環(huán)泊酚臨床應用研究進展

環(huán)泊酚是一類新型短效靜脈麻醉藥，屬于γ-氨基丁酸(GABA)受體激環(huán)泊酚是我國自主研發(fā)的新型2,6-雙取代苯酚衍生物[1],其化學名稱為2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基苯酚[2]。環(huán)丙基的引入增強了環(huán)泊酚與GABA受體的親和力[3],環(huán)泊酚與GABAA受體結(jié)合，約為丙泊酚的5倍[4]。環(huán)泊酚較丙泊酚對呼吸系統(tǒng)抑制小，血流動力學更穩(wěn)定[5-6];由于環(huán)泊酚水溶性差而被配制成水包油乳劑，乳液水相中的濃度較低，因此注射痛的風險遠低于丙泊酚[7];環(huán)泊酚的脂溶性和效價均高于丙泊酚，在相同鎮(zhèn)靜水平下，環(huán)泊酚靜脈給藥后循環(huán)系統(tǒng)脂質(zhì)水平低于比丙泊酚[1],因此其藥物使用劑量較低，高脂血癥的發(fā)生風險也低。(一)藥代動力學特點酚腦組織濃度比血漿濃度高3.2倍，表明環(huán)泊酚可以穿過血腦屏障[4]。血液中約95%環(huán)泊酚與血漿蛋白結(jié)合，5%以游離態(tài)存在[2];肝臟是環(huán)泊酚苷酸結(jié)合物(M4)是血漿中最主要循環(huán)代謝物(79.3%),也是尿液中主色素P450單加氧酶系Ⅱ期代謝反應的代謝物，無鎮(zhèn)靜效應和無毒性[4];單次注射環(huán)泊酚后168h內(nèi)可排出約99%的環(huán)泊酚及其代謝物，尿液是環(huán)泊酚的主要排泄途徑[8]。環(huán)泊酚血漿濃度呈三相消除，估計隔室容積(V1、V2和V3)分別為2單次靜脈注射環(huán)泊酚的濃度-時間曲線，是由清除率高與半衰期短的特點，見表1。平均滯留時間(min)丙泊酚[10-11]環(huán)泊酚[8,12](二)藥效動力學特點在Bian等[8]的試驗中，所有受試者在環(huán)泊酚單次靜脈注射后2min改良警覺/鎮(zhèn)靜評分法(MOAA/S)評分迅速降至0或1分，14min后恢復到5分。環(huán)泊酚有少量蓄積，鎮(zhèn)靜深度隨血漿IS值隨劑量增加而降低并達到60以下[12]。在小鼠實驗中，環(huán)泊酚鎮(zhèn)靜半數(shù)有效劑量為1.5mg/kg,半數(shù)致死劑量為9.9mg/kg,治療指數(shù)為6.6,而丙泊酚的治療指數(shù)僅為2.8環(huán)泊酚有更廣的安全范圍[1]。在大鼠實驗中，環(huán)泊酚鎮(zhèn)靜半數(shù)有效劑量為0.88mg/kg,半數(shù)致死劑量為9.9mg/kg,治療指數(shù)為9.1,與丙泊酚相比，環(huán)泊酚催眠效應的半數(shù)有效劑量(HD50)降低83%,治療指數(shù)更(一)程序性鎮(zhèn)靜其在患者和醫(yī)生滿意度方面更具優(yōu)勢，特別是注射痛方面[13]。雖然相比丙明顯延長，可能與環(huán)泊酚分布較慢，半衰期較長有關(guān)[14],但是這些指標差異并無明顯臨床意義。一項多中心Ⅲ期臨床試驗納入289例胃腸鏡檢查術(shù)患者(結(jié)腸鏡檢查術(shù)259例、胃鏡檢查術(shù)30例),隨機分為環(huán)泊酚組(0.4mg/kg)和丙泊酚組(1.5mg/kg),檢查成功率均為100%,環(huán)泊酚組誘導時間、完全清醒時間、恢復時間均較長[15],提示0.4mg/k9例胃鏡檢查術(shù)老年患者，隨機分為環(huán)泊酚組(0.2mg/kg)與丙泊酚組 (1mg/kg),結(jié)果顯示環(huán)泊酚組不良反應發(fā)生率較低，能提供與丙泊酚相當?shù)逆?zhèn)靜效果[16],表明環(huán)泊酚對老年患者也是安全有效的。