MA-XUM-2024-02 聚焦聯(lián)合治療優(yōu)化血糖控制-德谷胰島素利拉魯肽注射液的多重獲益

聚焦聯(lián)合治療，優(yōu)化血糖控制

德谷胰島素利拉魯肽注射液的多重獲益僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考CN2321103目錄T2DM，2型糖尿??；IDegLira，德谷胰島素利拉魯肽注射液；GLP-1RA，

胰高糖素樣肽-1受體激動劑聚焦：T2DM藥物聯(lián)合治療的必要性單藥治療僅能覆蓋部分病理生理異常，難以長期平穩(wěn)控制血糖優(yōu)化：IDegLira治療的多重獲益IDegLira是胰島素與GLP-1RA的聯(lián)合制劑，相較于單藥治療，可以帶來多重獲益T2DM病理生理機(jī)制復(fù)雜，降糖藥物通過作用于不同的靶點發(fā)揮作用AhmadE,LimS,LampteyR,WebbDR,DaviesMJ.Type2diabetes.Lancet.2022;400(10365):1803-1820.T2DMβ細(xì)胞衰竭的12個病理生理學(xué)缺陷及治療方案缺陷：食欲調(diào)節(jié)受損↑交感神經(jīng)興奮性↓多巴胺活性治療選擇：GLP-1受體激動劑多巴胺激動劑(7)腦(8)胃腸道(9)炎癥(3)脂肪組織(4)骨骼肌(5)肝臟缺陷：↑胰島素抵抗治療選擇：二甲雙胍噻唑烷二酮類GLP-1受體激動劑和SGLT2抑制劑*缺陷：IAPP沉積在胰腺治療選擇：未來治療靶點(12)胰島淀粉樣多肽(IAPP)(1)β細(xì)胞缺陷：↓細(xì)胞量↓功能治療選擇：GLP-1受體激動劑胰島素磺脲類格列奈類DPP-4抑制劑(6)腎臟缺陷：α細(xì)胞↑胰高糖素治療選擇：GLP-1受體激動劑胰淀素類似物DPP-4抑制劑(2)α細(xì)胞(11)胃或小腸，或兩者缺陷：異常排空腸道失調(diào)↑葡萄糖吸收治療選擇：GLP-1受體激動劑DPP-4抑制劑α-糖苷酶抑制劑胰淀素類似物二甲雙胍缺陷：免疫失調(diào)治療選擇：GLP-1受體激動劑免疫調(diào)節(jié)劑SGLT2抑制劑(10)免疫功能缺陷：↑葡萄糖重吸收，包括SGLT2高表達(dá)↑炎癥和纖維化治療選擇：SGLT2抑制劑非甾體選擇性MRA缺陷：↓腸促胰素效應(yīng)治療選擇：GLP-1受體激動劑DPP-4抑制劑缺陷：↑慢性炎癥治療選擇：GLP-1受體激動劑SGLT2抑制劑抗炎藥物注：*表示不是主要的作用機(jī)制；↑表示增加；↓表示減少。DPP-4:二肽基肽酶4；GLP-1:胰高糖素樣肽-1；IAPP:胰島淀粉樣多肽；MRA:鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑；SGLT2:鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2高血糖目前所有降糖藥的作用機(jī)制均有其局限性，聯(lián)合機(jī)制互補(bǔ)

的藥物具有更大治療優(yōu)勢

FerranniniE,DeFronzoRA.EurHeartJ.2015;36(34):2288-2296.BellDSH.DiabetesObesMetab2013;15:291–300;IellamoFetal.CardFailRev2017;3:40–5.ANDSU,磺脲類；TZD,噻唑烷二酮類；SGLT2i,鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑；DPP4i,二肽基肽酶Ⅳ抑制劑；AGi,α-糖苷酶抑制劑；MET,二甲雙胍；GLP-1RA，

胰高糖素樣肽-1受體激動劑脂解作用增強(qiáng)葡萄糖重吸收增加葡萄糖攝取減少胰高血糖素分泌增加胰島素分泌減少腸促胰素效應(yīng)減弱肝糖生成增加高血糖TZDGLP-1RADPP4iMETAGiSUSGLT2i胰島素神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂聯(lián)合治療可以降低疾病負(fù)擔(dān)相比更高劑量的單藥治療，可減少或減輕副作用作用機(jī)制互補(bǔ)，提高療效相比多種單藥治療，可改善用藥依從性和持續(xù)性相比更高劑量的單藥治療，療效更高T2DM，2型糖尿病；IFG，空腹血糖受損；IGT，糖耐量減低；HbA1c，糖化血紅蛋白隨著糖尿病病程延長，胰島β細(xì)胞功能逐漸衰減，需要多藥聯(lián)合使用

才能保證血糖達(dá)標(biāo)1.WyshamC,ShubrookJ.PostgradMed.2020;132(8):676-686.2.RaccahD,etal.DiabetesMetabResRev.2007;23(4):257-264.T2DM的自然病程1T2DM的傳統(tǒng)序貫聯(lián)合治療方案225020015010050血糖(mg/dL)250200150500100相對數(shù)量-15-10-5051015202530年發(fā)病糖尿病前期(IFG，IGT)確診糖尿病胰島素水平胰島素抵抗β細(xì)胞功能腸促胰素效應(yīng)餐后血糖空腹血糖時間飲食和鍛煉口服降糖藥單藥或聯(lián)合治療HbA1c不達(dá)標(biāo)HbA1c不達(dá)標(biāo)，空腹血糖達(dá)標(biāo)但餐后血糖>8.8mmol/L基礎(chǔ)胰島素每日一次

