北京大學(xué)《藥物毒理學(xué)》1藥物毒理學(xué)緒論

藥物毒理學(xué)

PharmaceuticalToxicology

北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院毒理學(xué)系

1整理課件ppt課程安排2整理課件ppt課程安排3整理課件ppt毒（有害作用，副作用）藥物的兩面性薬（楽在其中，治?。┧?/p>

（化學(xué)物）4整理課件ppt50年代末60年代初在德國等幾個歐洲國家發(fā)生的“反應(yīng)停”事件，約造成12000個畸形兒的悲劇。5整理課件ppt藥品安全問題6整理課件ppt7整理課件ppt8整理課件ppt北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院毒理學(xué)系郝衛(wèi)東緒論9整理課件ppt一毒理學(xué)與藥物毒理學(xué)10整理課件ppt從生物學(xué)角度研究外源因素和內(nèi)源因素對生物體和生態(tài)系統(tǒng)的損害作用與機(jī)制，并進(jìn)行安全性評價、危險度評定/風(fēng)險評估、危險性管理與交流的科學(xué)。毒理學(xué)11整理課件pptParacelsus(1493-1541)“Thedosemakesthepoison.”12整理課件pptDescriptive

通過各種毒性試驗研究環(huán)境因素的毒作用

特征。以期為安全性評價和管理法規(guī)與措

施的制訂提供基礎(chǔ)資料。

CategoriesofToxicology

CategoriesofToxicologyDescriptive

通過各種毒性試驗研究環(huán)境因素的毒作用

特征。以期為安全性評價和管理法規(guī)與措

施的制訂提供基礎(chǔ)資料。Mechanistic

研究環(huán)境因素對生物體毒作用的細(xì)胞、分

子以及生化機(jī)制。

CategoriesofToxicologyDescriptive

通過各種毒性試驗研究環(huán)境因素的毒作用

特征。以期為安全性評價和管理法規(guī)與措

施的制訂提供基礎(chǔ)資料。Mechanistic

研究環(huán)境因素對生物體毒作用的細(xì)胞、分

子以及生化機(jī)制。Regulatory

依據(jù)描述和機(jī)制毒理學(xué)對毒作用規(guī)律的研究成果，協(xié)助政府部門制訂相關(guān)法規(guī)條例和管理措施并付諸實施，以確保對化學(xué)品、藥品、食品等進(jìn)行有效的管理，保障接觸人群的健康和環(huán)境安全。 外源化學(xué)物(xenobiotics)

在人類生活的外界環(huán)境中存在、可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的一些化學(xué)物質(zhì)，又稱為“外源生物活性物質(zhì)”。與外源化學(xué)物相對的概念是內(nèi)源化學(xué)物，是指機(jī)體內(nèi)原已存在的和代謝過程中所形成的產(chǎn)物或中間產(chǎn)物。16整理課件ppt

外源化學(xué)種類和數(shù)量17整理課件ppt毒物(toxicant)

以較小劑量進(jìn)入機(jī)體后，能夠使生物體發(fā)生有害反應(yīng)、嚴(yán)重功能破壞甚至危及生命的任何物質(zhì)。18整理課件ppt毒物（Toxicant）工業(yè)毒物：包括生產(chǎn)中的原料、中間體、輔助劑、雜質(zhì)、成品、副產(chǎn)品、廢棄物等。環(huán)境污染物：包括生產(chǎn)中排放的廢氣、廢水和廢渣，這些污染物可通過空氣、水、土壤或食物而危及人類健康。食品中有毒成分：包括天然毒素或食品變質(zhì)后產(chǎn)生的毒素，以及食品中不合格的添加劑。農(nóng)用化學(xué)物：包括農(nóng)藥、化肥、生長激素等，常因誤用、濫用以及農(nóng)藥在食品中的殘留而造成危害。嗜好品（如卷煙）、化妝品、其他日用品中的有害成分。生物毒素；又統(tǒng)稱毒素，包括動物毒素、植物毒素、細(xì)菌毒素、真菌毒素。醫(yī)用藥物，包括獸醫(yī)用藥。藥物常由過量使用、致敏作用或特異反應(yīng)性，引起毒性作用。軍事毒物：主要指用作化學(xué)武器的化學(xué)物。放射性核素，即具有放射能的元素。19整理課件ppt按研究的化學(xué)物分類：金屬毒理學(xué)、農(nóng)藥毒理學(xué)、有機(jī)溶劑毒理學(xué)等從學(xué)科領(lǐng)域分類：有藥物毒理學(xué)、環(huán)境毒理學(xué)、食品毒理學(xué)、工業(yè)毒理學(xué)、臨床毒理學(xué)、法醫(yī)毒理學(xué)、分析毒理學(xué)、管理毒理學(xué)等從靶器官分類：肝臟毒理學(xué)、腎臟毒理學(xué)、神經(jīng)毒理學(xué)、生殖毒理學(xué)、眼毒理學(xué)、

