如何開展臨床研究

如何開展臨床研究

郭毅武漢大學中南醫(yī)院循證醫(yī)學與轉(zhuǎn)化醫(yī)學中心

188270182821079135810@

一、臨床研究的問題和方法1.現(xiàn)代醫(yī)學研究分類：1）預(yù)防醫(yī)學研究對象是群體（病人和非病人），研究證據(jù)用于公共衛(wèi)生決策。2）基礎(chǔ)醫(yī)學研究描述疾病生理生化病理改變，探索發(fā)病機制（生物樣本）。3）臨床醫(yī)學研究研究診斷、治療、病因、預(yù)后、生命質(zhì)量等臨床問題（病人）。2.臨床研究的問題和方法1）臨床問題：病因、預(yù)防、篩檢、診斷、治療和預(yù)后。轉(zhuǎn)換為科學問題：PICO。P:病人或疾病狀況（population，patientand/orproblem）。I:干預(yù)（interventiom），包括暴露（exposure）C：比較（comparision）。O：結(jié)局（outcome），終點(endpoint),替代點（surrogatepoint），生命質(zhì)量（qualityoflife）。3.臨床科研的設(shè)計類型病案報告/病例分析橫斷面研究縱向研究病例對照

對列研究實驗性研究真實世界研究(1)病案報道和病例分析病例報告/病例系列病案報告通常首先選擇具有特殊臨床價值的病例作為研究對象，全面介紹該病例的發(fā)生、發(fā)展與自然轉(zhuǎn)歸，以及疾病的診斷、鑒別診斷和治療情況，尋找各種影響因素，然后制訂可行性診治方案，忠實記載醫(yī)療經(jīng)過，并評定療效。病案報告的目的：發(fā)現(xiàn)新疾病、已知疾病新表現(xiàn)、新的診斷、新的病因線索和藥物不良反應(yīng)。病案報告的內(nèi)容：患者的病史、癥狀、體征、實驗室檢查、輔助檢查、診斷、治療和預(yù)后等。病案報告的條件：病案報告的案例最突出的特點是新、稀、奇、特病案報告的步驟：選題是個案報告的關(guān)鍵病案報告要突出簡潔、真實、新意的特點病案報告的重要性及現(xiàn)狀：有的醫(yī)學家就是因為發(fā)表了新病種的首例報告而被載入醫(yī)學史冊，如Marfan綜合證、雷諾綜合征、霍奇金綜合征等