(優(yōu)化劑量)胰島素追加方案在血糖增幅最大的一餐添加餐時胰島素胰島素追加方案在血糖增幅最大的兩餐添加餐時胰島素基礎(chǔ)-餐時方案基礎(chǔ)胰島素+3次餐時胰島素目前，藥物聯(lián)合治療是臨床上常用的T2DM血糖管理方案1.JiL,etal.JDiabetes.2015Mar;7(2):166-73.2.LeeKA,etal.JKoreanMedSci.2021;36(36):e230.中國的一項橫斷面研究，納入103家醫(yī)院的9872例接受至少3個月OAD(s)治療的門診T2DM患者，旨在調(diào)查中國T2DM患者OAD治療的現(xiàn)狀及其影響因素1韓國的一項基于電子健康記錄的回顧性觀察研究，納入成人T2DM患者，評估近年來治療模式的變化情況2韓國2000-2019年期間，T2DM口服降糖藥的使用情況200020052010201120122013201420152016201720182019年份602010040080百分比,%單藥雙藥聯(lián)合三藥聯(lián)合四藥聯(lián)合中國2014年，T2DM口服降糖藥的使用情況T2DM，2型糖尿??；OAD，口服降糖藥Henn2012a(SGLT2)Henry,2012b(SGLT2)Kadaglou,2011(T2D)Olansky,2011(DPP4)Pfutzner,2011a(DPP4)Pfutzner2011b(DPP4)Chen.2010(SU)Bosi,2009a(DPP4)Bosi,2009b(DPP4)Wiliams-Herman,2009a(DPP4)Wiliams-Heran,2009b(DPP4)Stewart.2006(T2D)Horton.2004(Glinide)CombinedHenny,2012a(SGLT2)Henry,2012b(SGLT2)Borges,2011(TZD)Olansky.2011(DPP4)Pfutzner,2011a(DPP4)Pfutzner2011b(DPP4)Bosi,2009a(DPP4)Bosi,2009b(DPP4)Perez,2009(TZD)Rosenstock,2006(TZD)Horton,2004(Glinide)Garber2003(Su)Garber,2002a(SU)Garber,2002b(SU)CombinedHbA1c自基線的變化（%）對于不同HbA1c水平的T2DM患者，起始聯(lián)合治療相較于起始

二甲雙胍單藥治療，血糖控制更好PhungOJ,etal.DiabetesObesMetab.2014;16(5):410-417.一項系統(tǒng)綜述和meta分析，共納入15項RCT，對未治療的T2DM患者進(jìn)行起始二甲雙胍聯(lián)合治療與二甲雙胍單藥治療的比較，聯(lián)合用藥包括TZDs，胰島素促泌劑，DPP-4i和SGLT2i，平均基線HbA1c水平為7.2-9.9%，平均隨訪時間為6個月。HbA1c<7%達(dá)標(biāo)率-3-2-1012321加權(quán)均數(shù)差-0.43(95%CI-0.56,-0.30)相對危險度1.40(95%CI1.33,1.48)HbA1c，糖化血紅蛋白；T2DM，2型糖尿??；RCT，隨機(jī)對照試驗；TZD，噻唑烷二酮類；DPP-4i，二肽基肽酶Ⅳ抑制劑；SGLT2i，鈉‐葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑口服降糖藥的早期聯(lián)合治療模式，降糖療效持久性更強(qiáng)MatthewsDR,etal.Lancet.2019;394(10208):1519-1529.VERIFY研究是一項多中心的隨機(jī)、雙盲、平行研究，納入34個國家、254所中心的新診斷成人T2DM患者，HbA1c水平為6.5-7.5%，BMI22-40kg/㎡，隨機(jī)分為2組，一組是代表傳統(tǒng)療法的二甲雙胍單藥治療組(1003例)，另一組是二甲雙胍聯(lián)合維格列汀的早期聯(lián)合治療組(998例)，兩組患者的平均HbA1c水平均為6.7%，治療時間為5年。主要研究終點為從隨機(jī)化分組到治療失敗的時間，治療失敗定義為連續(xù)2次HbA1c≥7.0%T2DM，2型糖尿病；HbA1c

糖化血紅蛋白；BMI，體重指數(shù)；qd，每日一次；bid，每日二次；VERIFY研究設(shè)計研究開始500mgqd1000mgqd1500mgqd2周篩選期3周二甲雙胍導(dǎo)入期二甲雙胍(劑量最高至1000mgbid)+維格列汀50mgbid二甲雙胍(劑量最高至1000mgbid)+維格列汀50mg

bid基礎(chǔ)胰島素二甲雙胍(劑量最高至1000mgbid)+安慰劑bid二甲雙胍(劑量最高至1000mgbid)+維格列汀50mgbid基礎(chǔ)胰島素階段1階段2階段3HbA1c≥7.0%間隔13周，連續(xù)2次隨訪證實隨機(jī)分組研究人員自行判斷第二次治療失敗時間點起始治療失敗時間點階段1的時長兩組間可以存在差異VERIFY研究早期聯(lián)合治療相較于單藥起始的序貫聯(lián)合治療顯著延長血糖達(dá)標(biāo)時間口服降糖藥的早期聯(lián)合治療模式，降糖療效持久性更強(qiáng)MatthewsDR,etal.Lancet.2019;394(10208):1519-1529.VERIFY研究HR，風(fēng)險比；二甲雙胍+維格列汀二甲雙胍+安慰劑983966918870830768715644602565221989968897821761698643575531490179時間（月）061218243036424854601009080706050403020100治療失敗的患者比例(%)HR0.74(95%Cl0.63-0.86);p<0.0001二甲雙胍+維格列汀二甲雙胍+安慰劑Numberatrisk(numbercensored)早期聯(lián)合治療二次治療失敗風(fēng)險顯著降低26%早期聯(lián)合治療首次治療失敗風(fēng)險顯著降低49%二甲雙胍+維格列汀二甲雙胍+安慰劑100908070605040302010006121824303642485460983960862815752671597551509478187989937733661576503434377337299108HR0.51(95%Cl0.45-0.58);p<0.0001二甲雙胍+維格列汀二甲雙胍+安慰劑36.161.9時間（月）Numberatrisk(numbercensored)治療失敗的患者比例(%)隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的累積，ADA指南推薦口服降糖藥早期聯(lián)合治療1.ADA.DiabetesCare.2019;42(Suppl1):S90-S102.2.ADA.DiabetesCare.2020;43(Suppl1):S98-S110.ADA，美國糖尿病學(xué)會；HbA1c

