新版GMP的主要變化及對(duì)質(zhì)量保證體系的要求

新版GMP的主要變化及對(duì)質(zhì)量保證體系的要求主要內(nèi)容：

一、質(zhì)量管理與藥品生產(chǎn)的關(guān)系

二、新版GMP的主要變化

三、應(yīng)對(duì)的措施

四、對(duì)質(zhì)量保證體系的要求一、質(zhì)量管理與藥品生產(chǎn)的關(guān)系我們的任務(wù)在日常的生產(chǎn)和質(zhì)量管理的全過(guò)程中確保：產(chǎn)品＝藥品：

----安全性

----有效性

----均一性

----內(nèi)在穩(wěn)定性藥品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)：第一類是設(shè)計(jì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。在研發(fā)、臨床試驗(yàn)中沒(méi)被發(fā)現(xiàn)“反應(yīng)停事件”。設(shè)計(jì)工藝轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)工藝?yán)щy。第二類是生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。原料原因、生產(chǎn)過(guò)程、貯運(yùn)過(guò)程，漏檢錯(cuò)判。第三類是用藥質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)使用過(guò)程中誤用、錯(cuò)用、濫用等或使用方法不正確。質(zhì)量管理與藥品生產(chǎn)的關(guān)系如何保證藥品生產(chǎn)過(guò)程減少污染和差錯(cuò)：質(zhì)量源于設(shè)計(jì)質(zhì)量源于生產(chǎn)僅僅依靠檢驗(yàn)來(lái)保證藥品質(zhì)量的想法是錯(cuò)誤的USP注射劑無(wú)菌測(cè)試結(jié)果試驗(yàn)?zāi)康模翰缓细竦目赡苄?%)試驗(yàn)批量：60,000支試驗(yàn)方法：按美國(guó)藥典無(wú)菌測(cè)試方法真實(shí)的不合格率測(cè)試20支樣品不合格的可能性測(cè)試40支樣品不合格的可能性1％18.2%33.1%5％64.2%87.2%15％96.1%99.8%30％99.9%≈100.0%質(zhì)量管理與藥品生產(chǎn)的關(guān)系現(xiàn)有的硬件、軟件條件不能保證只有不斷的提高無(wú)菌生產(chǎn)的保障水平，才能保證生產(chǎn)質(zhì)量必須萬(wàn)無(wú)一失。我國(guó)在GMP認(rèn)證檢查中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)因采用背景1萬(wàn)級(jí)而引起無(wú)菌產(chǎn)品不安全、不合格的質(zhì)量事故，不代表我國(guó)現(xiàn)行規(guī)定并不影響產(chǎn)品質(zhì)量。質(zhì)量管理與藥品生產(chǎn)的關(guān)系GMP對(duì)藥品質(zhì)量的承諾，不是像傳統(tǒng)生產(chǎn)管理中以每一生產(chǎn)批為質(zhì)量保證單位，而是要確保每一支針、每一粒藥都必須安全、有效，這就是推行GMP的終極目標(biāo)。返回二、新版GMP的起草思路與主要變化GMP修訂的準(zhǔn)備2005年國(guó)內(nèi)外GMP標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比調(diào)研回顧了我國(guó)實(shí)施GMP的情況詳細(xì)闡述了世界主要國(guó)家和國(guó)際組織的GMP現(xiàn)狀與特點(diǎn)對(duì)我國(guó)GMP修訂的指導(dǎo)思想、參照標(biāo)準(zhǔn)、GMP的框架和具體內(nèi)容提出了建議

GMP修訂的過(guò)程2009年5月調(diào)研吉林、陜西、四川和江蘇無(wú)菌制劑、生物制品、中藥制劑2009年7月部分省的企業(yè)討論2009年9月頒布征求意見(jiàn)稿2009年11月討論修訂2009年12月頒布征求意見(jiàn)稿GMP修訂的指導(dǎo)思想在科學(xué)性上反映當(dāng)代的藥品生產(chǎn)科學(xué)技術(shù)水平和監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)；在可行性上掌握企業(yè)可以執(zhí)行，監(jiān)管有據(jù)可依；在先進(jìn)性上有助于藥品的安全有效和質(zhì)量可控；在系統(tǒng)性上體現(xiàn)內(nèi)容相輔，完整嚴(yán)密；在經(jīng)濟(jì)上考慮投資能夠在藥品質(zhì)量和安全方面獲得收益。新版GMP框架GMP基本要求無(wú)菌藥品原料藥生物制品血液制品中藥制劑放射性藥品醫(yī)用氣體中藥飲片確認(rèn)和驗(yàn)證計(jì)算機(jī)系統(tǒng)原輔料和包裝材料的取樣參數(shù)放行藥用輔料新版GMP的主要特點(diǎn)