一項多中心Ⅱ驗中(n=64),0.2～0.5mg/kg環(huán)泊酚組和2.0mg/kg丙泊酚組患者結(jié)腸鏡檢查成功率均為100%;Ⅱb期試驗中(n=94),0.5mg/kg環(huán)泊酚組和2.0mg/kg丙泊酚組結(jié)腸鏡插入時間無差異，但0.5mg/kg環(huán)泊酚組恢復時間、出院時間較長，0.4mg/kg環(huán)泊酚組不良反應發(fā)生率最低[17]。提示環(huán)泊酚0.4～0.5mg/kg在結(jié)腸鏡檢查術(shù)中的有效性與安全性不劣于丙泊酚2.0mg/kg。一項Ⅲ期臨床試驗納入了267例接受支氣管鏡檢查術(shù)患者，并隨機分為環(huán)泊酚組(0.4mg/kg)與丙泊酚組(2.0mg/kg),2組支氣管鏡檢查成功率均為100%,環(huán)泊酚組完全清醒時間(8.50minvs6.00min)和出院時間(13.00minvs9.87min)較丙泊酚組延續(xù)時間略長，環(huán)泊酚誘導的平均動脈血壓下降趨勢也小于丙泊酚[18]。一項臨床試驗將92例接受纖維支氣管鏡檢查的患者隨機分為環(huán)泊酚組(0.3mg/kg)和丙泊酚組(1.2mg/kg),環(huán)泊酚組纖維支氣管鏡檢查成功率較高(91.30%vs89.13%),且血流動力學更為穩(wěn)定，注射痛等不良反應發(fā)生率較低[19]。一項研究納入207例內(nèi)鏡黏膜剝離術(shù)、內(nèi)鏡逆行胰膽管造影或纖維支氣管鏡檢查術(shù)患者，比較環(huán)泊酚與丙泊酚用于非手術(shù)室鎮(zhèn)靜的有效性和安全性，結(jié)果顯示環(huán)泊酚誘導時間較長，同時炎性反應標志物水平下降，提示環(huán)泊酚可能具有抗炎作用[20]。纖維支氣管鏡檢查術(shù)作為一類高風險門診檢查術(shù)，環(huán)泊酚用于該類患者的鎮(zhèn)靜效果與丙泊酚相當。在一項納入39例ICU機械通氣患者的Ⅱ期試驗中，環(huán)泊酚組(負荷劑量0.1～0.2mg/kg,維持劑量0.3mg·kg-1·h-1)在11.25h的平均給藥時間內(nèi)獲得了滿意的鎮(zhèn)靜效果，鎮(zhèn)靜成功率為100%,低血壓和心動過緩發(fā)生率低，且血漿甘油三酯濃度變化較小[21]。(三)全身麻醉對中國受試者進行的I期臨床試驗(n=24)結(jié)果表明，靜脈注射環(huán)泊酚0.4、0.6和0.9mg/kg后，睫毛反射喪失的中位時間分別為1.7、環(huán)泊酚劑量0.4～0.9mg/kg時具有良好的耐受性[12]。在連續(xù)靜脈輸注環(huán)泊酚的I期臨床試驗(n=64)中，環(huán)泊酚負荷劑量0.1～0.2mg/kg,以0.3mg·kg-1·h-連續(xù)靜脈輸注4或12h,具有快速恢復、無明顯蓄積和安全性較高等優(yōu)勢，且呼吸抑制和注射痛的發(fā)生率較低[22]。I期臨床試驗提供了環(huán)泊酚安全有效的負荷與維持劑量范圍。結(jié)果表明0.5mg/kg環(huán)泊酚與2.0mg/kg丙泊酚麻醉誘導效果相當，較低劑量的環(huán)泊酚(0.3、0.4mg/kg)需要額外追加劑量，但環(huán)泊酚0.4mg/kg誘導時間最長。一項納入105例擇期手術(shù)老年患者的Ⅱ期臨床試驗，采用環(huán)泊酚0.2、0.3、0.4mg/kg進行麻醉誘導，結(jié)果顯示環(huán)泊酚0.3mg/kg具有良好的安全性和有效性[24]。