糖化血紅蛋白；T2DM，2型糖尿病2020年ADA指南引用了VERIFY研究，將早期聯(lián)合治療的證據(jù)等級由“E”提升至“A”PHARMACOLOGICTHERAPYFORTYPE2DIABETESPHARMACOLOGICTHERAPYFORTYPE2DIABETES9.9HbA1c水平高于目標(biāo)值≥1.5%的新診斷的T2DM患者，考慮直接起始二聯(lián)藥物治療9.6部分T2DM患者在起始治療時，即可考慮早期聯(lián)合治療，以延緩治療失敗的時間EA對于OADs治療失效的T2DM患者，早期進(jìn)行基礎(chǔ)胰島素-GLP-1RA

聯(lián)合治療血糖控制更佳RosenstockJ,etal.DiabetesObesMetab.2020;22(12):2295-2304.美國一項回顧性隊列研究，數(shù)據(jù)來源于OptumHumedica數(shù)據(jù)庫（電子病歷數(shù)據(jù)，2011.01.01-2017.06.30期間因OAD(s)治療血糖控制不佳而起始基礎(chǔ)胰島素和GLP-1RA治療的成人T2DM患者），共計6339例患者，基線HbA1c水平為10.7%對于OAD(s)治療HbA1c≥9%的T2DM患者，評估真實世界中起始基礎(chǔ)胰島素和GLP-1RA的時機(jī)對血糖達(dá)標(biāo)的影響31-90天，n=1259，平均HbA1c10.7%≤30天，n=1420，平均HbA1c10.9%91-180天，n=1325，平均HbA1c10.5%181-270天，n=1205，平均HbA1c10.5%271-360天，n=1130，平均HbA1c10.6%OADs治療失效的T2DM患者隊列A隊列B隊列C隊列D隊列EOAD，口服降糖藥；T2DM，2型糖尿??；GLP-1RA，

胰高糖素樣肽-1受體激動劑；HbA1c

糖化血紅蛋白；起始兩種注射治療的間隔時間隨訪12個月對于OADs治療失效的T2DM患者，早期進(jìn)行基礎(chǔ)胰島素-GLP-1RA

聯(lián)合治療血糖控制更佳RosenstockJ,etal.DiabetesObesMetab.2020;22(12):2295-2304.美國一項回顧性隊列研究，納入OptumHumedica數(shù)據(jù)庫中OAD控制不佳而起始基礎(chǔ)胰島素和GLP-1RA治療的成人T2DM患者6339例，平均HbA1c水平為10.7%HbA1c＜7.0%的達(dá)標(biāo)率起始時機(jī)對HbA1c達(dá)標(biāo)的影響達(dá)到HbA1c＜7.0%的患者比例(%)風(fēng)險比

(95%CI)達(dá)到HbA1c＜7.0%的可能性較小

達(dá)到HbA1c＜7.0%的可能性較大治療組（參比隊列A[≤30天]）隊列B(31-90天）0.87(0.76,1.01）隊列C(91-180天）0.62(0.53,0.72）隊列D(181-270天）0.62(0.53,0.72）隊列E(271-360天）0.63(0.54,0.73）OAD，口服降糖藥；T2DM，2型糖尿?。籊LP-1RA，

胰高糖素樣肽-1受體激動劑；HbA1c

糖化血紅蛋白；英國起始基礎(chǔ)胰島素或GLP-1RA治療后6-12個月若血糖未達(dá)標(biāo)，后續(xù)血糖達(dá)標(biāo)的可能性降低，應(yīng)盡早進(jìn)行聯(lián)合治療PengXV,etal.DiabetesTher.2020;11(11):2629-2645.一項真實世界研究，評估OAD治療失效的成人T2DM患者起始注射治療（基礎(chǔ)胰島素或GLP-１RA）后的療效情況。該研究為回顧性、觀察性、縱向隊列研究，數(shù)據(jù)來源于美國OptumHumedica?數(shù)據(jù)庫和英國ClinicalPracticeResearchDatalink（CPRD）數(shù)據(jù)庫，研究對象在2020年1月1日-2016年6月30日期間起始注射治療，評估治療24個月后的情況。1Q2Q3Q4Q5Q6Q7Q8Q1Q2Q3Q4Q5Q6Q7Q8Q首次達(dá)到HbA1c<7.0%的概率0.30.10.00.2基礎(chǔ)胰島素0.30.10.00.2GLP–1RA0.30.10.00.2GLP–1RA首次達(dá)到HbA1c<7.0%的概率0.30.10.00.2基礎(chǔ)胰島素美國GLP-1RA，