例，：1981年3～6月，美國加州大學洛杉磯分校醫(yī)療中心的Gottlieb醫(yī)師先后收治了4名臨床表現(xiàn)罕見的青年男性同性戀病人。3月16日，一位33歲的男性同性戀病人因反復(fù)發(fā)熱和粘膜白色念珠菌感染被轉(zhuǎn)診到加州大學洛杉磯分校醫(yī)療中心。病人在1980年10月因發(fā)熱和頸淋巴結(jié)腫大而住進另一家醫(yī)院。在此之前，病人一直非常健康。幾乎在同一時間，另一位30歲的男性同性戀病人因持續(xù)4個月發(fā)熱和不適而轉(zhuǎn)診到該醫(yī)療中心。還有一位30歲的男性同性戀病人因咽疼痛和口腔糜爛持續(xù)一個月，伴體重減輕12kg已住進該醫(yī)療中心。6月5日，該醫(yī)療中心又接收了一位29歲的男性同性戀病人，病人因持續(xù)8個月高熱、淋巴結(jié)腫大和體重減輕11kg而被轉(zhuǎn)診至該醫(yī)療中心。這4名病人臨床表現(xiàn)很特別，而且非常罕見。4人都是年輕的男性同性戀，而且在1980年底以前都一直非常健康。4人都有卡氏肺囊蟲肺炎，廣泛的粘膜白色念珠菌感染和慢病毒感染，且4人均發(fā)現(xiàn)有巨細胞病毒感染。免疫學實驗表明，病人淋巴細胞無再生能力。外周血幾乎查不到CD4細胞，而CD8細胞卻明顯上升，使CD4/CD8比值倒置。而病史并不支持病人有先天性免疫功能缺陷。4人之間，也互不相識。Gottlieb等人認為，這些臨床表現(xiàn)發(fā)生于男性同性戀可能不是偶然現(xiàn)象，它提示某種經(jīng)性傳播的因子或暴露于某一共同環(huán)境，可能是造成他們免疫缺陷的關(guān)鍵因素.成人T淋巴白血病發(fā)現(xiàn)過程1973年日本京都大學醫(yī)學院內(nèi)科醫(yī)生高月發(fā)現(xiàn)一位50歲患慢性淋巴細胞白血病的婦女，此人的T細胞有異常改變。以后3年他發(fā)現(xiàn)16例類似病人，其中13例出生在九洲。特點：①均為40歲以上成人；②T細胞增生，有的細胞核呈梅花狀分葉；③進展快，半年死5%，2年內(nèi)全部死亡；④病人帶有紅皮病或皮膚斑點；⑤肝脾淋巴結(jié)腫大；⑥高血Ca，常有溶骨現(xiàn)象；⑦有的病人全身淋巴腺腫脹，末梢血中不出現(xiàn)異常核的淋巴細胞，稱為T細胞淋巴瘤；⑧中西部居民較多。據(jù)此，高月認為這是一種獨立的白血病類型。1977年他以成人T細胞白血病的病名予以發(fā)展，得到廣泛支持，后來查明本病由HTLV-1（人類T細胞白血病-淋巴瘤病毒）所致。評：本例以實驗室一項意外的發(fā)現(xiàn)為線索，且僅一個病例，一項指標異常。作者沒有當作個體差異，也未用已知理論作“合理”的解釋，而是留心收集相同特征的病例，進而發(fā)現(xiàn)更多的異常特征，于是肯定為一種獨立的白血病類型。如果單獨一個人是40歲或半年內(nèi)死亡，我們可能只能以個體差異解釋，但全部患者均如此，則可視為本病的特征。研究者發(fā)表文章后，得到廣泛支持，說明本病在世界某些地方并非罕見，而是以前未引起醫(yī)生的注意。(2)描述性研究慨念

描述性研究(descriprivestudy)又稱描述流行病學(descriptiveepidemiology)，對疾病或健康狀態(tài)在人群中的分布情況加以描述，并通過初步分析，提出關(guān)于致病因素的假設(shè)和進一步研究的方向?？砂ㄒ韵聨追N：橫斷面研究(crosssectionalstudy)

縱向研究(longitudinalstudy)臨床橫斷面研究臨床橫斷面研究不同于流行病學方面的橫斷面研究，它主要是指對病程中的橫斷面指標的檢測分析和研究。如：要檢測心肌炎的病例為一組，無心肌炎的病例為一組比較兩組的差異。

心肌抗體心肌炎對照合計+aba+b-cdc+d合計a+cb+da+c+b+d

橫斷面可比較a/(a+c)與b/(b+d)，也可比較a/(a+b)與

c/(c+d)，抗心肌抗體與心肌炎的關(guān)系縱向研究

縱向研究(longitudinalstudy)也稱隨訪研究(followupstudy)，是描述性研究方法之一。它是對一特定人群進行定期隨訪，觀察疾病或某種特征在該人群及個體中的動態(tài)變化，即在不同時間對這一人群進行多次現(xiàn)況調(diào)查的綜合研究(3)病例對照研究基本概念：

選擇一組有研究疾病的病人與一組無此病的對照，調(diào)查他們發(fā)病前對某個（些）因素的暴露情況，比較兩組中暴露率和暴露水平的差異，以研究該疾病與這個（些）因素的關(guān)系過去現(xiàn)在疾病暴露有無有無無有回顧性調(diào)查(時間)(病例)(對照)病例對照研究示意圖病例組對照組合計有暴露aba+b無暴露cdc+d合計a+cb+da+c+b+d

表4-1病例對照研究資料整理表

比較a/(a+c)與b/(b+d)，如果a/(a+c)與b/(b+d)有顯著性差別，就可以認為此病與暴露因素有聯(lián)系，但不能肯定是因果關(guān)系。⑵顯著性檢驗（χ2檢驗）食管癌對照合計吸煙309（a）208（b）517（n1）不吸煙126（c）243（d）369（n2）合計435（m1）451（m2）886（N）食管癌與對照組的吸煙史比較資料分析⑴列四格表⑶計算OR值（比值比）⑷計算OR值的可信限OR值的意義