環(huán)泊酚0.2~0.4mg/kg用于非心臟手術(shù)老年患者麻醉誘導也較為穩(wěn)定[25]。以上臨床試驗提示環(huán)泊酚0.4～0.5mg/kg在麻醉誘導中的有效性與安全性不劣于丙泊酚2.0mg/kg,環(huán)泊酚0.3mg/kg對老年患者也是安全有效的。在一項Ⅲ期臨床試驗中，環(huán)泊酚組(0.4mg/kg)和丙泊酚組(2mg/kg)麻醉誘導成功率均為100%,環(huán)泊酚組BIS值變化與丙泊酚相似，但給藥后6～20minBIS值低于丙泊酚組，環(huán)泊酚組患者血壓和心率升高幅度較小[6],表明環(huán)泊酚可提供更好的鎮(zhèn)靜效果。一項納入120例擇期行婦科手術(shù)患者的Ⅲ期臨床試驗表明，環(huán)泊酚組(0.4mg/kg)和丙泊酚組(2mg/kg)麻醉誘導成功率均為100%,環(huán)泊酚組和丙泊酚組成功誘導時間分別為[(34.8±15.5)svs(35.4±9.5)s];在給藥后的最初10min內(nèi)，環(huán)泊酚組血壓下降幅度、BIS值明顯低于丙泊酚組[26]。Ⅲ臨床試驗表明了環(huán)泊酚麻醉誘導效果不劣于丙泊酚。Man等[27]納入128例婦科日間手術(shù)患者以評估環(huán)泊酚(誘導劑量0.5mg/kg,維持劑量1mg·kg-1·h-1)用于全身麻醉的有效性與動力學較穩(wěn)定，環(huán)泊酚組體動反應發(fā)生率(9.4%)高于丙泊酚組。一項納入全身麻醉患者的Ⅱ期臨床試驗表明，環(huán)泊酚(誘導劑量0.4mg/kg,維持劑量0.8～1mg·kg-1·h-1)用于全身麻醉誘導和維持的效果良好，平Liang等[29]的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，環(huán)泊酚全身麻醉誘導和維持(誘導劑量0.4mg/kg,維持劑量0.8mg·kg-1·h-1)效果不劣于丙泊酚(誘導劑量2.0mg/kg,維持劑量5mg·kg-1·h-1),且術(shù)中血流動力學穩(wěn)定。一項臨床試驗納入120例全身麻醉腎移植術(shù)患者，隨機分為環(huán)泊酚組(誘導劑量0.4mg/kg,維持劑量0.8～2.4mg·kgl·h-1)和丙泊酚組(誘導劑量2.0mg/kg,維持劑量4～12mg·kg1·h1),2組鎮(zhèn)靜成功率為100%,環(huán)泊酚組睫毛反射消失和BIS值下降至60的時間較短，蘇醒時間延長，鎮(zhèn)靜藥物使用率降低，移植過程MAP波動較小，表明環(huán)泊酚可安全用于腎移植患者[30]。上述Ⅲ臨床試驗表明，環(huán)泊酚在全身麻醉的誘導和維持方面表現(xiàn)出良好的效果。(四)特殊人群的應用環(huán)泊酚(靜脈注射劑量0.4mg/kg,靜脈輸注劑量0.4mg·kg-1·h-1)可安全用于輕度或中度肝功能不全患者，并且具有良好的耐受性，盡管環(huán)泊酚劑量隨著肝功能下降而逐漸增加，然而輕中度肝損傷對環(huán)泊酚藥效動力學(MOAA/S評分、BIS值)的影響沒有臨床差異[31],所以在輕中度肝功能不全以下的患者不需要調(diào)整環(huán)泊酚劑量，但該研究尚未獲得重度肝功能不全的患者的臨床數(shù)據(jù)。環(huán)泊酚(靜脈注射劑量0.4mg/kg)在輕度或中度腎功能不全患者與肝功能正?；颊叩乃幋鷦恿W相似，所以輕中度腎功能不全患者無需調(diào)整環(huán)泊酚劑量[32],該研究同樣未獲得嚴重腎功能不全患者的臨床資料。