表面活性劑藥劑學(xué)

第十章外表活性劑外表活性劑(Surfactant)是Surfaceactiveagent的縮合詞，也做tenside外表活性劑的應(yīng)用在藥劑學(xué)中具有重要地位例如：甲酚在水中的溶解度2%，在肥皂液中可達(dá)50%0.025%吐溫可使非洛地平的溶解度增加10倍混懸液，參加助懸劑可提高穩(wěn)定性surfactant外表活性劑概述外表張力:一種使外表分子具有向內(nèi)運(yùn)動(dòng)的趨勢(shì),并使外表自動(dòng)收縮到最小面積的力.一定條件下的任何純液體都具有外表張力水溶液外表張力的大小因溶質(zhì)不同而改變外表活性使液體外表張力降低的性質(zhì)定義：使液體外表張力下降且顯著下降的物質(zhì)surfactant第一節(jié)概述一、定義外表活性劑(surfactant)是指那些具有很強(qiáng)外表活性、能使液體的外表張力顯著下降的物質(zhì)。σ

1

23c圖1外表張力等溫線兩親結(jié)構(gòu)二、外表活性劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)親油基（碳?xì)滏淩-、C8~C18之間）親水基（-OH、COO-、-NH2、-COOR)親油基親水基非極性親油碳?xì)滏渉ydrophobicgroup表活劑結(jié)構(gòu)極性親水基團(tuán)hydrophilicgroupstructuresurfactant外表活性劑在溶液的外表層聚集的現(xiàn)象稱為正吸附。正吸附改變了溶液外表的性質(zhì)，最外層呈現(xiàn)出碳?xì)滏溞再|(zhì)，表達(dá)出較低的外表張力，進(jìn)而產(chǎn)生較好的潤(rùn)濕性、乳化性、起泡性等。當(dāng)外表活性劑濃度低時(shí)，降低外表張力很顯著，它的外表活性越強(qiáng)。三、外表活性劑的吸附性1.外表活性劑分子在溶液中的正吸附外表活性劑溶液與固體接觸時(shí)，外表活性劑分子可能在固體外表發(fā)生吸附，使固體外表性質(zhì)發(fā)生改變。對(duì)于極性固體物質(zhì)在外表活性劑濃度較低時(shí)形成單層吸附，當(dāng)其到達(dá)臨界膠束濃度時(shí)，轉(zhuǎn)為雙層吸附。對(duì)于非極性固體，一般只發(fā)生單分子層吸附。三、外表活性劑的吸附性2.外表活性劑在固體外表的吸附外表活性劑在溶液外表的吸附

水界面效應(yīng)界面定向外表活性劑在界面上會(huì)定向排列成分子層界面吸附到達(dá)平衡時(shí)，外表活性劑溶質(zhì)在界面上的濃度要大于在溶液整體中的濃度surfactant第二節(jié)外表活性劑的分類表面活性劑

離子型（水中能電離）

非離子型（水中不電離）多元醇型聚氧乙烯型聚氧乙烯-聚氧丙烯型陰離子型陽(yáng)離子型兩性型陰離子型外表活性劑結(jié)構(gòu)親油基主要為烷基、異烷基、烷基苯等，親水基主要為水溶性鹽類。1肥皂類(RCOO-M+)2硫酸化物(ROSO3-M+)3磺酸化物(RSO3-M+)一、離子外表活性劑1、高級(jí)脂肪酸鹽：

①通式：(RCOO-)nMn+②分類：一價(jià)金屬皂(鉀、鈉皂)；二價(jià)或多價(jià)皂(鉛、鈣、鋁皂)；有機(jī)胺皂(三乙醇胺皂)③性質(zhì)：具有良好的乳化能力，易被酸及多價(jià)鹽破壞，電解質(zhì)使之鹽析。

④應(yīng)用：具有一定的刺激性，用于外用制劑?！惨弧酬庪x子外表活性劑2、硫酸化物①通式：R·O·SO3-M+②分類：硫酸化油(硫酸化蓖麻油)；高級(jí)脂肪醇硫酸脂(十二烷基硫酸鈉)。