強(qiáng)調(diào)了指導(dǎo)性、可操作性和可檢查性；強(qiáng)調(diào)系統(tǒng)性和流程性強(qiáng)調(diào)文件化的質(zhì)量保證體系各個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的基本要求強(qiáng)調(diào)驗(yàn)證是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基礎(chǔ)驗(yàn)證要求貫穿各個(gè)章節(jié)強(qiáng)調(diào)風(fēng)險(xiǎn)控制是各個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制目標(biāo)各章節(jié)的原則制定主要變化：人員與機(jī)構(gòu)設(shè)置關(guān)鍵人員：企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人（產(chǎn)品放行責(zé)任人）企業(yè)負(fù)責(zé)人的職責(zé)生產(chǎn)、質(zhì)量負(fù)責(zé)人的職責(zé)獨(dú)立職責(zé)共同質(zhì)量職責(zé)主要變化：廠房與設(shè)施增加廠房與設(shè)施的總的原則防止污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的發(fā)生根據(jù)不同區(qū)域需求規(guī)定基本要求生產(chǎn)廠房的共用廠房、設(shè)施、設(shè)備的評(píng)估與非藥用產(chǎn)品的生產(chǎn)廠房共用限制要求關(guān)鍵的潔凈設(shè)施的設(shè)計(jì)原則的變化潔凈等級(jí)的變化，采用ISO14644標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有具體的潔凈區(qū)域溫濕度的數(shù)值的要求不同潔凈等級(jí)直接的壓差為10Pa撲塵裝置硬性規(guī)定的取消主要變化：廠房與設(shè)施我國(guó)現(xiàn)行GMP規(guī)定，不同空氣潔凈度等級(jí)相鄰潔凈室之間的靜壓差應(yīng)大于5Pa，潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間的靜壓差應(yīng)大于10Pa。主要變化：廠房與設(shè)施此規(guī)定是人為的，我國(guó)執(zhí)行的計(jì)量單位為公制單位，故長(zhǎng)度的最小刻度為1mm，1mm水柱等于10Pa。專家們經(jīng)測(cè)試認(rèn)為：人的眼睛最小分辯率為最小刻度的一半，1mm的一半即O.5mm,O.5mm水柱為5Pa。（1mm汞柱為133.322Pa）主要變化：廠房與設(shè)施在英、美等國(guó)家，執(zhí)行的是英制單位。其長(zhǎng)度單位的最小刻度為0.1英吋，0.1英吋等于2.54mm。故規(guī)定潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)的靜壓差為25.4Pa，相鄰潔凈室之間的靜壓差為12.7Pa。主要變化：設(shè)備強(qiáng)化了設(shè)備的清洗和存放要求強(qiáng)化了計(jì)量校驗(yàn)的管理校準(zhǔn)的概念提出失效、失準(zhǔn)的計(jì)量?jī)x表的控制制藥用水的設(shè)計(jì)、安裝與運(yùn)行控制和監(jiān)測(cè)措施進(jìn)行了具體要求注射水貯存方式的變化水系統(tǒng)的日常監(jiān)測(cè)與趨勢(shì)分析主要變化：物料與產(chǎn)品物料管理的范圍擴(kuò)大由原輔料、包裝材料擴(kuò)展到中間產(chǎn)品、成品物料管理基礎(chǔ)管理的強(qiáng)化物料代碼物料標(biāo)示物料的貯存條件與物料的貯存要求的一致物料的貯存管理增加特殊物料的管理的細(xì)化要求印字包裝材料的管理物料與產(chǎn)品的返工、重新加工、回收處理的控制主要變化：驗(yàn)證與確認(rèn)新概念的提出確認(rèn)、驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)、驗(yàn)證主計(jì)劃驗(yàn)證壽命周期的控制DQ-IQ-OQ-PQ驗(yàn)證技術(shù)要求的提出設(shè)備驗(yàn)證、工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證主要變化：驗(yàn)證與確認(rèn)