胰高糖素樣肽-1受體激動劑；OAD，口服降糖藥；T2DM，2型糖尿病；HbA1c

糖化血紅蛋白；

Q，季度；對于基礎(chǔ)胰島素治療血糖不達(dá)標(biāo)的T2DM患者，及時聯(lián)合GLP-1RA治療獲益良多TongL,etal.DiabetesObesMetab.2018;20(4):831-839.評估基礎(chǔ)胰島素治療血糖控制不佳的成人T2DM患者，聯(lián)合GLP-1RA治療的時機(jī)對臨床結(jié)局和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的長期影響，數(shù)據(jù)來源于美國的一個行政索賠數(shù)據(jù)庫IMPACT?，納入在2005年1月1日-2012年12月31日期間起始基礎(chǔ)胰島素治療的患者，該研究為回顧性觀察研究。T2DM，2型糖尿??；GLP-1RA，

胰高糖素樣肽-1受體激動劑；HbA1c

糖化血紅蛋白；

*相比無強(qiáng)化治療組，P＜0.0001；**相比延遲強(qiáng)化治療組，P＜0.0001不同組別HbA1c水平隨時間的變化10.09.59.08.58.07.57.00HbA1c

的最小二乘平均值（%）基線6個月隨訪12個月隨訪無強(qiáng)化治療組延遲強(qiáng)化治療組早期強(qiáng)化治療組9.329.079.029.209.128.398.017.748.44**,**索引日期起始基礎(chǔ)胰島素后7-24個月起始基礎(chǔ)胰島素入組（≥6個月）起始基礎(chǔ)胰島素后

0-6個月內(nèi)聯(lián)合GLP-1RA早期強(qiáng)化組起始基礎(chǔ)胰島素后

7-24個月內(nèi)聯(lián)合GLP-1RA延遲強(qiáng)化組無強(qiáng)化治療組基線6個月索引日期起始基礎(chǔ)胰島素后0-6個月基線6個月聯(lián)合

GLP-1RA起始基礎(chǔ)胰島素后24個月索引日期隨訪12個月隨訪12個月隨訪12個月聯(lián)合

GLP-1RA未使用胰島素未使用GLP-1RAn=139，平均基線HbA1c水平9.16%n=588，平均基線HbA1c水平9.07%n=825，平均基線HbA1c水平9.34%基線6個月研究設(shè)計2024年ADA指南推薦“基礎(chǔ)胰島素-GLP-1RA”進(jìn)行早期聯(lián)合治療AmericanDiabetesAssociationProfessionalPracticeCommittee.DiabetesCare.2024;47(Suppl1):S158-S178.T2DM治療策略特別強(qiáng)調(diào)9.14Earlycombinationtherapycanbeconsideredinadultswithtype2diabetesattreatmentinitiationtoshortentimetoattainmentofindividualizedtreatmentgoals.(成人2型糖尿病患者在起始治療時即需要考慮早期聯(lián)合治療，以縮短達(dá)到個體化治療目標(biāo)的時間)A9.24Ifinsulinisused,combinationtherapywithaGLP-1RA,includingadualGIPandGLP-1RA,isrecommendedforgreaterglycemiceffectivenessaswellasbeneficialeffectsonweightandhypoglycemiariskforadultswithtype2diabetes.InsulindosingshouldbereassesseduponadditionordoseescalationofaGLP-1RAordualGIPandGLP-1RA.(成人T2DM患者如果已使用胰島素，推薦聯(lián)合GLP-1RA治療，包括GLP-1/GIP雙受體激動劑，以獲得更好的血糖控制，以及體重和低血糖方面的獲益。在聯(lián)合GLP-1RA或GLP-1/GIP雙受體激動劑或增加其劑量時，應(yīng)重新評估胰島素的使用劑量)A9.12Treatmentmodification(intensificationordeintensification)foradultsnotmeetingindividualizedtreatmentgoalsshouldnotbedelayed.(對于未達(dá)到個體化治療目標(biāo)的成人患者，治療方案的調(diào)整（強(qiáng)化或去強(qiáng)化）不應(yīng)延遲)AADA,美國糖尿病學(xué)會；GLP-1RA，胰高糖素樣肽-1受體激動劑；T2DM,2型糖尿病但藥物聯(lián)合治療延遲是普遍存在的臨床現(xiàn)象KhuntiK,Millar-JonesD.PrimCareDiabetes.2017;11(1):3-12.用于HbA1c≥7%的患者8.5%8.7%9.1%9.7%HbA1c(%)2.9年7.2年6.7年時間適用于所有患者8.4%2種OAD聯(lián)用8.8%3種OAD聯(lián)用9.0%胰島素OAD單藥T2DM患者聯(lián)用其他藥物進(jìn)行強(qiáng)化治療的中位時間和HbA1c水平T2DM，2型糖尿??；HbA1c，糖化血紅蛋白；OAD，口服降糖藥；將近三分之二的2型糖尿病患者存在強(qiáng)化治療延遲PantaloneKM,etal.DiabetesCare.2018;41(7):e113-e114.美國的一項真實世界研究，使用電子健康記錄系統(tǒng)的數(shù)據(jù)（2005-2016年），納入的研究對象為使用兩種OAD至少6個月、HbA1c≥7%的T2DM患者，隨訪6個月，看治療方案的變化情況（包括增加藥物劑量或藥物種類，聯(lián)用GLP-1RA或胰島素）使用2種OADs治療血糖控制不佳的T2DM患者N=1,364N=1,448N=4,577未強(qiáng)化46.7%56.3%59.6%44.4%強(qiáng)化28.4%71.6%N=7,38937.1%62.9%HbA1c≥7%HbA1c7-7.9%HbA1c8-8.9%HbA1c≥9%亞組分析OAD，口服降糖藥；HbA1c，糖化血紅蛋白；T2DM，2型糖尿??；GLP-1RA，胰高糖素樣肽-1受體激動劑；患者比例強(qiáng)化治療延遲會導(dǎo)致高血糖的“代謝記憶”效應(yīng)，增加并發(fā)癥風(fēng)險KhuntiK,Millar-JonesD.PrimCareDiabetes.2017;11(1):3-12.CVD，心血管疾??；T2DM，2型糖尿病；HbA1c，糖化血紅蛋白；CI，置信區(qū)間69645953488.58.07.57.06.5612485460HbA1c(mmol/mol)HbA1c(%)HbA1c≥7%、1年內(nèi)未接受強(qiáng)化治療的患者確診1年內(nèi)接受強(qiáng)化治療、HbA1c＜7%患者血糖異常遺留效應(yīng)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險增加5.3年時，顯著增加的風(fēng)險：心肌梗死67%(CI39-101%)卒中51%(CI25-83%)心衰64%(CI40-91%)復(fù)合心血管事件62%(CI46-80%)時間（月）既往無CVD的T2DM患者強(qiáng)化治療延遲的結(jié)局強(qiáng)化治療延遲還會增加2型糖尿病患者后續(xù)血糖控制的難度DesaiU,etal.DiabetesCare.2018;41(10):2096-2104.通過英國臨床實踐研究數(shù)據(jù)庫（ClinicalPracticeResearchDatalink,CPRD）進(jìn)行的一項回顧性隊列研究（2000-2014年），納入93515例使用二甲雙胍或磺脲類藥物單藥治療≥3個月、HbA1c≥7%的成人T2DM患者，共計42815（46%）的患者進(jìn)行了進(jìn)一步的強(qiáng)化治療（36個月內(nèi)），起始進(jìn)一步強(qiáng)化治療后隨訪長達(dá)7年，評價T2DM患者單藥治療失效后進(jìn)行進(jìn)一步強(qiáng)化治療的時機(jī)和后續(xù)血糖控制的關(guān)系強(qiáng)化治療的時機(jī)對后續(xù)血糖達(dá)標(biāo)的影響HbA1c，糖化血紅蛋白；T2DM，2型糖尿?。籋R，風(fēng)險比；CI，置信區(qū)間降低22%單藥治療失效后12~24個月進(jìn)行強(qiáng)化降低28%單藥治療