③性質(zhì)：可與水混溶，乳化性很強(qiáng)，穩(wěn)定、耐酸、鈣，易與一些高分子陽(yáng)離子藥物發(fā)生沉淀。

④應(yīng)用：代替肥皂洗滌皮膚；有一定刺激性，主要用于外用軟膏的乳化劑。有時(shí)也用于片劑等固體制劑的潤(rùn)濕劑或增溶劑。

3、磺酸化物

①通式：R·SO3-M+

②分類：脂肪族磺酸化物，如二辛琥珀酸磺酸鈉；烷基芳基磺酸化物，如十二烷基苯磺酸鈉，常用洗滌劑；烷基苯磺酸化物；膽酸鹽，如?；悄懰徕c。

③性質(zhì)：水溶性,耐酸、鈣、鎂鹽性比硫酸化物差,不易水解。

④應(yīng)用：黏度低、去污力、油脂分散力都強(qiáng)，常用優(yōu)良洗滌劑。

陽(yáng)離子型外表活性劑結(jié)構(gòu)五價(jià)氮原子：季銨鹽(RNR3’+A-)特點(diǎn)：水溶性大，酸、堿性溶液中均穩(wěn)定殺菌作用強(qiáng)，主要用于防腐殺菌不能與大分子陰離子藥物共用surfactant1.結(jié)構(gòu)：含有一個(gè)五價(jià)氮原子，帶正電荷。2.特點(diǎn)：水溶性大，在酸性和堿性溶液中較穩(wěn)定，具有良好的外表活性和殺菌作用。但易與一些大分子陰離子藥物發(fā)生沉淀。3.應(yīng)用：殺菌；防腐；毒性大，主要用于皮膚、粘膜和手術(shù)器械的消毒。4.常用品種：①苯扎氯銨(潔爾滅)；②苯扎溴銨(新潔爾滅)〔二〕陽(yáng)離子外表活性劑兩性外表活性劑結(jié)構(gòu)卵磷脂是天然兩性表活劑人工合成兩性外表活性劑：氨基酸型、甜菜堿型特點(diǎn)：適于任何pH溶液性質(zhì)：堿性-陰離子性質(zhì)，起泡性好，去污性強(qiáng)酸性-陽(yáng)離子性質(zhì)，殺菌力強(qiáng)，毒性小分子結(jié)構(gòu)上同時(shí)具有正負(fù)電荷基團(tuán)的外表活性劑，隨介質(zhì)的pH可成陽(yáng)或陰離子型。卵磷脂：不溶于水，可作注射用乳劑的乳化劑、脂質(zhì)體主要原料；氨基酸型和甜菜堿型兩性離子型外表活性劑。后者最大優(yōu)點(diǎn)：適用于任何pH溶液，在等電點(diǎn)時(shí)也無(wú)沉淀。性質(zhì)：堿性水溶液中呈陰離子性質(zhì)，去污力強(qiáng)；酸性水溶液中呈陽(yáng)離子性質(zhì)，殺菌力強(qiáng)?！踩硟尚噪x子外表活性劑1.結(jié)構(gòu)組成①親水基團(tuán)(甘油、聚乙二醇、山梨醇)；②親油基團(tuán)(長(zhǎng)鏈脂肪酸、長(zhǎng)鏈脂肪醇、烷基或芳基)；③親水基和親油基以酯鍵、醚鍵結(jié)合2.性質(zhì)：

毒性小，不解離，不受pH的影響；能與大多數(shù)藥物配伍，廣泛應(yīng)用于外用、內(nèi)服、注射制劑。二、非離子外表活性劑〔一〕脂肪酸甘油酯種類：有脂肪酸單甘油酯和脂肪酸二甘油酯。性質(zhì)：不溶于水，在水、熱、酸、堿及酶等作用下易水解成甘油和脂肪酸，HLB為3~4。應(yīng)用：主要用作W/O型輔助乳化劑。常用品種〔二〕多元醇型1.蔗糖脂肪酸酯種類：?jiǎn)熙?、二酯、三酯及多酯。性質(zhì)：在酸、堿及酶等作用下易水解成游離脂肪酸和蔗糖，HLB為5~13。溶于丙二醇、乙醇，但不溶于水，但在水和甘油中加熱可形成凝膠。應(yīng)用：主要用作O/W型乳化劑、分散劑。常用品種2.脂肪酸山梨坦〔司盤類Spans〕

O

CH2COOROHOHOH不溶于水，易溶于乙醇，酸、堿和酶作用易水解，HLB值小，常用作W/O型乳化劑。司盤20〔月桂山梨坦〕司盤40〔棕櫚山梨坦〕司盤60〔硬脂山梨坦〕司盤65〔三硬脂山梨坦〕司盤80〔油酸山梨坦〕司盤85〔三油酸山梨坦〕司盤分子通式常用品種3.聚山梨酯(吐溫Tweens)