第一百五十七條應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證的結(jié)果確認(rèn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程。主要變化：文件管理文件管理的范圍增加增加記錄和電子管理的要求文件管理系統(tǒng)的嚴(yán)謹(jǐn)性控制強(qiáng)調(diào)質(zhì)量部對(duì)GMP文件管理的責(zé)任文件和記錄的保存時(shí)限規(guī)定各類文件編寫的具體內(nèi)容的明確主要變化；生產(chǎn)管理將原衛(wèi)生管理的內(nèi)容納入生產(chǎn)管理針對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)提出控制要求污染與交叉污染的預(yù)防差錯(cuò)的預(yù)防提出生產(chǎn)過(guò)程控制的要求主要變化：質(zhì)量控制與質(zhì)量保證引入質(zhì)量保證、GMP與QC的概念QA》GMP》QC的關(guān)系強(qiáng)化實(shí)驗(yàn)室控制規(guī)范實(shí)驗(yàn)室的流程強(qiáng)調(diào)對(duì)實(shí)驗(yàn)室關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察的嚴(yán)謹(jǐn)性和系統(tǒng)性建立動(dòng)態(tài)的質(zhì)量保證體系，強(qiáng)化質(zhì)量保證的參與力度主要變化《委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)》本規(guī)范僅規(guī)定技術(shù)層面的原則要求，具體的實(shí)施方式、方法還需國(guó)家局在其他辦法中予以明確如：新修訂的《生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等；在GMP規(guī)定了委托方、受托方的責(zé)任；規(guī)范了委托生產(chǎn)、委托檢驗(yàn)合同的內(nèi)容。返回三、應(yīng)對(duì)的措施

幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題的分析關(guān)于非最終滅菌的無(wú)菌制劑核心區(qū)域的控制。關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用提出。開(kāi)放式潔凈室開(kāi)放式潔凈室被動(dòng)式RABS主動(dòng)式RABSRABS+(加強(qiáng)型進(jìn)入受限屏障系統(tǒng))原理關(guān)閉閥門后可以實(shí)施封閉系統(tǒng)充氣、熏蒸、表面消毒以消除微生物污染HVAC高效過(guò)濾器灌裝裝置100級(jí)(ISO5)傳送帶西林瓶灌裝頭B級(jí)(ISO7)A級(jí)RTP對(duì)接原理

RTP無(wú)菌傳輸口膠塞無(wú)菌隔離傳輸方案-1膠塞無(wú)菌隔離傳輸方案-2膠塞清洗和滅菌分離的方法，即膠塞清洗后使用蒸汽呼吸袋包裝，然后在蒸汽滅菌機(jī)內(nèi)滅菌。滅菌后膠塞運(yùn)輸至灌裝機(jī)旁，在RABS膠塞緩沖區(qū)內(nèi)去外包裝后進(jìn)入RABS。在RABS內(nèi)用手套開(kāi)內(nèi)包裝，之后加到灌裝機(jī)的膠塞加料斗內(nèi)。膠塞無(wú)菌隔離傳輸方案-2膠塞無(wú)菌隔離傳輸方案-3膠塞無(wú)菌隔離傳輸方案-3

凍干系統(tǒng)自動(dòng)進(jìn)出料裝置AGV自動(dòng)進(jìn)出料小車方案三維效果圖固定式自動(dòng)出料錄像未來(lái)的變化我們常說(shuō)：