失效后

24~36個月

進(jìn)行強(qiáng)化起始強(qiáng)化治療的時機(jī)（月）HR95%CIP值<1212~<240.780.76-0.81<0.000124~<360.720.70-0.75<0.00010.50.751.01.25注：和早期強(qiáng)化相比（單藥治療失效后12個月內(nèi)進(jìn)行強(qiáng)化）實現(xiàn)血糖達(dá)標(biāo)的可能性治療方案的復(fù)雜性和對低血糖的擔(dān)憂是阻礙藥物聯(lián)合治療的主要原因1.Peyrotetal.DiabetMed2012;29:682–9;2.Claxtonetal.ClinTher2001;23:1296–310;如果不擔(dān)心發(fā)生低血糖，多數(shù)醫(yī)生會更積極地治療病人1初級保健醫(yī)生糖尿病?？漆t(yī)生參與調(diào)研者比例(%)治療方案越復(fù)雜依從性越低227.6%按規(guī)定時間或每天隨餐注射胰島素存在困難116.9%難以聽從醫(yī)療專業(yè)人員的指示1患者報告……54.5%認(rèn)為患者很難依從胰島素治療方案157.7%認(rèn)為患者很難通過改變胰島素注射時間來滿足日常需要1醫(yī)生觀點……為調(diào)查患者和醫(yī)生對胰島素治療的看法以及患者堅持胰島素治療方案的程度開展的一項全球性調(diào)查，納入1250名醫(yī)生（600名專科醫(yī)生，650名初級保健醫(yī)生）進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)調(diào)查，1530例使用胰島素治療的糖尿病患者（T1DM180例，T2DM1350例）進(jìn)行電話訪談。T1DM，1型糖尿病；T2DM，2型糖尿??；藥物的聯(lián)合制劑成為可能的解決方案ChintaR,PilliR.InternationalJournalofPharmaceuticalQualityAssurance,2020(03).固定劑量的復(fù)方制劑與單藥治療的比較單個藥物高成本過多的藥物負(fù)擔(dān)更多副作用用藥依從性和持續(xù)性低單藥治療血糖控制不佳兩種或兩種以上藥物形成的復(fù)方制劑降低成本簡化用藥方案更少副作用改善患者的用藥依從性固定劑量復(fù)方制劑改善血糖控制藥物聯(lián)合制劑最主要的目的是提高療效和治療依從性，實現(xiàn)多重獲益Sawicki-WrzaskD,ThomsenM,BjerrumOJ.TherInnovRegulSci.2015;49(4):553-559.歐洲藥品管理局2009-2014年批準(zhǔn)的固定劑量復(fù)方制劑頻率提高療效提供更多治療選擇提高依從性改善給藥途徑/劑型最小化副作用提高生活質(zhì)量對兒童患者有益生物等效的仿制藥其他目錄T2DM，2型糖尿病；IDegLira，德谷胰島素利拉魯肽注射液；GLP-1RA，