O

CH2COORO(C2H4O)HO(C2H4O)H

O(C2H4O)H易溶于水和乙醇，酸、堿和酶作用易水解，HLB值大，常用作O/W型乳化劑、增溶劑。聚山梨酯20(吐溫20)

聚山梨酯40(吐溫40)

聚山梨酯60(吐溫60)

聚山梨酯65(吐溫65)

聚山梨酯80(吐溫80)

聚山梨酯85(吐溫85)吐溫分子通式常用品種1.聚氧乙烯脂肪酸酯〔賣澤類，Myrij〕通式：R·COO·CH2(CH2OCH2)nCH2·OH品種：Myrij-45Myrij-49Myrij-51Myrij-52Myrij-53應(yīng)用：具有較強(qiáng)水溶性，乳化能力強(qiáng)，作增溶劑和O/W型乳化劑。〔三〕聚氧乙烯型常用品種2.聚氧乙烯脂肪醇醚通式：R·O·(CH2OCH2)nH產(chǎn)品:〔1〕芐澤類(Brij)，如Brij-30、Brij-35，作O/W乳化劑。〔2〕西土馬哥(cetomacrogol)為O/W型乳化劑或揮發(fā)油增溶劑?！?〕平平加O(perogolO)〔4〕埃莫爾弗(emlphor)易溶于水和醇及多種有機(jī)溶劑，HLB為12~18，具有較強(qiáng)親水性，乳化能力強(qiáng)，作增溶劑和O/W型乳化劑。常用品種又泊洛沙姆(poloxamer)，商品名普朗尼克(Pluronic)通式：HO(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)cH性質(zhì)：為淡黃色液體或固體；分子量1000~10000以上；HLB值為0.5~30；聚氧丙烯為親油基；聚氧乙烯為親水性基；具有乳化、潤(rùn)濕、分散、起泡和消泡等多種優(yōu)良性能，但增溶能力較弱。Poloxamer188(pluronicF68)特點(diǎn)：無(wú)毒、無(wú)抗原性、無(wú)致敏性、無(wú)刺激性、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，可作為靜脈乳劑o/w型乳化劑，用本品制備的乳劑能耐受熱壓滅菌和低溫冰凍而不改變其物理穩(wěn)定性?！菜摹尘垩跻蚁?聚氧丙烯共聚物常用品種第三節(jié)外表活性劑的根本性質(zhì)〔一〕臨界膠束濃度膠束〔micelles)：當(dāng)水溶液內(nèi)外表活性劑分子數(shù)目不斷增加時(shí)，依靠自身的范德華力相互聚集，形成親油基向內(nèi)，親水基向外的分子締合體，稱為膠束。臨界膠束濃度〔criticalmicellconcentration,CMC〕：外表活性劑分子締合形成膠束的最低濃度。一、外表活性劑膠束生成膠束臨界膠束濃度CriticalMicelleConcentration〔C.M.C.〕形成膠束所需的最低濃度圖1：達(dá)CMC之前，絕大局部吸附于外表少數(shù)溶解圖2：達(dá)CMC時(shí)，形成外表膜并開始有大型球狀膠束形成圖3：大于CMC時(shí)，大量大型膠束形成圖1圖2圖3膠束形成過程surfactant生成膠束在CMC時(shí)，外表張力達(dá)最小到達(dá)CMC后，膠束數(shù)量與表劑濃度成正比相同親水基團(tuán)的同系列表劑，親油基團(tuán)越大CMC越小surfactant膠束的結(jié)構(gòu)

溶液中表活劑濃度>20%從球形到層狀--碳?xì)滏湉奈蓙y到有序--從液態(tài)向液晶態(tài)--表現(xiàn)出光學(xué)各向異性surfactant〔二〕膠束的結(jié)構(gòu)CMC時(shí)，溶液外表張力根本到達(dá)最低值，溶液的多種物理性質(zhì)如摩爾電導(dǎo)、粘度、滲透壓、密度、光散射等多種物理性質(zhì)發(fā)生急劇變化。利用這些性質(zhì)與外表活性劑濃度之間的關(guān)系，可推測(cè)出外表活性劑的臨界膠束濃度。溫度、濃度、電解質(zhì)、pH值等因素對(duì)測(cè)定結(jié)果也會(huì)產(chǎn)生影響?！踩撑R界膠束濃度的測(cè)定二、親水親油平衡值〔一〕HLB值的概念親水親油平衡值(hydrophile-lipophilebalance，HLB)系外表活性劑分子中親水和親油基團(tuán)對(duì)油或水的綜合親合力。數(shù)值范圍：HLB值范圍為0~40，其中非離子外表活性劑HLB值范圍為0~20。HLB值愈大，親水性愈強(qiáng)；HLB值愈大，親水性愈強(qiáng)；HLB值愈小，親油性愈強(qiáng)。值愈小，親油性愈強(qiáng)。外表活性劑的HLB值應(yīng)用范圍HLB=3~8