寫好你要做的，做好你所寫的，記好你所做的。寫的依據(jù)是什么？質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理就是寫好的依據(jù)。應(yīng)對(duì)的措施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理作為質(zhì)量體系的一部分：應(yīng)對(duì)的措施1、產(chǎn)品年度回顧：對(duì)關(guān)鍵工藝和產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行文件回顧，應(yīng)考慮、評(píng)估、降低并記錄任何新生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。推薦使用工具：控制圖、趨勢(shì)圖、過(guò)程能力分析。應(yīng)對(duì)的措施2、投訴管理：通過(guò)投訴發(fā)生的嚴(yán)重程度和頻率進(jìn)行趨勢(shì)分析，及優(yōu)先分級(jí)。而且，每個(gè)投訴報(bào)告中須進(jìn)行投訴關(guān)鍵性評(píng)估，以確保考慮、評(píng)估、降低并記錄任何新生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，應(yīng)進(jìn)行健康危害評(píng)估。推薦使用工具：帕累托圖、控制圖、失效模式和影響分析。應(yīng)對(duì)的措施3、合同管理：通過(guò)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，可確定合同方所承擔(dān)的關(guān)鍵過(guò)程。對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)的領(lǐng)域應(yīng)關(guān)注審計(jì)及其他資源的投入。推薦使用工具：失效模式和影響分析、優(yōu)先級(jí)。應(yīng)對(duì)的措施4、糾正預(yù)防措施（CAPA）：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在CAPA系統(tǒng)中的應(yīng)用主要通過(guò)對(duì)CAPA的趨勢(shì)分析以及優(yōu)先區(qū)分。通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定CAPA分級(jí)。其次，CAPA回顧報(bào)告有利于對(duì)出現(xiàn)問(wèn)題的流程進(jìn)行關(guān)鍵性分析及過(guò)程知識(shí)回顧?；仡欀谐?huì)問(wèn)到如下問(wèn)題：“我們是否真正了解，確保流程始終一致最關(guān)鍵的是什么？”回顧的結(jié)果可能導(dǎo)致識(shí)別出流程中其他關(guān)鍵參數(shù)。推薦使用工具：帕累托圖、控制圖、失效模式和影響分析、根本原因分析。應(yīng)對(duì)的措施5、文件和記錄管理：用于識(shí)別文件和記錄的重要性，并建立保存政策，以便符合所有的使用要求，以及業(yè)務(wù)持續(xù)性計(jì)劃。推薦使用工具：優(yōu)先級(jí)。應(yīng)對(duì)的措施6、內(nèi)審：用于確定具體區(qū)域或體系的內(nèi)審頻率。對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)會(huì)比低風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域要求更多的審計(jì)。同時(shí)可運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)內(nèi)審發(fā)現(xiàn)項(xiàng)進(jìn)行分級(jí)，并進(jìn)行趨勢(shì)分析，以確定體系中的問(wèn)題以及可采取更有力的糾正措施。這種趨勢(shì)分析可作為內(nèi)審計(jì)劃中重點(diǎn)審計(jì)區(qū)域的來(lái)源。推薦使用工具：帕累托圖、控制圖、相關(guān)分級(jí)/風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)應(yīng)對(duì)的措施7、變更管理：用于變更分級(jí)以及變更影響的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。應(yīng)主要考慮對(duì)患者對(duì)法律或法規(guī)影響的關(guān)鍵性評(píng)估。推薦使用工具：優(yōu)先矩陣、關(guān)鍵性分析、決策樹。應(yīng)對(duì)的措施8、管理審評(píng)；一個(gè)有效的管理審評(píng)系統(tǒng)應(yīng)強(qiáng)調(diào)趨勢(shì)回顧中的關(guān)鍵問(wèn)題。對(duì)潛在風(fēng)險(xiǎn)的的評(píng)估應(yīng)確保適當(dāng)?shù)募m正預(yù)防措施可以優(yōu)先執(zhí)行并回顧。管理評(píng)審的目的是識(shí)別并優(yōu)先這些重要的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)，并取得管理委員會(huì)的關(guān)注，應(yīng)對(duì)此類主題進(jìn)行回顧，包擴(kuò)：任何可以影響病人安全，產(chǎn)品有效性或產(chǎn)品市場(chǎng)供應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果，以及投訴健康安全評(píng)估的結(jié)果。推薦使用工具：管理行動(dòng)計(jì)劃、控制圖。應(yīng)對(duì)的措施9、物料和產(chǎn)品的釋放：基于風(fēng)險(xiǎn)管理實(shí)施物料的免檢或產(chǎn)品的參數(shù)釋放。必須確定物料/產(chǎn)品的關(guān)鍵屬性。過(guò)程必須受控。關(guān)鍵質(zhì)量元素必須識(shí)別和驗(yàn)證。推薦使用工具：關(guān)鍵性分析、控制圖、失效模式和影響分析、趨勢(shì)圖、過(guò)程能力分析。應(yīng)對(duì)的措施10、人員組織、培訓(xùn)及資質(zhì)：進(jìn)行關(guān)鍵性評(píng)估確定培訓(xùn)計(jì)劃。一旦關(guān)鍵步驟已確定，應(yīng)比非關(guān)鍵步驟集中更廣泛的培訓(xùn)和管理資源。推薦使用工具：失效模式和影響分析、關(guān)鍵性分析、趨勢(shì)圖。應(yīng)對(duì)的措施11、產(chǎn)品召回：通過(guò)健康危害評(píng)估識(shí)別出潛在風(fēng)險(xiǎn)以及預(yù)測(cè)召回類型。推薦使用工具：健康危害評(píng)估。應(yīng)對(duì)的措施12、法規(guī)事物過(guò)程：在開(kāi)始任何提議的變更，交流及客戶的反饋應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)挠绊懺u(píng)估。變更評(píng)估應(yīng)考慮可能影響安全性、有效性、均一性的潛在風(fēng)險(xiǎn)。推薦使用工具：失效模式和影響分析、相關(guān)分級(jí)/風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)。應(yīng)對(duì)的措施13、驗(yàn)證管理：通過(guò)過(guò)程工藝分析，確定哪些步驟和具體操作是決定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。驗(yàn)證過(guò)程中應(yīng)注意這些“關(guān)鍵的”步驟或操作。且通過(guò)進(jìn)一步分析識(shí)別關(guān)鍵參數(shù)。此外，新的或變更的產(chǎn)品/工藝的驗(yàn)證評(píng)估可以啟動(dòng)變更控制需求，以確?？紤]、評(píng)估、降低和記錄風(fēng)險(xiǎn)。