皮膚毒理學(xué)、免疫毒理學(xué)等從機(jī)制研究分類：生化毒理學(xué)、分子毒理學(xué)、膜毒理學(xué)、細(xì)胞毒理學(xué)、遺傳毒理學(xué)等20整理課件ppt藥物毒理學(xué)根據(jù)藥物的理化特性，運用毒理學(xué)的原理和方法，對其進(jìn)行全面系統(tǒng)的安全性評價并闡明其毒性作用機(jī)制，以便降低藥物對人類健康危害程度的科學(xué)。

21整理課件ppt藥理與毒理的主要任務(wù)區(qū)別生理狀態(tài)病理狀態(tài)致?。〒p傷）過程治?。ɑ謴?fù)）過程毒理學(xué)任務(wù)藥理學(xué)任務(wù)22整理課件ppt

毒理學(xué)在藥品開發(fā)中的作用按照管理機(jī)構(gòu)的有關(guān)規(guī)定和GLP，進(jìn)行毒理學(xué)試驗和安全性評價。進(jìn)行非GLP毒理學(xué)研究來評價動物毒性與人類危險度的關(guān)聯(lián)性，并解決產(chǎn)品開發(fā)過程中出現(xiàn)的安全和毒性問題。通過危險度評價，為產(chǎn)品的取舍決策提供科學(xué)依據(jù)。在產(chǎn)品開發(fā)早期，通過毒性篩選或機(jī)制研究指導(dǎo)合成更安全的同類化合物（發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)）。23整理課件ppt1資金投入：毒理學(xué)研究和評價在整個新藥研究開發(fā)的費用中占了相當(dāng)大的比例，毒理學(xué)研究和評價是整個新藥研究開發(fā)過程中投入最大的部分之一．2花費的時間：毒理學(xué)研究和評價幾乎貫穿于新藥研究開發(fā)的整個過程。非臨床的研究項目，藥理學(xué)研究所需的時間只占10％，其余均為毒理學(xué)實驗研究，其中包括致突變實驗(10％)，急性／亞慢性(20％)，生殖與發(fā)育毒性(25％)

和致癌性(35％)等實驗項目和研究內(nèi)容．3藥政審批：“安全”是各國藥政管理監(jiān)督機(jī)構(gòu)審批新藥的

首要考慮毒理學(xué)在新藥的研究開發(fā)中的重要性24整理課件ppt

1

InvivostudyinexperimentalanimalsMethodsinToxicologyStudyratzebrafishguineapigrabbitc.elegansmonkeydogmouse

1

InvivostudyinexperimentalanimalsAdvantages

·化學(xué)物在實驗動物產(chǎn)生的作用，大多數(shù)情況下可以外推于人·易于控制暴露條件·能評價宿主特征的作用(如：性別、年齡、遺傳特征等)Disadvantages·實驗動物和人對外源化學(xué)物的反應(yīng)敏感性不同，有時甚至存在著質(zhì)的差別·暴露的濃度和時間的模式顯著地不同于人群的暴露·動物保護(hù)和動物福利的壓力

2InvitrostudyAdvantages·影響因素少，易于控制·可進(jìn)行深入的研究(如：機(jī)制，代謝)·人力物力花費較少Disadvantages·不能全面反映毒作用·難以觀察慢性毒作用StudyMethodsinToxicology3Humanclinicalstudy

Advantages·控制暴露條件·直接獲得人體毒性資料

Disadvantages·倫理限制·限于暫時、微小、可逆的效應(yīng)·一般不適于研究敏感的人群·限于較少量的人群(一般<50)