1、OR＞1，疾病和暴露因素之間是正聯(lián)系（暴露因素是疾病的危險因素）

2、OR＜1，疾病和暴露因素之間是負聯(lián)系（暴露因素是疾病的保護因素）(4)隊列研究

基本概念：

隊列研究(cohortstudy)亦稱為前瞻性研究(prospectivestudy)，隊列是指具有共同經(jīng)歷、共同暴露某一些因素或共同具有某一特征的一群人。隊列研究是將特定人群分為暴露于某因素與未暴露于某因素的兩種人群或不同暴露水平的幾個亞人群，追蹤觀察其各自的發(fā)病結(jié)局，比較兩組或各組的發(fā)病率或死亡率，從而判定暴露因子與發(fā)病有無因果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)程度大小的一種觀察性研究方法。圖4-3隊列研究示意圖現(xiàn)在將來(時間)調(diào)查人群(未患病人群)無有有有無無分組暴露疾病隨訪隨訪前瞻性研究分組

相對危險度(relativerisk,RR)，又稱危險比(riskratio)或率比(rateratio)，是暴露組發(fā)病(死亡)率與非暴露組發(fā)病(死亡)率蝗比值，它反映暴露與發(fā)病(死亡)的關(guān)聯(lián)強度，說明暴露組發(fā)病或死亡為非暴露組的多少倍。其數(shù)值的意義為：RR>1，說明暴露因素與疾病有“正”的關(guān)聯(lián)，暴露越多發(fā)病越多，是致病的危險因素；RR=1，說明暴露因素與疾病無關(guān)聯(lián)；RR<1，說明暴露因素與疾病有“負”的關(guān)聯(lián)，暴露越多，疾病越少，具有保護意義。病例組對照組合計發(fā)病率暴露組40(a)538(b)578(N1)6.92(a/N1)對照組132(c)5585(d)5717(N0)2.30(c/N0)合計M1=a+cM0=b+dTN表4-12孕婦風疹病毒感染對新生兒先天畸形的影響(5)隨機對照試驗

（6）疾病預(yù)后研究

生存率的描述常用有三種方法：①某一特定時間點的生存率，如１年生存率、５年生存率；②中位生存期，５０％的患者生存的時間；③生存率曲線，在每一個時間點，患者發(fā)生某事件的概率圖；④采用對數(shù)秩和檢驗：（log-ranktest）；⑤COX比例風險模型。（7）實驗流行病學實驗流行病學的基本概念

實驗流行病學的定義是按正規(guī)隨機化的原則，將實驗人群分為兩組，人為地給一組以某種因子或措施作為實驗組；另一組不予處理或給予安慰劑作為對照組；然后隨訪觀察一定的時間，比較兩組人群的結(jié)局。2003年博士流行病學實驗流行病學的特點人為控制研究因素；研究對象隨機分組。2003年博士流行病學實驗流行病學的分類社區(qū)試驗（communitytrial）是以某人群為整體對藥物或方法進行考核的一種試驗，包括預(yù)防性實驗和干預(yù)實驗（interventiontrial）。臨床試驗（clinicaltrial）是在臨床上評價新藥、新療法的一種試驗，是臨床治療措施在正式應(yīng)用之前的最后人體應(yīng)用試驗

（8）

真實世界研究

真實世界研究（realworldstudy，RWS）:在臨床真實條件與現(xiàn)實環(huán)境下，比較和選擇不同醫(yī)療手段的過程及其結(jié)局研究。

Real-WorldData(RWD)：與患者健康狀態(tài)和醫(yī)療行為相關(guān)的數(shù)據(jù)。來源:電子健康檔案醫(yī)療索賠數(shù)據(jù)醫(yī)療產(chǎn)品或疾病登記數(shù)據(jù)庫家用及移動設(shè)備收集的患者信息等。

Real-WorldEvidence(RWE)：通過分析RWD產(chǎn)生的與醫(yī)療產(chǎn)品的使用及潛在獲益或風險相關(guān)的臨床研究證據(jù)。