可作為W/O型乳化劑HLB=7~9

可作為潤(rùn)濕劑HLB=8~18

可作為O/W型乳化劑HLB=15以上可作為增溶劑1815129630

增溶劑去污劑O/W乳化劑潤(rùn)濕劑W/O乳化劑消泡劑圖3不同HLB表面活性劑適用范圍(1)非離子型外表活性劑的HLB值具有加和性，混合后的HLB值可通過經(jīng)驗(yàn)式求得：HLBab=(HLBa×Wa+HLBb×Wb)/(Wa+Wb)(2)理論計(jì)算法：如果HLB值是由外表活性劑分子中各結(jié)構(gòu)基團(tuán)奉獻(xiàn)的總和，那么每個(gè)基團(tuán)對(duì)HLB值的奉獻(xiàn)可用HLB基團(tuán)數(shù)表示，那么：HLB=∑(親水基團(tuán)HLB)+∑(親油基團(tuán)HLB)+7HLB值的計(jì)算三、外表活性劑的增溶作用〔一〕膠束增溶外表活性劑在水溶液中到達(dá)CMC后，難溶性藥物的溶解度顯著增加，形成透明膠體溶液，這種作用稱為增溶(solubilization)。一些揮發(fā)油、脂溶性維生素、甾體激素等許多難溶性藥物在外表活性劑溶液中增溶，形成澄明溶液及提高濃度。膠束增溶體系是熱力學(xué)穩(wěn)定體系也是熱力學(xué)平衡體系。外表活性劑濃度達(dá)CMC以上時(shí)，形成“膠束〞以增溶。增溶劑指具有增溶能力的外表活性劑，被增溶物質(zhì)稱為增溶質(zhì)。外表活性劑用量為1g時(shí)增溶藥物到達(dá)飽和濃度即為最大增溶濃度(maximumadditiveconcentration,MAC)。一定條件下，增溶濃度是恒定值。如1g吐溫80可增溶0.19g丁香油。外表活性劑CMC越低、締合數(shù)越大，MAC就越高?！捕硿囟葘?duì)增溶的影響1.krafft點(diǎn)krafft點(diǎn)：離子外表活性劑在水中的溶解度隨溫度升高，當(dāng)至某一溫度時(shí)，其溶解度急劇升高，該溫度稱為krafft點(diǎn)，相對(duì)應(yīng)的溶解度即為該離子外表活性劑的臨界膠束濃度(CMC)。krafft點(diǎn)是離子外表活性劑的特征值，krafft點(diǎn)越高，那么CMC越小。krafft點(diǎn)亦是離子外表活性劑應(yīng)用溫度的下限，即只有高于krafft點(diǎn)，外表活性劑才能更大程度地發(fā)揮作用。2.起曇與曇點(diǎn)聚氧乙烯型非離子外表活性劑，溫度升高至某一溫度時(shí)，其溶解度急劇下降并析出，溶液出現(xiàn)混濁，此現(xiàn)象稱為起曇，此時(shí)溫度稱為曇點(diǎn)(或濁點(diǎn)〕。原因：溫度升高到一定程度時(shí)，可導(dǎo)致聚氧乙烯鏈與水之間的氫鍵斷裂，聚氧乙烯鏈發(fā)生強(qiáng)烈的脫水和收縮，使增溶空間減小，增溶能力下降，外表活劑溶解度急劇降低。在聚氧乙烯鏈相同時(shí)，碳?xì)滏溤介L(zhǎng)，濁點(diǎn)越低；在碳?xì)滏滈L(zhǎng)相同時(shí)，聚氧乙烯鏈越長(zhǎng)那么濁點(diǎn)越高。四、外表活性劑的生物學(xué)性質(zhì)外表活性劑可能增加藥物吸收，也可能降低藥物的吸收。假設(shè)藥物被增溶在膠束內(nèi)，且能順利從膠束內(nèi)擴(kuò)散或膠束迅速與胃腸粘膜融合，那么增加吸收；外表活性劑溶解生物膜脂質(zhì)，增加上皮細(xì)胞的通透性，從而改善吸收；形成高粘度團(tuán)塊，降低胃空速率，增加藥物吸收?！惨弧硨?duì)藥物吸收的影響離子型外表活性劑在酸性或堿性介質(zhì)中都可能與蛋白質(zhì)結(jié)合。①蛋白質(zhì)在堿性下，羧基解離而帶負(fù)電荷時(shí)，與陽(yáng)離子外表活性劑發(fā)生電性結(jié)合；②蛋白質(zhì)在酸性下，氨基或胺基解離而帶正電荷時(shí)，與陰離子外表活性劑發(fā)生電性結(jié)合。外表活性劑還可破壞蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中的鹽鍵、氫鍵和疏水鍵，使蛋白質(zhì)的螺旋結(jié)構(gòu)被破壞，最終蛋白質(zhì)發(fā)生變性?！捕惩獗砘钚詣┡c蛋白質(zhì)的相互作用1.外表活性劑毒性大?。阂话闶顷?yáng)離子型>陰離子型>非離子型2.口服給藥：陽(yáng)離子型>陰離子型>非離子型，非離子型外表活性劑口服一般沒有毒性。3.靜脈給藥的毒性>口服，其中仍非離子型毒性較低，Poloxamer188靜脈注射毒性很低。4.溶血作用：陰、陽(yáng)離子外表活性劑不僅毒性較大，而且有溶血作用。非離子型外表活性劑也有溶血作用，但一般較小?！踩惩獗砘钚詣┑亩拘愿黝愅獗砘钚詣┮酝庥弥苿┑男问介L(zhǎng)期應(yīng)用或高濃度使用時(shí)可能出現(xiàn)皮膚或粘膜損害。但仍以非離子型的對(duì)皮膚，粘膜的刺激性為最小?！菜摹惩獗砘钚詣┑拇碳ば缘谒墓?jié)外表活性劑的應(yīng)用一、增溶劑〔一〕增溶機(jī)理增溶體系是溶劑、增溶劑和增溶質(zhì)組成的三元體系，三元體系的最正確配比常通過實(shí)驗(yàn)制作三元相圖確定。制作三元相圖：按一組比例取增溶劑和增溶質(zhì)混勻，分別滴加純化水，計(jì)算各混濁點(diǎn)處三組分的重量或體積百分?jǐn)?shù)，并繪入三角坐標(biāo)圖中。增溶的方式：a內(nèi)部溶解型b交錯(cuò)插入型c外表吸附型d外殼溶解型苯、甲苯水楊酸