另有研究表明，環(huán)泊酚(誘導劑量0.4mg/kg,維持劑量0.8~2.4mg·kg-1·h-1)用于腎移植術(shù)患者的麻Dong等[33]研究表明，肥胖人群對丙泊酚的敏感性增加，以瘦體質(zhì)量(LBW)計算給藥劑量能維持較好的麻醉效果，推測在肥胖患者中環(huán)泊酚也可按以上方式給藥。研究表明，與非老年患者(0.4mg/kg)相比，環(huán)泊特征也相當[14]。環(huán)泊酚0.3mg/kg用于老年患者全身麻醉誘導具有良好的安全性和有效性[24]。量為0.4mg/kg,麻醉維持劑量為0.3～1.0mg·kg-1·h-',等[34]。環(huán)泊酚是否具有與丙泊酚相似的作用機制仍不確定，需要進一步研究。筆者推測環(huán)泊酚引起的呼吸抑制可能與呼吸中樞抑制或氣道塌陷有關(guān)。1%環(huán)泊酚溶液包括5%大豆油、2.25%甘油和1.2%純化卵磷脂，其脂肪含量遠低于丙泊酚，輸注后高脂血癥發(fā)生風險較低生[18]。丙泊酚連續(xù)輸注綜期進一步研究。動物實驗表明，環(huán)泊酚在大鼠肝、腎、腎上腺中有蓄積[4],顫發(fā)生[12]。在隨后的Ⅱ期臨床試驗中，環(huán)泊酚誘發(fā)肌束震顫發(fā)生率遠高于[17]。一項評估環(huán)泊酚用于全身麻醉的有效性與安全性試驗中，環(huán)泊酚組體動反應發(fā)生率遠高于丙泊酚組(9.4%vs0)[27]。在環(huán)泊酚用于ICU機械通氣患者鎮(zhèn)靜的Ⅱ期試驗和擇期手術(shù)患者全身麻醉誘導的Ⅲ期臨床試驗中，分別報告了1例癲癇和1例肌陣攣[6,21]。結(jié)合這4項臨床試驗結(jié)果，novel2,6-disubstitu[J].JMedChem,2017,60(9):3606-361[3]SahinovicMM,StruysMMRF,AbsalomAR.Clinicalpharmacondpharmacodynamicsofpropofol[J].ClinPharmacokinet.2018,57(12)[4]LiaoJ,LiM,HuangC,etal.PharmacodynamicseticsofHSK3486,anovel2,6mparedtopropofol:aphase3,multicenter,randomizeddouble-blind,comparativestudy[J].EurRevMedPharmacolSci6[7]BakerMT,NaguibM.Propofol:thechallengesharmacodynamicsofintravenousHSK3486,isteredtohealthysubjects[J].BrJClirotocolforarandomized,doub[10]WietaschJK,ScholzM,ZinserlingJ,etal.Theperformanceofatarget-controlledinfusionofpropofolincombinationwithremifen-thAnalg,2006,102(2):430-437.DOI:10.1213/01.an[11]KnibbeCA,AartsLP,KuksPF,etodynamicsofpropofol6%SAZNtersuspropofol1%SAZNaforshort-termsedationfollowingcoronarJClinPharmacol,2000,56(1):89-95.DO[12]TengY,OuMC,WangX,etal.Pharmacokine 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