膜SFTs究未能證明融合變異對(duì)預(yù)后的明確影響，這可能是由于隨訪時(shí)間較短，沒有考慮到晚期復(fù)發(fā)。在最近一項(xiàng)長期隨訪的回顧性隊(duì)列研究中，Georgiesh等人通過RNA測(cè)序研究了STAT6-full(完整的STAT6結(jié)構(gòu)域)和STAT6-TAD(僅包含STAT6TAD結(jié)構(gòu)域)變異的臨床病理和預(yù)后影響。共納入39例局部腦膜外SFTs患者。STAT6-TAD腫瘤患者預(yù)后較差,有絲分裂計(jì)數(shù)較高，10年無復(fù)發(fā)生存率為25%(而STAT6-Full患者為78%)。這些有希望的結(jié)果需要在前瞻性試驗(yàn)中進(jìn)一、局部患者：陰性切緣(RO)的完整整體手術(shù)切除是局部疾病的金標(biāo)準(zhǔn)治療方法。切緣為陰性的SFTs患者的10年總生存率(OS)在54%至89%之間。胸膜SFTs的切除方式包括楔形切除術(shù)、肺葉時(shí)合并胸壁或膈膜切除術(shù)。在Lahon等人的回顧性系列研究中，研究者在157例患者中切除了局部胸膜SFTs。15例患者(10%)盡管為RO邊緣，但仍復(fù)發(fā)，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為29個(gè)月(10例局部復(fù)發(fā)，5例轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā))。9/10患者局部復(fù)發(fā)再切除可實(shí)現(xiàn)局部控制。5年和10年的OS率分別為86%和77%。同樣，Lococo等人報(bào)道了15/50切除邊界為陰性的局部胸膜SFTs患者疾病復(fù)發(fā)(6例局部復(fù)發(fā)，9例轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)),5年和10年OS率分別為81%和67%。完全手術(shù)切除也是胸膜外腫瘤的主要方法，手術(shù)過程與相似解剖部位的其他肉瘤手根據(jù)手術(shù)邊界和風(fēng)險(xiǎn)分層模型，有幾種治療策略可在術(shù)后進(jìn)行討論。盡管可用的前瞻性數(shù)據(jù)有限，但多項(xiàng)觀察性研究報(bào)告稱，在接受輔助放療(RT)的高風(fēng)險(xiǎn)SFT患者中，局部控制得到改善。然而，沒有明確的證據(jù)表明輔助RT可獲得OS益處。2020年，Haas等人研究了圍手術(shù)期RT在局部腦膜外SFT中的作用。在該隊(duì)列中，428/549(78%)例患者接受了單獨(dú)手術(shù)，121(22%)例接受了手術(shù)和輔助放療?？傮w而言，48%的患者(n=58)在接受了手術(shù)和輔助放療后，局部進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較低(p=0.012),5年局部控制率為96%。然而，這種關(guān)聯(lián)并沒有轉(zhuǎn)RT,該試驗(yàn)包括不同組織型的腹腔內(nèi)肉瘤，但SFT病例代表性不足，導(dǎo)致該人群的結(jié)果不確定。一項(xiàng)國際回顧性觀察研究在7個(gè)專門的肉瘤中心進(jìn)行，旨在更好地確定在這種疾病中最終RT的益處。40例局部晚期或轉(zhuǎn)移性SFT患者(9例胸膜、16例軟組織、10例腦膜、3例頭頸部和2例其他SFTs接受了最終放療患者接受約60Gy的治療，客觀緩解率為67%。5年時(shí)，局部控制(LC)率為81.3%,OS率為87.5%。在姑息性RT(39Gy,常規(guī)分為38%,5年LC和OS率分別為62.5%和54.2%。因此，用于姑息治療的放射劑量范圍可從39Gy(常規(guī)分割到60Gy以實(shí)現(xiàn)持久控制。手術(shù)在技術(shù)上無法實(shí)現(xiàn)(由于解剖部位)輔助RT是一個(gè)合理的選擇。鑒于良好的長期預(yù)后，在可以進(jìn)行術(shù)后放療的地考慮輔助放療。在某些病例中，新輔助放療可以作為提高腫在局部可切除的SFTs患者中，沒有證據(jù)支持在新輔助/輔助治療中使些高危SFTs和/或大的惡性腫瘤患者，新輔助CT的使用應(yīng)在專門的MTB討論。