推薦使用工具：失效模式和影響分析、工藝流程圖、關(guān)鍵性分析、知識(shí)成熟。應(yīng)對(duì)的措施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理作為生產(chǎn)系統(tǒng)的一部分：應(yīng)對(duì)的措施14、工藝設(shè)備的清洗：通過(guò)清洗流程的風(fēng)險(xiǎn)分析確定哪些產(chǎn)品以及哪些設(shè)備是難以清洗的。應(yīng)更關(guān)注難清洗的設(shè)備或產(chǎn)品。一旦證明清洗過(guò)程有效，則可以實(shí)施免檢。推薦使用工具：關(guān)鍵性分析、失效模式和影響分析、工藝流程圖。應(yīng)對(duì)的措施15、清潔驗(yàn)證：通過(guò)清洗流程的風(fēng)險(xiǎn)分析識(shí)別出難以清洗的設(shè)備以及難以清洗的特殊產(chǎn)品。驗(yàn)證時(shí)要重點(diǎn)關(guān)注高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域。清潔驗(yàn)證的范圍會(huì)選擇最難清洗產(chǎn)品，以及基于風(fēng)險(xiǎn)的限度安全性因素。推薦使用工具：關(guān)鍵性分析、失效模式和影響分析、工藝流程圖。應(yīng)對(duì)的措施16、產(chǎn)品制造：通過(guò)過(guò)程工藝分析，確定哪個(gè)過(guò)程的步驟和具體的操作是決定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。這些步驟或操作都將是“關(guān)鍵的”。然后應(yīng)對(duì)這些關(guān)鍵步驟，包括所有元素以及人機(jī)界面進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析并識(shí)別出高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域以降低風(fēng)險(xiǎn)。推薦使用工具：關(guān)鍵性分析、失效模式和影響分析、趨勢(shì)圖。應(yīng)對(duì)的措施17、工藝驗(yàn)證：通過(guò)工藝關(guān)鍵性分析，識(shí)別驗(yàn)證過(guò)程中需注意的高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域。這些高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域應(yīng)該是和產(chǎn)品安全性、有效性的關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)聯(lián)的。推薦使用工具：過(guò)程失效模式和影響分析、過(guò)程流程圖、過(guò)程關(guān)鍵性分析。應(yīng)對(duì)的措施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理作為設(shè)施和設(shè)備的一部分：應(yīng)對(duì)的措施18、工藝設(shè)備校驗(yàn)：基于關(guān)鍵性分析建立適當(dāng)?shù)男?zhǔn)頻次。控制關(guān)鍵參數(shù)的工藝設(shè)備應(yīng)比非關(guān)鍵設(shè)備校準(zhǔn)頻次更高。校準(zhǔn)頻率還應(yīng)考慮器件的關(guān)鍵性及性能。推薦使用工具：關(guān)鍵性分析、決策樹、趨勢(shì)圖及控制圖。應(yīng)對(duì)的措施19、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證：用來(lái)確定驗(yàn)證的范圍，比如，關(guān)鍵性能參數(shù)的確定，需要與設(shè)計(jì)的選擇，編碼的審查，測(cè)試的深度及測(cè)試的方法，以及電子記錄及簽名的可靠性。推薦使用工具：決策樹、過(guò)程失效模式和影響分析。應(yīng)對(duì)的措施20、生產(chǎn)和倉(cāng)儲(chǔ)環(huán)境控制：確保適當(dāng)?shù)沫h(huán)境控制可以保護(hù)操作者及產(chǎn)品。這應(yīng)考慮到產(chǎn)品的最終使用（如口服、局部、無(wú)菌的等），微生物限度，物料毒性。制造環(huán)境應(yīng)進(jìn)行評(píng)估并確定封閉與開(kāi)放的程度，然后通過(guò)適當(dāng)?shù)沫h(huán)境條件以及防護(hù)服來(lái)保護(hù)產(chǎn)品及操作者。例如，使用隔離或屏障進(jìn)行必須潔凈區(qū)域的控制，而非采取使整個(gè)區(qū)域潔凈的方法。推薦使用工具：過(guò)程關(guān)鍵性分析、過(guò)程失效模式和影響分析。應(yīng)對(duì)的措施21、設(shè)施、設(shè)備和公用系統(tǒng)的維護(hù)：基于關(guān)鍵性分析及每個(gè)設(shè)施、設(shè)備和公用系統(tǒng)相關(guān)的關(guān)鍵性分析進(jìn)行QRM的應(yīng)用?；陉P(guān)鍵性及性能確定適當(dāng)?shù)木S護(hù)頻率。推薦使用工具：關(guān)鍵性分析、決策樹、相關(guān)分級(jí)/風(fēng)險(xiǎn)因子、可靠性分析。應(yīng)對(duì)的措施22、設(shè)施、設(shè)備和公用系統(tǒng)的確認(rèn)：有助于基于使用的關(guān)鍵性確定試機(jī)及確認(rèn)的范圍與程度。推薦使用工具：危害性分析、決策樹、失效模式和影響分析。應(yīng)對(duì)的措施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理作為物料管理系統(tǒng)的一部分：應(yīng)對(duì)的措施23、產(chǎn)品銷售：在銷售網(wǎng)絡(luò)中通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)分析，識(shí)別并注意高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域，降低風(fēng)險(xiǎn)。尤其對(duì)于冷鏈產(chǎn)品的管理。推薦使用工具：過(guò)程失效模式和影響分析。應(yīng)對(duì)的措施24、物料控制：通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)分析識(shí)別出要求特殊儲(chǔ)存條件或其他類似風(fēng)險(xiǎn)降低的物料。另外，新的或變更的產(chǎn)品/過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)分析應(yīng)納入變更控制系統(tǒng)，以確保考慮、評(píng)估、降低和風(fēng)險(xiǎn)記錄。推薦使用工具：過(guò)程失效模式和影響分析、過(guò)程關(guān)鍵性分析。應(yīng)對(duì)的措施25、供應(yīng)商管理：應(yīng)用于確定供應(yīng)商等級(jí)，以及評(píng)估供應(yīng)商質(zhì)量分?jǐn)?shù)，基于風(fēng)險(xiǎn)分析評(píng)估進(jìn)行質(zhì)量審計(jì)周期的矩陣確定，對(duì)于提供產(chǎn)品/服務(wù)的關(guān)鍵供應(yīng)商會(huì)進(jìn)行更高頻率的審計(jì)。另外，可應(yīng)用于定義審計(jì)發(fā)現(xiàn)項(xiàng)的嚴(yán)重程度。對(duì)發(fā)現(xiàn)項(xiàng)的趨勢(shì)分析可決定是否存在體系問(wèn)題和應(yīng)采取的更有利的糾正預(yù)防措施。推薦使用工具：帕累托圖、決策矩陣、相關(guān)分級(jí)/風(fēng)險(xiǎn)因子。