對(duì)羥基苯甲酸

苯、甲苯水楊酸

對(duì)羥基苯甲酸

影響增溶作用的因素：1.增溶劑的性質(zhì)同系物增溶劑隨碳原子數(shù)的增加而增大，CMC減小，膠束聚集數(shù)增加，增溶量增加。參加順序：通常將增溶質(zhì)與增溶劑先行混合要比增溶劑先與水混合的效果好。2.增溶質(zhì)的性質(zhì)當(dāng)解離藥物與帶有相反電荷的外表活性劑混合時(shí)，在不同配比下可能出現(xiàn)增溶、形成可溶性復(fù)合物和不溶性復(fù)合物等復(fù)雜情況。解離藥物與非離子外表活性劑配伍時(shí)，pH可明顯影響藥物的增溶量。弱酸性藥物在偏酸性下有較大的增溶；弱堿性藥物，那么在偏堿性下有更多的增溶；兩性藥物那么在等電點(diǎn)時(shí)有最大增溶量。多組分增溶質(zhì)的增溶制劑中有多組分時(shí)，對(duì)主藥的增溶效果取決于各組分與外表活性劑的相互作用。多種組分與主藥競(jìng)爭(zhēng)同一增溶位置，主藥的增溶量減少；某一組分吸附或結(jié)合外表活性劑分子，主藥的增溶量減少；某些組分也可擴(kuò)大膠束體積而增加主藥的增溶量。抑菌劑或其他抗菌藥物在外表活性劑溶液中易被增溶而降低其活性，需增加用量才能到達(dá)原來相同的抑菌效果。〔二〕外表活性劑溶液的化學(xué)穩(wěn)定性藥物增溶后的穩(wěn)定性可能與膠束外表性質(zhì)、結(jié)構(gòu)和膠束締合體的反響性、藥物本身的降解途徑、環(huán)境的pH、離子強(qiáng)度等多種因素有關(guān)?！踩惩獗砘钚詣┑膹?fù)配1.與中性無(wú)機(jī)鹽的配伍離子外表活性劑溶液中參加可溶性的中性無(wú)機(jī)鹽，主要受反離子影響：反離子結(jié)合率和濃度越高，外表活性劑CMC就越低，從而增加了膠束數(shù)量，增