實效性隨機對照研究

實效性隨機對照試驗（pragmaticrandomizedcontrolledtrial，pRCT）的概念：是在真實臨床醫(yī)療環(huán)境下，采用隨機、對照的方式，比較不同干預(yù)措施的治療結(jié)果（包括實際效果、安全性、成本等）的研究。pRCT的典型特征：在臨床醫(yī)療實際環(huán)境條件下，將相關(guān)醫(yī)療干預(yù)措施用于具有代表性的患者群體，用對利益相關(guān)者（如臨床醫(yī)生、患者、醫(yī)療決策者、醫(yī)療保險機構(gòu)等）有重要意義的結(jié)局指標（如心梗、生存質(zhì)量、死亡、成本等）進行評估。兩種隨機對照試驗解釋性隨機對照試驗（exploratoryrandomizedcontrolledtrial，eRCT）的目的通常是評價某種干預(yù)措施在理想的、嚴格控制環(huán)境下的效力（efficacy）.

pRCT則是衡量某治療方法在常規(guī)臨床實踐中的療效（effectiveness）。

二、選題1.在文獻和指南中發(fā)現(xiàn)問題，如證據(jù)質(zhì)量不高，沒達成共識，文獻會提出目前的局限性和今后研究方向。2.根據(jù)臨床實踐（新冠和SARS大劑量激素）和失敗案例中發(fā)現(xiàn)問題(HCV)。案例1根據(jù)理論選題:如用激素治療新冠肺炎纖維化隨機對照。

案例2從失敗中找到研究問題:HCV用聚乙二醇干擾素+利巴韋林治療無效后，發(fā)現(xiàn)有Gentype1，于是改用新療法。案例3臨床與基礎(chǔ)相結(jié)合:新冠肺炎與免疫學結(jié)合，如炎癥風暴，抗體檢測新冠肺炎與影像學結(jié)合。

案例4多學科結(jié)合如新冠肺炎，胃出血。

3.

選題要求

解決臨床問題。創(chuàng)新性。

可持續(xù)性。學科方向。

4.選題方向：信息可視化分析、CiteSpace如何了解該領(lǐng)域的研究熱點。如何尋找該領(lǐng)域的關(guān)注作者、實驗室。如何獲悉該領(lǐng)域的合作關(guān)系網(wǎng)。如何快速定位重要文獻。三、設(shè)計1.針對臨床問題：治療、診斷，病因等采用相應(yīng)的設(shè)計方案。2.科學可行補充：

數(shù)據(jù)庫再利用國家項目/疾病登記數(shù)據(jù)庫腫瘤研究/登記數(shù)據(jù)庫臨床研究后期開放數(shù)據(jù)庫國內(nèi)數(shù)據(jù)庫存在的問題：醫(yī)保數(shù)據(jù)庫存在家庭用，開藥存著。臨床數(shù)據(jù)庫常無隨訪社區(qū)數(shù)據(jù)庫與醫(yī)院數(shù)據(jù)庫不對應(yīng)數(shù)據(jù)庫未開放關(guān)注少見病可能更有意義不易找到病人時，找年資高的可能提高依從性，多中心研究提高樣本量

數(shù)據(jù)庫再利用的選題與設(shè)計選題有臨床意義針對大數(shù)據(jù)，少見病或小問題數(shù)據(jù)建?；蚣僭O(shè)，臨床報告或驗證別人（加自己的）數(shù)據(jù)庫連接或?qū)嶒烌炞C把Meta分析加你的分析四、

實施實施可行：立項、倫理、注冊、多中心研究標準操作手冊（sop）立項：關(guān)注國家課題省市課題，關(guān)注省科委課題行業(yè)基金項目（中醫(yī)藥）關(guān)注合作課題（中外合作、高校、企業(yè)合作）產(chǎn)學研項目、企業(yè)合作等衛(wèi)計委項目公衛(wèi)領(lǐng)域、重點學科建設(shè)。倫理：研究需倫理委員會批準研究對象知情同意注冊如何在多中心合作中獲益四、報告報告：論文評閱基本要求

本中心新冠肺炎科研成果

中心從事科研的同事與臨床專家一道，歷時9天快速制定了《新型冠狀病毒（2019-nCoV）感染的肺炎診療快速建議指南》，并以中文完整版、標準版、英文標準版3種版本發(fā)表。據(jù)不完全統(tǒng)計，中文標準版于