應(yīng)對(duì)的措施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理作為包裝標(biāo)簽系統(tǒng)的一部分：應(yīng)對(duì)的措施26、物料包裝和標(biāo)簽控制：通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)分析識(shí)別出高風(fēng)險(xiǎn)領(lǐng)域，且通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)降低或采取其他控制措施防止失效。推薦使用工具：過(guò)程失效模式和影響分析、過(guò)程關(guān)鍵性分析。應(yīng)對(duì)的措施27、印字包材管理：基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，對(duì)印字包材內(nèi)容的起草，審核以及審批，和供應(yīng)鏈中涉及的所有步驟進(jìn)行流程化管理。須特別注意對(duì)主文件，來(lái)料控制以及變更控制的審核與批準(zhǔn)。推薦使用工具：過(guò)程失效模式和影響分析、過(guò)程關(guān)鍵性分析。應(yīng)對(duì)的措施28、物料包裝和標(biāo)簽下發(fā)：通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)分析識(shí)別出高風(fēng)險(xiǎn)領(lǐng)域，風(fēng)險(xiǎn)降低和避免混淆。推薦使用工具：過(guò)程失效模式和影響分析、過(guò)程關(guān)鍵性分析。應(yīng)對(duì)的措施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理作為質(zhì)量控制系統(tǒng)的一部分：應(yīng)對(duì)的措施29、穩(wěn)定性管理：基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，穩(wěn)定性計(jì)劃中取樣頻率常依據(jù)矩陣簡(jiǎn)化取樣方案，括號(hào)法以及統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行方案設(shè)計(jì)。當(dāng)穩(wěn)定性觀察發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品不能滿足預(yù)設(shè)的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，則須進(jìn)行健康危害評(píng)估以確定對(duì)病人潛在的風(fēng)險(xiǎn)。這類型的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該立即上報(bào)給相關(guān)管理層。推薦使用工具：回歸分析、假設(shè)檢驗(yàn)、趨勢(shì)圖。應(yīng)對(duì)的措施30、儀器的確認(rèn)與校驗(yàn)：基于儀器的關(guān)鍵性及性能，確定適當(dāng)?shù)男?zhǔn)頻率。儀器確認(rèn)過(guò)程中QRM有助于檢驗(yàn)過(guò)程中基于使用的關(guān)鍵性來(lái)確定確認(rèn)的范圍和程度。推薦使用工具：決策樹、趨勢(shì)圖、控制圖、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、失效模式和影響分析。應(yīng)對(duì)的措施31、樣品控制：通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)分析識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域，并降低風(fēng)險(xiǎn)。推薦使用工具：失效模式和影響分析。應(yīng)對(duì)的措施31、標(biāo)準(zhǔn)管理：基于使用物料的關(guān)鍵性，關(guān)鍵物料的標(biāo)準(zhǔn)通常應(yīng)比非關(guān)鍵性物料更詳細(xì)。推薦使用工具：關(guān)鍵性分析、失效模式和影響分析。應(yīng)對(duì)的措施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理為文件的制定提供了依據(jù)，解決了文件系統(tǒng)目的性的問(wèn)題。文件是干什么用的？設(shè)備半年大修，一季度檢修等等。供應(yīng)商審計(jì)內(nèi)容不全。關(guān)鍵設(shè)備的驗(yàn)證。GMP(征求意見(jiàn)稿）對(duì)制藥生產(chǎn)企業(yè)的影響系統(tǒng)現(xiàn)狀對(duì)策設(shè)施工藝布局輔助生產(chǎn)區(qū)域的缺陷潔凈等級(jí)改造與擴(kuò)建的決策概念設(shè)計(jì)提前決策設(shè)備缺乏SIP和CIP裝置密閉性設(shè)計(jì)設(shè)備可靠性驗(yàn)證的深度不夠計(jì)量管理技術(shù)缺乏工藝與物流搬運(yùn)的分析URS的編制驗(yàn)證的組織（URS-RMS-DQ-IQ-OQ-PQ)人員風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)和手段缺乏系統(tǒng)意識(shí)缺乏培訓(xùn)參觀GMP(征求意見(jiàn)稿）對(duì)制藥生產(chǎn)企業(yè)的影響系統(tǒng)現(xiàn)狀對(duì)策清潔技術(shù)清潔技術(shù)沒(méi)有設(shè)計(jì)手段和方法沒(méi)有驗(yàn)證SOP的不嚴(yán)謹(jǐn)性QbD的引入設(shè)備選型廠房設(shè)計(jì)的輔助區(qū)域的設(shè)計(jì)適宜的清潔劑和、消毒劑、殺孢子劑的使用工藝和生產(chǎn)缺乏工藝分析和學(xué)習(xí)沒(méi)有工藝轉(zhuǎn)移控制BPR與工藝驗(yàn)證的不同步，并缺乏深度工藝參數(shù)的控制與追隨工藝的分析與理解關(guān)鍵質(zhì)量屬性指定工藝驗(yàn)證策略修訂設(shè)備的選型與工藝參數(shù)控制BPR修訂GMP(征求意見(jiàn)稿）對(duì)制藥生產(chǎn)企業(yè)的影響系統(tǒng)現(xiàn)狀對(duì)策質(zhì)量保證系統(tǒng)QA定位不清楚沒(méi)有建立系統(tǒng)的QA工作流程（變更控制、偏差處理）質(zhì)量信息系統(tǒng)（KPI系統(tǒng)、系統(tǒng)回顧）CAPA機(jī)制沒(méi)有建立關(guān)鍵流程的建立QA人員的補(bǔ)充與培訓(xùn)質(zhì)量信息數(shù)據(jù)庫(kù)的建立實(shí)驗(yàn)室控制取樣管理嚴(yán)謹(jǐn)性不夠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與方法學(xué)驗(yàn)證沒(méi)有有效實(shí)施OOS沒(méi)有有效實(shí)施穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)管理有效性不夠?qū)嶒?yàn)室控制的關(guān)鍵流程建立取樣管理質(zhì)量文件管理方法學(xué)驗(yàn)證OOS管理下一步的建議意識(shí)與觀念的轉(zhuǎn)化硬件改造的戰(zhàn)略分析、評(píng)價(jià)與決策法規(guī)變化的充分理解與分析現(xiàn)狀的調(diào)研工作策略的制定與計(jì)劃制定概念設(shè)計(jì)或規(guī)劃設(shè)計(jì)的先期開(kāi)展下一步的建議質(zhì)量保證系統(tǒng)的完善風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的開(kāi)展QA質(zhì)量保證工作的重新定位關(guān)鍵流程的完善變更管理偏差處理年度回顧C(jī)APA下一步的建議工藝完善工藝的分析工藝階段目標(biāo)關(guān)鍵參數(shù)設(shè)定值與目標(biāo)值的確定工藝驗(yàn)證的再驗(yàn)證的發(fā)起工藝分品種、批量、工藝不同階段的取樣與評(píng)價(jià)關(guān)鍵參數(shù)的評(píng)價(jià)與確定批記錄的修改返回四、對(duì)質(zhì)量保證體系的要求