StudyMethodsinToxicologyⅠ期臨床試驗初步臨床藥理學(xué)及人體安全評價人體耐受程度和藥代動力學(xué)為Ⅱ期試驗提供設(shè)計、劑量依據(jù)<100健康受試者Ⅱ期臨床試驗初步評估治療作用和安全性為Ⅱ期試驗提供設(shè)計、劑量依據(jù)100-幾百名患者多種形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗Ⅲ期臨床試驗進(jìn)一步確證治療作用和安全性為注冊申請?zhí)峁┮罁?jù)幾百-幾千名患者隨機(jī)盲法對照臨床試驗

新藥臨床評價29整理課件ppt

4EpidemiologicstudyinpopulationAdvantages

·真實的暴露條件·涵蓋全部的人敏感性Disadvantages·有混雜暴露·多為回顧性

StudyMethodsinToxicologyⅣ期臨床試驗上市后廣泛應(yīng)用條件下的療效和安全性評價31整理課件ppt

StudyMethodsinToxicologyInvivostudyinexperimentalanimalsInvitrostudyHumanclinicalstudyEpidemiologic-studyinpopulationAdvantages·多數(shù)情況下可以外推

于人·易于控制暴露條件·能評價宿主特征的作

用·影響因素少，易

于控制·可進(jìn)行深入的研究·人力物力花費較少·控制暴露條件·直接獲得人體毒

性資料·真實的暴露條件·涵蓋全部的人敏感性Disadvant-ages·動物和人存在敏感性

甚至毒性性質(zhì)的差別·暴露模式不同于人群·健康動物向年老

體弱

及患病個體外推的不

確定性·不能全面反映毒

作用·難以觀察慢性毒作

用·倫理限制·限于暫時、微小、

可逆的效應(yīng)·不適于研究敏感

人群·限于少量的人群·有混雜暴露·多為回顧性

藥物毒理學(xué)發(fā)展趨勢毒理學(xué)研究規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化－GLP成為法規(guī)毒理學(xué)研究必備條件33整理課件pptGLP(GoodLaboratoryPractice)為保證試驗數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確、可靠，對于非臨床的實驗室研究在研究計劃制定、實施、監(jiān)督、記錄及報告等各項工作的過程和條件提出的要求和指導(dǎo)。34整理課件pptGLP的主要內(nèi)容

關(guān)鍵-人員素質(zhì)

基礎(chǔ)-實驗設(shè)施

手段-SOP

(StandardOperationProcedure）

保證-QAU

（QualityAssuranceUnit）35整理課件ppt

藥物毒理學(xué)發(fā)展趨勢

3Rs及替代方法在毒理學(xué)研究中的應(yīng)用36整理課件ppt3Rs

在生物醫(yī)學(xué)實驗中減少(reduction)、替代(replacement)和優(yōu)化(refinement)使用實驗動物毒理學(xué)替代法（ToxicologyAlternatives)包括用組織學(xué)、胚胎學(xué)、細(xì)胞學(xué)或計算機(jī)等方法取代整體動物實驗,以低等動物取代高等級動物等37整理課件ppt急性毒性替代方法

固定劑量法(flxeddoseprocedure)

急性毒性分級法(acutetoxicclassmethod)

上、下移動法(up／downmethod)皮膚腐蝕性體外替代方法透皮電阻測定(transcutaneouselectricalresistancetest，TER)

人皮膚模型法(humanskinmodeltest)皮膚變態(tài)反應(yīng)和皮膚光毒試驗替代方法小鼠局部淋巴結(jié)試驗法(1ocallymphnodeassay，

LLNA)3T3細(xì)胞中性紅攝取試驗(invitro3T3NRUphototoxicitytest)38整理課件ppt致畸試驗替代方法

胚胎干細(xì)胞試驗

(embryonicstemcelltest,EST)小鼠胚胎干細(xì)胞（ES）在白細(xì)胞抑制因子(LIF)作用下可處于不分化狀態(tài),去除LIF后,ES在適當(dāng)?shù)臈l件下可定向分化。觀察受試物對未分化ES的細(xì)胞毒性、對ES向心肌細(xì)胞分化的影響及對ES分化為成纖維原細(xì)胞的細(xì)胞毒性，評價其胚胎毒性。39整理課件ppt致畸試驗替代方法