胰高糖素樣肽-1受體激動劑聚焦：T2DM藥物聯(lián)合治療的必要性單藥治療僅能覆蓋部分病理生理異常，難以長期平穩(wěn)控制血糖優(yōu)化：IDegLira治療的多重獲益IDegLira是胰島素與GLP-1RA的聯(lián)合制劑，相較于單藥治療，可以帶來多重獲益基礎(chǔ)胰島素與GLP-1RA聯(lián)合治療，“機(jī)制互補(bǔ)”，實現(xiàn)“增效減副”JendleJ,MartinSA,MilicevicZ.InsulinandGLP-1analogcombinationsintype2diabetesmellitus:acriticalreview.ExpertOpinInvestigDrugs.2012;21(10):1463-1474.GLP-1RA，胰高糖素樣肽-1受體激動劑；基礎(chǔ)胰島素和GLP-1RA的降糖作用機(jī)制主要作用藥物結(jié)果補(bǔ)充外源性胰島素刺激內(nèi)源性胰島素分泌基礎(chǔ)胰島素GLP-1受體激動劑恢復(fù)體循環(huán)胰島素水平恢復(fù)門靜脈胰島素水平抑制胰高血糖素分泌減少食物攝入延緩胃排空促進(jìn)葡萄糖攝取抑制肝臟葡萄糖生成葡萄糖攝入減少降低餐后高血糖共同提高體內(nèi)的胰島素水平，減少外源性胰島素的用量，低血糖風(fēng)險小，體重增加少德谷胰島素利拉魯肽注射液是全球首個基礎(chǔ)胰島素與GLP-1RA

兩種藥物的聯(lián)合制劑1.德谷胰島素利拉魯肽注射液說明書（2021年10月26日）；2.KapitzaC,etal.JClinPharmacol.2015Dec;55(12):1369-77.GLP-1RA，胰高糖素樣肽-1受體激動劑；成分德谷胰島素和利拉魯肽性狀無色或幾乎無色的澄明液體無論是制劑中、皮下還是在各靶器官和組織，德谷胰島素/利拉魯肽組分保持穩(wěn)定，相互獨立，互不干擾，保持各自藥代學(xué)和藥效學(xué)特征，與單獨注射時相當(dāng)，發(fā)揮互補(bǔ)的降糖作用U，單位=100U德谷胰島素+

3.6mg利拉魯肽=300U德谷胰島素+

10.8mg利拉魯肽=1U德谷胰島素+

0.036mg利拉魯肽1劑量單位3ml溶液每支預(yù)填充注射筆1ml溶液+(100U/mL)(3.6mg/mL)德谷胰島素雙六聚體利拉魯肽七聚體3mL預(yù)填充注射筆IDegLira簡化了基礎(chǔ)胰島素與GLP-1RA聯(lián)合的治療方案，提高治療依從性IDegLira，德谷胰島素利拉魯肽注射液；GLP-1RA，胰高糖素樣肽-1受體激動劑；日常方案一二三四五六日2支筆2次注射日常方案1支筆1次注射一二三四五六日德谷胰島素利拉魯肽注射液基礎(chǔ)胰島素與GLP-1RA聯(lián)合IDegLira作為一款聯(lián)合制劑，可以為T2DM患者帶來多重獲益IDegLira，德谷胰島素利拉魯肽注射液；T2DM，2型糖尿??；FPG，空腹血糖降糖療效非常高，與基礎(chǔ)-餐時胰島素方案療效相當(dāng)強(qiáng)效降糖相較于單組分，F(xiàn)PG下降速度更快快速達(dá)標(biāo)相較于基礎(chǔ)胰島素，降糖療效更持久療效持久兼顧餐后血糖控制，減少血糖波動平穩(wěn)降糖，優(yōu)化血糖控制兼顧餐后多重獲益：低血糖風(fēng)險小，體重獲益，改善胰島β細(xì)胞功能和心血管風(fēng)險標(biāo)志物IDegLira與基礎(chǔ)-餐時胰島素方案相比，降糖療效相當(dāng)，低血糖風(fēng)險小，降低體重BillingsLK,etal.DiabetesCare.2018May;41(5):1009-1016.多重獲益兼顧餐后療效持久快速達(dá)標(biāo)強(qiáng)效降糖德谷胰島素利拉魯肽注射液+二甲雙胍(n=252)甘精胰島素U100+門冬胰島素(≤4次)+二甲雙胍(n=254)入選標(biāo)準(zhǔn)T2DM年齡≥18歲HbA1c7.0–10.0%甘精胰島素U10020–50U+二甲雙胍BMI≤40kg/m2甘精胰島素U100

控制不佳的T2DM

(N=506)0–226篩選隨機(jī)化1:1(開放標(biāo)簽)研究結(jié)束周1st

隨訪27302nd

隨訪IDegLira，德谷胰島素利拉魯肽注射液；*以非劣效性限值0.3%檢驗;?嚴(yán)重或BG確證的癥狀性低血糖：ADA定義的嚴(yán)重低血糖事件或經(jīng)血漿血糖值<3.1mmol/L(<56mg/dL)證實的癥狀性低血糖事件；EOT，治療結(jié)束時；ETD，估計治療差異；ERR，估計率比HbA1c確證性低血糖?體重ETD:–0.02%[–0.16;0.12]95%CI,

p<0.0001非劣效性*HbA1c變化(%)德谷胰島素利拉魯肽注射液甘精胰島素U100

+門冬胰島素基線HbA1c8.2%8.2%EOTHbA1c6.7%6.7%低血糖發(fā)生率(事件/PYE)德谷胰島素利拉魯肽注射液甘精胰島素U100

+門冬胰島素ERR:0.11[0.08;0.17]95%CI,

p<0.0001體重變化(kg)ETD:–3.6kg[–4.2;–2.9]95%CI,

p<0.0001德谷胰島素利拉魯肽注射液甘精胰島素U100

+門冬胰島素起始劑量:16劑量單位最大劑量:50劑量單位起始劑量:試驗前劑量最大劑量:無起始劑量:4U?最大劑量:無?必要時每餐;德谷胰島素利拉魯肽注射液甘精胰島素U100門冬胰島素DUALVII對于HbA1c水平較高的T2DM患者，IDegLira與基礎(chǔ)-餐時胰島素方案相比，降糖療效同樣相當(dāng)GalindoRJ,etal.DiabetesCare.2023;46(9):1640-1645.多重獲益兼顧餐后療效持久快速達(dá)標(biāo)強(qiáng)效降糖注：HbA1c，糖化血紅蛋白；