重要的是，符合條件的患者應(yīng)在臨床研究中進(jìn)行管理。因助CT是一種選擇。根據(jù)反應(yīng)率數(shù)據(jù)(表2),基于蒽環(huán)類藥物的治療方Table2.SummaryofavailabledataAnthracyclinebased(?5mg/m2)(Non-anthracycline-basedDoxorubicinalonePegylatedliposomaldoxorubicin(n=Doxorubicin+ifosfamDoxorubicin+palifosfamide(n=1). AnthracydlinemonotherAnthracycline+ifosfami4Dacarbazinemonotherapy(n=8),(7progression-free>6montRRDoxorubicin(n=15)(77%)Damonubicin+ifosfamide+cisplatieneifosfamide(n=5).parcpDoworublein-bused2RAnthracydine-based(n=11)emdtabine+docetavdIfosfamide-basedMulsdrugmgimen(n=21)R PDacarbarine(1000mg/m2)+biParketal2011R14Temwzolemide150mg/m2-evadru (R=retrospectivestudy;P=prospectivestudy;CR=casereport;ptsNR=notreached).無肺外病變的異時(shí)性(無病間隔>1年)、可切除肺轉(zhuǎn)移，如果完全對(duì)于以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的治療，ORR在0%-20%之間，26-65%的分別為4-5.2個(gè)月和11.5-14.6個(gè)月。異環(huán)磷酰胺單藥作為一線治療的ORR為10%,SD為26%。達(dá)卡巴嗪單藥治療的ORR為37.5%,mPFS為7個(gè)月。盡管ORR為7.9-9.1%,但在后續(xù)研究中，曲貝替定(trabectedin)是一種重要的替代藥物，因?yàn)?2-73%的患者可惡心和嘔吐或血液毒性。此外，患者可能出現(xiàn)充血性心力衰竭(與心臟射血分?jǐn)?shù)降低相關(guān)或不相關(guān)),同時(shí)伴有蒽環(huán)類藥物、異環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的腦病或肝毒性，以及曲貝替定引起的橫紋肌溶解。毒性特征與將在50例晚期SFTs患者中前瞻性地比較曲貝替定(1.3-1.5mg/m2)與阿霉素(75mg/m2)+達(dá)卡巴嗪(400mg/m2/day,第1、2天)。意大利Ⅱ期單臂ERASING試驗(yàn)(NCTO3840772)也將評(píng)估艾日布林STRADA試驗(yàn)的次要結(jié)果之一，它們將提供這些人群的數(shù)據(jù)。嗪和曲貝替定是二線及以上的選擇?？紤]到這些藥物3、抗血管生成治療和其他靶向治療SFTs是高度血管化的腫瘤，在該腫瘤中，至30個(gè)月。根據(jù)Choi標(biāo)準(zhǔn)，ORR為0%-79%,mPFS為4.7個(gè)月-9.7分別為58%和51%。值得注意的是，培唑帕尼在典型SFT隊(duì)列中具有非常高的臨床獲益率(97%)。與惡性/DDSFT隊(duì)列相比，典型人源性IgG2抗IGF-1(IGF-1R)單克隆抗體)在少數(shù)晚期SFTs患者司的I期試驗(yàn)中，在一名SFT患者中觀察到唯一的PR(共18名患者可評(píng)估)。不幸的是，輝瑞在2011年停止了這種藥物的開發(fā)，并停關(guān)。彌漫性PD-L1染色伴CD8表達(dá)缺失與較短TTF顯著相關(guān)研究納入的16例SFT病例中，PD-1、PD-L1和TILs很少表達(dá)?；谡麄€(gè)隊(duì)列的結(jié)果,作者認(rèn)為T細(xì)胞免疫浸潤在易位相關(guān)肉瘤(如SFTs)中可能不太頻繁。最近，Berghoff等人研究了74例腦膜腫瘤標(biāo)本的炎性腫瘤微環(huán)境其中包括12例(16.2%)HPC和7例(9.5%)腦膜SFT。所有SFT病例和11/12(91.7%)例HPC均存在TILs。PD-L1僅在1/12在最