細(xì)胞微團(tuán)(micromass，MM)試驗

12天胚齡的小鼠或大鼠中腦細(xì)胞、肢芽區(qū)細(xì)胞。原代細(xì)胞進(jìn)行高密度培養(yǎng)，在受試物作用后，進(jìn)行細(xì)胞增殖和分化的檢測。40整理課件ppt致畸試驗替代方法

哺乳動物全胚胎培養(yǎng)

(wholeembryoculture,WEC)試驗

孕8.5天小鼠（或9.5天大鼠）→胚胎移植→體外全胚胎旋轉(zhuǎn)培養(yǎng)48h(受試物處理)→發(fā)育評價：比較不同組胚胎整體發(fā)育以及各重要器官形態(tài)分化特點。41整理課件ppt

藥物毒理學(xué)發(fā)展趨勢

預(yù)測毒理學(xué)的發(fā)展42整理課件ppt毒理學(xué)家在藥物開發(fā)的全部進(jìn)程中均應(yīng)發(fā)揮積極主動的指導(dǎo)和決策作用。在決定是否合成或測試某類化學(xué)藥物時，毒理學(xué)家根據(jù)毒理學(xué)模型和QSAR對該類化合物作出預(yù)篩選，從而找出毒性較低的潛在的有藥理活性的化合物。在化學(xué)家合成出一系列類似化合物后，運用快速、低消耗、高通量型體外毒性篩選系統(tǒng)，對其做藥理活性和毒性的同步篩選，找出真正的有希望的候選化合物。在此基礎(chǔ)上確定該類化合物臨床前毒性機(jī)制和QSAR，以此指導(dǎo)化學(xué)家合成毒性較低的一系列新的化合物；最后毒理學(xué)家再按照該類化合物的毒性機(jī)制選出合適的體內(nèi)動物試驗?zāi)Ｐ停瑢τ忻珙^的化合物做體內(nèi)毒性評價。發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)(discoverytoxicology)43整理課件ppt

毒理學(xué)發(fā)展趨勢其它生物學(xué)科的最新技術(shù)廣泛應(yīng)用毒性作用機(jī)制研究進(jìn)一步深化

44整理課件ppt毒理組學(xué)技術(shù)

毒理基因組學(xué)毒理蛋白質(zhì)組學(xué)代謝組學(xué)建立時間199819981999檢測物mRNA/cDNA蛋白質(zhì)內(nèi)源性代謝產(chǎn)物檢測技術(shù)基因芯片2-D/MSNMR/LC-MS數(shù)據(jù)分析生物信息學(xué)生物信息學(xué)模式識別基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫基因組數(shù)據(jù)庫IPI/SPCOMET45整理課件ppt

毒理基因組學(xué)

從基因組全局上研究毒物作用和基因表達(dá)的相互影響，以利用基因組資源和信息研究毒物作用于機(jī)體的毒性反應(yīng)機(jī)制。46整理課件ppt毒理蛋白質(zhì)組學(xué)研究外源化學(xué)物引起特定蛋白質(zhì)群體的改變。核心技術(shù)：

二維凝膠電泳蛋白質(zhì)分離識別技術(shù)質(zhì)譜分析鑒定技術(shù)47整理課件ppt代謝組學(xué)代謝組:

一個細(xì)胞、組織或器官中，所有代謝組分的集合，尤其指小分子物質(zhì)。代謝組學(xué):

系統(tǒng)研究代謝產(chǎn)物的變化規(guī)律，揭示內(nèi)源性代謝物質(zhì)的整體及其變化規(guī)律，聯(lián)系該變化規(guī)律與所發(fā)生的生物學(xué)事件或過程的本質(zhì)。主要研究手段：核磁共振(NMR)和色譜－質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)通過分析與毒性作用的靶位和作用機(jī)制密切相關(guān)的生物體液中的代謝產(chǎn)物譜隨時間的變化，可以確定毒性作用的靶器官和組織、毒性作用的過程和生物標(biāo)志物，從而進(jìn)行毒理作用機(jī)制研究或評價化合物毒性。48整理課件ppt二毒理學(xué)基本概念

49整理課件ppt毒性和安全性

50整理課件ppt毒性(toxicity)

指某種化學(xué)物對機(jī)體產(chǎn)生有害作用的能力。危害性(hazard)

定性表示外源化學(xué)物對機(jī)體產(chǎn)生有害作用的可能性。安全性(safety)