IDegLira，德谷胰島素利拉魯肽注射液；

OADs，口服降糖藥；SGLT2i，鈉‐葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑入組標(biāo)準(zhǔn)主要終點次要終點18-80歲T2DMHbA1c9.0%–15.0%2~3種OADs和/或基礎(chǔ)胰島素治療(≤50單位/天)試驗信息前瞻、隨機(jī)對照、開放標(biāo)簽、治療達(dá)標(biāo)試驗26周美國2家研究中心IDegLira±二甲雙胍±SGLT2i(N=72)基礎(chǔ)-餐時胰島素±二甲雙胍±SGLT2i(N=73)145例使用OADs

和/或基礎(chǔ)胰島素治療的T2DM患者-2篩選隨機(jī)治療26周研究結(jié)束隨訪周02627治療26周HbA1c的降幅治療期間低血糖發(fā)生率體重改變胰島素劑量較基線的變化DUALHIGH對于HbA1c水平較高的T2DM患者，IDegLira相較于基礎(chǔ)-餐時胰島素治療方案，在胰島素用量更小的情況下，療效相似，低血糖風(fēng)險更小，體重增加少GalindoRJ,etal.DiabetesCare.2023;46(9):1640-1645.多重獲益兼顧餐后療效持久快速達(dá)標(biāo)強(qiáng)效降糖注：HbA1c，糖化血紅蛋白；IDegLira，德谷胰島素利拉魯肽注射液；BMI，體重指數(shù)隨機(jī)化平均年齡：54.2±9.9歲平均HbA1c：10.8%±1.3平均BMI：32±6.4kg/m2研究人群隨機(jī)對照試驗(n=145)治療6個月HbA1c-3.18%-3.00%NS體重+1.24kg+5.84kg0.001低血糖26%48%0.008胰島素劑量0.38U/kg/d0.76U/kg/d<0.001n=72n=73IDegLira基礎(chǔ)—餐時胰島素主要終點次要終點DUALHIGHIDegLira相較于單組分，F(xiàn)PG下降速度更快，實現(xiàn)血糖快速達(dá)標(biāo)Vilsb?llT,etal.Type2DiabetesPatientsReachTargetGlycemicControlFasterUsingIDegLirathanEitherInsulinDegludecorLiraglutideGivenAlone.ClinDrugInvestig.2016;36(4):293-303.多重獲益兼顧餐后療效持久快速達(dá)標(biāo)強(qiáng)效降糖注：

IDegLira，德谷胰島素利拉魯肽注射液；*p<0.0001(相較于德谷胰島素);+p<0.0001(相較于利拉魯肽);一項事后分析，對DUALⅠ和Ⅱ研究中0~12周的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，探討IDegLira相較于單組分在血糖控制、低血糖風(fēng)險和體重變化方面發(fā)生差異的時間過程?？崭寡牵‵PG）的變化10.09.59.08.58.07.57.06.56.05.55.00.0026124810時間(周)IDegLira(n=833)德谷胰島素(n=413)利拉魯肽(n=414)FPG(mmol/L)-3.77mmol/L-3.27mmol/L-2.00mmol/L*?*?*?10.09.59.08.58.07.57.06.56.05.55.00.0026124810時間(周)IDegLira(n=199)德谷胰島素(最大劑量:50U)(n=199)FPG(mmol/L)-3.22mmol/L-2.61mmol/L*P=0.0045P=0.0084DUALIDUALIIHbA1c的達(dá)標(biāo)率706050403020100.0808周12周p<0.0001p<0.0001p<0.0001p<0.0001573847775560DUALI達(dá)到糖化血紅蛋白<7.0%的患者比例706050403020100.0808周12周227DUALIIp<0.00014514p<0.0001HbA1c<7.0%IDegLira相較于甘精胰島素U100，降糖療效更持久，

改善“治療惰性”1.AmericanDiabetesAssociationProfessionalPracticeCommittee.DiabetesCare.2024;47(Suppl1):S158-S178.2.《德谷胰島素利拉魯肽注射液臨床應(yīng)用專家指導(dǎo)建議》[J].中華糖尿病雜志,2023,15(3):209-215.3.ArodaVR,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2019;7(8):596-605.多重獲益兼顧餐后療效持久快速達(dá)標(biāo)強(qiáng)效降糖IDegLira，德谷胰島素利拉魯肽注射液；ADA，美國糖尿病學(xué)會；HbA1c，糖化血紅蛋白；OAD，口服降糖藥；OD，每日一次2024年ADA指南將IDegLira分類為降糖效果非常高(veryhigh)的降糖藥物，引用DUALVIII研究對于口服降糖藥治療血糖控制不佳的T2DM患者，與起始基礎(chǔ)胰島素相比，起始德谷胰島素利拉魯肽注射液治療具有更持久的降糖效果隨機(jī)化后的時間(周)甘精胰島素

U100甘精胰島素U100需要強(qiáng)化治療的中位時間約為1年德谷胰島素利拉魯肽注射液需要強(qiáng)化治療的中位時間超過2年需要強(qiáng)化治療的患者比例(%)甘精胰島素U100組66%德谷胰島素利拉魯肽注射液組37%p<0.0001德谷胰島素利拉魯肽注射液6020104010090807050300120263852647890104與甘精胰島素U100相比，德谷胰島素利拉魯肽注射液