藥品生產(chǎn)企業(yè)的管理現(xiàn)狀弄虛作假成為習(xí)慣不按注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)不按GMP規(guī)范組織生產(chǎn)在非GMP車間組織生產(chǎn)擅自委托生產(chǎn)

購(gòu)入非法物料具體表現(xiàn)符合要求有效運(yùn)行持續(xù)改善追求卓越GMP執(zhí)行水平GMP意識(shí)正確的能力正確的態(tài)度正確的方法GMP有效性的提高風(fēng)險(xiǎn)管理驗(yàn)證狀態(tài)的維護(hù)質(zhì)量保證技術(shù)GMP的技術(shù)的支撐實(shí)驗(yàn)室控制穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)量管理質(zhì)量信息統(tǒng)計(jì)與回顧質(zhì)量體系的持續(xù)改進(jìn)機(jī)制的建立CAPA－質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)來(lái)源（Q10）環(huán)境監(jiān)測(cè)維修校驗(yàn)/維護(hù)投訴/退貨穩(wěn)定性數(shù)據(jù)偏差處理物料平衡/收率審計(jì)年度回顧C(jī)APA糾正措施與預(yù)防措施GMP與藥品生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)

工藝規(guī)程－－批記錄－－工藝驗(yàn)證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)－－檢驗(yàn)方法－－方法學(xué)驗(yàn)證穩(wěn)定性試驗(yàn)管理系統(tǒng)設(shè)計(jì)（工藝設(shè)計(jì)、廠房、設(shè)備選型、）