某種物質(zhì)在一般的接觸情況下，不會引起對健康有害作用，就可認(rèn)為是安全。安全性是一個相對的概念。危險性(risk)

指一定時期內(nèi)從事某種活動，如接觸外源化學(xué)物，引起有害作用，如造成機(jī)體損傷、產(chǎn)生疾病或死亡的概率。51整理課件ppt安全限值

對各種有害因素規(guī)定的接觸限量要求，在低于此接觸量時，根據(jù)現(xiàn)有的知識，不會觀察到任何直接和/

或間接的有害作用。通常通過最大未觀察到有害作用劑量（NOAEL）除以安全系數(shù)計算得出。

動物試驗外推到人通常有三種基本的方法：利用不確定系數(shù)（安全系數(shù)）；利用藥物動力學(xué)外推（廣泛用于藥品安全性評價并考慮到受體敏感性的差別）；利用數(shù)學(xué)模型。52整理課件ppt安全系數(shù)(safetyfactor)

是考慮到動物試驗結(jié)果外推到人群時的不確定性及人群毒性資料本身所包含的不確定因素，確定的安全性界限范圍。安全系數(shù)一般采用100，為物種間差異（10）和個體間差異（10）兩個安全系數(shù)的乘積53整理課件ppt劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系

54整理課件ppt

劑量(dose)

接觸劑量(exposuredose)

指外源化學(xué)物與機(jī)體的接觸量。

吸收劑量(absorbeddose)

指外源化學(xué)物穿過一種或多種生物屏障，吸收進(jìn)入體

內(nèi)的劑量。

靶劑量(targetdose)

指到達(dá)靶器官(如組織、細(xì)胞)的外源化學(xué)物和／或其

代謝產(chǎn)物的劑量。毒理學(xué)中的劑量通常是指機(jī)體接觸化學(xué)物質(zhì)的量或給予機(jī)體化學(xué)物質(zhì)的量，一般以mg／kg體重表示。

有觀點認(rèn)為，用單位體重表示劑量不如用單位體表面積合適，對于引起等效生物學(xué)效應(yīng)的劑量，用單位體表面積表示的劑量在不同物種間可能更接近。55整理課件ppt

效應(yīng)和反應(yīng)

效應(yīng)(effect)

指接觸外源化學(xué)物所引起的生物學(xué)改變。此種變化

的程度用計量單位來表示。毒效應(yīng)是化學(xué)物質(zhì)對機(jī)體所致

的不良或有害的生物學(xué)改變。

反應(yīng)(response)

指接觸外源化學(xué)物的群體中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個體在群

體中所占比例，一般以百分率或比值表示。

56整理課件ppt死亡

中毒，患病

亞臨床變化

體內(nèi)過量負(fù)荷

致突變作用

致癌作用毒作用效應(yīng)譜(spectrumoftoxiceffects)

機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，依外源化學(xué)物的性質(zhì)和劑量，可引起從微小的生理生化指標(biāo)異常改變到明顯的臨床中毒表現(xiàn)，直至死亡的多種毒作用表現(xiàn)，稱為毒效應(yīng)譜。57整理課件ppt

有閾和無閾毒性作用

一般認(rèn)為，外源化學(xué)物的一般毒性(器官毒性)和致畸作用是有閾值的，即達(dá)到一定的劑量水平才對機(jī)體產(chǎn)生毒性作用；而遺傳毒性致癌作用和致突變作用則無閾值，即只要接觸就可能產(chǎn)生有害作用。58整理課件ppt急性毒性和慢性毒性

急性毒性

24小時內(nèi)一次或多次染毒引起的毒性；

亞急性毒性

在1個月或短于1個月的重復(fù)染毒引起的毒性；

亞慢性毒性

連續(xù)染毒1-3個月引起的毒性;

慢性毒性

連續(xù)染毒6個月-2年，甚至終生染毒引起的毒性。59整理課件ppt一般毒性和特殊毒性

一般毒性

是與特殊毒性相對而言的，主要包括急性毒性、亞慢性和慢性毒性、蓄積毒性及局部毒性等。

特殊毒性

主要指致癌作用、致突變作用、生殖和發(fā)育毒性等。60整理課件ppt劑量-效應(yīng)(反應(yīng))關(guān)系的類型

1．直線型

劑量和由它引起的效應(yīng)強(qiáng)度或反應(yīng)發(fā)生率嚴(yán)格按比例增減，呈直線關(guān)系。僅在某些體外實驗中，在一定的劑量范圍內(nèi)存在。2．拋物線型