治療的患者維持HbA1c<7%的時間更持久T2DM,n=1012持續(xù)使用研究藥物，直至需要進(jìn)一步強(qiáng)化治療時停止使用研究藥物N=506起始研究藥物并調(diào)整至HbA1c<7%N=506104周德谷胰島素利拉魯肽注射液OD+OAD*甘精胰島素U100OD+OAD*n=484(96%)

完成試驗n=481(95%)

完成試驗隨機(jī)(1:1)26周

訪視結(jié)束安全隨訪結(jié)束納入標(biāo)準(zhǔn)年齡≥18歲未使用過胰島素OADsHbA1c7.0–11.0%BMI≥20kg/m2

主要終點從隨機(jī)化到因血糖控制不佳(第26周至第104周，連續(xù)兩次訪視時HbA1c≥7.0%)需要進(jìn)一步強(qiáng)化治療的時間DUALVIII德谷胰島素利拉魯肽治療兼顧餐后血糖控制，減少血糖波動KingAB,etal.DiabetesTechnolTher.2017;19(4):255-264.多重獲益兼顧餐后療效持久快速達(dá)標(biāo)強(qiáng)效降糖注：本研究中餐后SMBG達(dá)標(biāo)定義為餐后90分鐘血糖值<9.0mmol/L;SMBG，自我血糖監(jiān)測；IDegLira，德谷胰島素利拉魯肽注射液；一項事后分析，納入DUALⅠ延長研究和DUALⅡ研究，使用兩項研究中的9點血糖譜和DUALⅠ延長研究中部分人群的CGM數(shù)據(jù)，探討IDegLira相較于單組分治療對患者血糖波動的影響以及血糖控制情況。餐后血糖達(dá)標(biāo)率52周基線DUALⅠ延長研究DUALⅡ研究三餐后SMBG均達(dá)標(biāo)的患者比例(%)IDegLira組相較于德谷胰島素、利拉魯肽組，P<0.000126周基線P=0.0093IDegLira治療降低最大血糖波動幅度，實現(xiàn)平穩(wěn)降糖，優(yōu)化血糖控制

KingAB,etal.DiabetesTechnolTher.2017;19(4):255-264.多重獲益兼顧餐后療效持久快速達(dá)標(biāo)強(qiáng)效降糖注：SMBG最大血糖波動幅度指日內(nèi)最小和最大血糖值之差；SMBG，自我血糖監(jiān)測；IDegLira，德谷胰島素利拉魯肽注射液；一項事后分析，納入DUALⅠ延長研究和DUALⅡ研究，使用兩項研究中的9點血糖譜和DUALⅠ延長研究中部分人群的CGM數(shù)據(jù)，探討IDegLira相較于單組分治療對患者血糖波動的影響以及血糖控制情況。“SMBG最大血糖波動幅度”示例SMBG

(mmol/L)02468101214基線期幅度研究結(jié)束時幅度二者差異早餐前午餐前晚餐前睡前次日早餐+90min+90min+90min04:00基線時的個體受試者情況研究結(jié)束時的個體受試者情況“SMBG最大血糖波動幅度”自基線至治療結(jié)束時的變化DUALⅠ延長研究DUALⅡ研究SMBG最大血糖波動幅度的變化(mmol/L)ETD：-0.80mmol/L[-1.08；-0.52]95%CIP<0.0001ETD：-1.02mmol/L[-1.53；-0.50]95%CIP=0.0001ETD：0.01mmol/L[-0.27；0.30]95%CIP=NSIDegLira德谷胰島素利拉魯肽餐后血糖波動幅度(CGM數(shù)據(jù))自基線至研究結(jié)束時的變化DUALⅠ延長研究-52周IDegLira德谷胰島素利拉魯肽餐后血糖增幅的變化(mmol/L)IDegLira治療降低餐后血糖波動幅度，實現(xiàn)平穩(wěn)降糖，優(yōu)化血糖控制KingAB,etal.DiabetesTechnolTher.2017;19(4):255-264.多重獲益兼顧餐后療效持久快速達(dá)標(biāo)強(qiáng)效降糖一項事后分析，納入DUALⅠ延長研究和DUALⅡ研究，使用兩項研究中的9點血糖譜和DUALⅠ延長研究中部分人群的CGM數(shù)據(jù)，探討IDegLira相較于單組分治療對患者血糖波動的影響以及血糖控制情況。注：餐后血糖波動幅度指餐后90分鐘的血糖與餐前血糖差值的絕對值；IDegLira，德谷胰島素利拉魯肽注射液；CGM，持續(xù)血糖監(jiān)測P=0.0288P=0.3039IDegLira治療可以改善胰島β細(xì)胞功能和心血管風(fēng)險標(biāo)志物1.HolstJ,etal.JDiabetesSciTechnol.2015Oct6;10(2):389-97.2.Vilsb?llT,etal.DiabetesObesMetab.2019;21(6):1506-1512.多重獲益兼顧餐后療效持久快速達(dá)標(biāo)強(qiáng)效降糖IDegLira，德谷胰島素利拉魯肽注射液；LDL-C，低密度脂蛋白膽固醇；BNP，腦鈉肽改善胰島β細(xì)胞功能改善心血管風(fēng)險標(biāo)志物DUALIsubstudy：評價IDegLira治療的T2DM患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)餐后血糖及胰島素水平變化胰島素分泌率p=0.45p=0.048[pmol/L·min]/mmol/L·min]04030201036.825.733.8IDegLira(n=131)德谷胰島素(n=64)利拉魯肽(n=65)胰島素分泌