質(zhì)量的進(jìn)步質(zhì)量控制：檢查/檢驗(yàn)質(zhì)量保證：預(yù)防質(zhì)量管理：設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)、執(zhí)行質(zhì)量體系：全面的質(zhì)量管理目前我們?cè)谀睦铮拷^(qū)域性的GMPs1970s－制訂ISO9000標(biāo)準(zhǔn)1980s－FDA21實(shí)踐計(jì)劃2002s－ICH質(zhì)量遠(yuǎn)景（Q8、Q9、Q10）2003sFDA質(zhì)量體系指南2006sICHQ10藥品管理體系2008?未來(lái)制藥企業(yè)都在做什么？制藥工業(yè)運(yùn)行控制重點(diǎn)：發(fā)展強(qiáng)有力的制造過(guò)程改進(jìn)制造過(guò)程控制不合格產(chǎn)生和縮短交貨時(shí)間控制產(chǎn)品的成本庫(kù)存管理為什么?幾乎都需要考慮效率大部分過(guò)程的更改都需法規(guī)部門的批準(zhǔn)未來(lái)的制藥行業(yè)生存環(huán)境缺少新產(chǎn)品/更新?lián)Q代的產(chǎn)品利潤(rùn)降低/競(jìng)爭(zhēng)激烈/低成本資源關(guān)注效率高，有效的企業(yè)過(guò)程精細(xì)化在質(zhì)量管理的理論/實(shí)踐方面制藥行業(yè)均落后于其他行業(yè)已上市的產(chǎn)品是安全和有效的但是質(zhì)量成本很高常常事后反應(yīng)，而不是將質(zhì)量進(jìn)行設(shè)計(jì)/預(yù)防GMP的局限性歷史性的發(fā)明和改進(jìn)受到限制缺乏靈活性的法規(guī)環(huán)境關(guān)注法規(guī)符合性，不是科學(xué)的和基于風(fēng)險(xiǎn)的方法行業(yè)利潤(rùn)無(wú)法提供變更的動(dòng)力GMPs沒(méi)有提供“完全現(xiàn)代的”質(zhì)量體系始于1970年代后沒(méi)有新的變化沒(méi)有將ISO質(zhì)量管理思想植入需要完善制藥質(zhì)量體系的組成？GMPs知識(shí)管理風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程運(yùn)行和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控變更管理CAPA管理層審核和持續(xù)改進(jìn)支持保證關(guān)鍵支持生命周期基本要