為先陡峭后平緩的曲線，又稱為對數(shù)曲線型。即隨著劑量的增加，效應(yīng)或反應(yīng)的強(qiáng)度也增高，且最初增高急速，隨后變得緩慢。如將劑量換成對數(shù)值可轉(zhuǎn)變?yōu)橐粭l直線。

61整理課件ppt劑量-效應(yīng)(反應(yīng))關(guān)系的類型

3．S形曲線在外源化學(xué)物的劑量-反應(yīng)關(guān)系中較為常見。呈兩端平緩中間陡峭的“S”形，即在低劑量范圍內(nèi)，隨著劑量增加，反應(yīng)或效應(yīng)強(qiáng)度增高較為緩慢，然后劑量較高時，反應(yīng)或效應(yīng)強(qiáng)度也隨之急速增加，但當(dāng)劑量繼續(xù)增加時，反應(yīng)或效應(yīng)強(qiáng)度增高又趨向緩慢。可分為對稱S形曲線和非對稱S形曲線兩種形式。62整理課件ppt63整理課件ppt劑量-效應(yīng)(反應(yīng))關(guān)系的類型

3．U形曲線

64整理課件ppt常用毒性參數(shù)

65整理課件ppt致死劑量

絕對致死劑量(absolutelethaldose，LDl00)

能引起一組觀察生物體全部死亡的最低劑量。最小致死劑量(minimumlethaldose，MLD)

在一個觀察群體中，僅引起個別生物體發(fā)生死亡的最低劑量。

最大耐受劑量(maximaltolerancedose，MTD、LD0)

在一個觀察群體中，不引起生物體死亡的最高劑量。

半數(shù)致死劑量(medianlethaldose，LD50)

在一個觀察群體中能引起50％生物體死亡的劑量。它是依據(jù)實驗數(shù)據(jù)，經(jīng)過計算得到的一個統(tǒng)計值。66整理課件ppt某些化學(xué)物的半數(shù)致死劑量（LD50）67整理課件ppt觀察到有害作用的最低劑量(lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL)

通過實驗和觀察，引起機(jī)體某種有害改變的最低劑量。最大未觀察到有害作用劑量（noobservedadverseeffectlevel,NOAEL）

通過實驗和觀察，以現(xiàn)有的技術(shù)手段和檢測指標(biāo)，未觀察到與受試物有關(guān)的毒性作用的最大劑量。閾劑量(thresholddose)

化學(xué)物質(zhì)引起受試對象中的少數(shù)個體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變的最低劑量。

68整理課件ppt

每日容許攝入量

（acceptabledailyintake，ADI）

是以體重表達(dá)的每日容許攝入量，以此量終生攝入無可測量的健康危險性（標(biāo)準(zhǔn)人為60kg）。

最高容許濃度（maximalallowableconcentration，MAC）

指某一外源化學(xué)物可以在環(huán)境中存在而不致對人體造成任何損害作用的濃度。69整理課件ppt治療指數(shù)（TheTherapeuticIndex，TI）T.I.=LD50ED50對于藥物，常用治療指數(shù)來計算其安全性，TI越大安全性越高。但治療指數(shù)不夠完善，沒考慮藥物最大有效量時的毒性和劑量－反應(yīng)曲線斜率。故用安全界限來評價藥物的安全性比治療指數(shù)更佳。70整理課件ppt靶器官化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后，對體內(nèi)各器官的毒作用并不一樣，往往有選擇性，外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官（targetorgan）。毒物直接發(fā)揮毒作用的器官稱為靶器官；出現(xiàn)毒性效應(yīng)的器官稱為效應(yīng)器官。效應(yīng)器官可以是靶器官，或不是靶器官。例如馬錢子堿中毒可引起抽搐和驚厥，靶器官是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，效應(yīng)器官是肌肉。71整理課件ppt生物學(xué)標(biāo)志(biomarker)

指可反映外源化學(xué)物通過生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液（其原型及其代謝產(chǎn)物）以及引起的生物學(xué)后果（包括可測量的細(xì)胞、生化