晚期NSCLC維持治療策略

晚期NSCLC維持治療策略

中山醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院張力晚期肺癌治療的模式診斷緩解或穩(wěn)定PD死亡1線化療(4-6周期)2-3線化療問題1：

為什么要停下來休息?繼續(xù)一線兩藥化療藥物直到6個周期SocinskiMA,etal.JClinOncol2002;20:1335–1343.

ParkJO,etal.JClinOncol2007;25:5233–5239.vonPlessenetal..BrJCancer2006;95:966–973.ParkJO,etal.JClinOncol2007;25:5233–5239

第一作者年份化療治療組(n)TTPMST1YSSmith2001MVP3周期(155)6周期(153)5月5月6月7月22%25%Socinski2002CP4周期(114)持續(xù)(116)NRNR6.6月8.5月28%34%VonPlessen2006CV3周期(150)6周期(147)16周21周7月8月25%25%Park2007鉑類4周期(156)6周期(158)4.6月6.2月15.9月14.9月62.4%59%繼續(xù)一線兩藥化療藥物直到6個周期Smithetal：6周期=31%Socinsketal:6周期=13%Parketal：6周期=68%VonPlessenetal:6周期=54%一線化療因為毒性退出化療的比例SocinskiMA,etal.JClinOncol2002;20:1335–1343一線化療時間的Meta分析JCO2009;27:3277-3283ASCOGuideline的變化199720042009ASCOEducationalBook2003問題２：

停下來休息的后果是什么？晚期肺癌治療的模式診斷緩解或穩(wěn)定PD死亡1線化療(4-6周期)2-3線化療？病人:腫瘤治療好了嗎？醫(yī)生：沒有！病人:以后不用再治療了嗎？醫(yī)生：不是！晚期肺癌治療的模式診斷緩解或穩(wěn)定PD死亡1線化療(4-6周期)2-3線化療？病人:什么時候再回來治療？醫(yī)生：。。。。。。晚期NSCLC維持治療研究中對照組PFS結(jié)果匯總方式研究維持藥物MedianPFS(月)對照組原藥維持Brodowics吉西他濱2IFCT-GFPC吉西他濱1.9Belani吉西他濱7.7Parament培美曲賽2.6換藥維持WesteelVinorelbine3Fidias多西他賽2.7Ciuleanu培美曲賽2JMEN培美曲賽1.8靶向維持SATURN厄洛替尼2.6INFORM吉非替尼2.6FidiasJCO27:591-8,2009CiuleanuLancet374:1432-40,2009CapuzzoLancetOncol11:521-529,2010JClinOncol29:2011(suppl;abstrCRA7510)Belani,ASCO2010Perol,ESMO,2010Ciuleanu,etal.TheLancet2009Cappuzzo,etal.ASCO2009ZhangL,etal.2011ASCOAbstract

7511.近50%患者無法進入二線治療主要原因PS差(58%)

一線治療療效差(24%)

合并癥(24%)

痌變范圍(22%)29%僅接受BSC接受一線治療的患者100%54%接受二線治療的患者來自306位歐盟醫(yī)師的資料

46%未接受二線治療

17%死亡TNSHealthcare,BrandTrackingStudy,December2007100806040200多個III期臨床研究中，>30%的患者未接受二線治療1.JClinOncol2002;20:1335–43;2.JClinOncol2003;21:2933–39;3.LungCancer2006;52:155–63;

4.BrJCancer2006;95:966–73;5.JThoracOncol2007;2(Suppl.4):S666(Abs.P2-235);

6.JClinOncol2007;25:5233–39;7.Lancet2009;374:1432–40;

8.JClinOncol2008;26(Suppl.15):6s(Abs.3);9.JClinOncol2008;26:3543–51;

10.JClinOncol2009;27:591–98 0

25

50

75

100Socinskietal.20021Belanietal.20032Brodowiczetal.20063vonPlessenetal.20064Barataetal.20075Parketal.20076Ciuleanuetal.20097Pirkeretal.20088Scagliottietal.20089Fidiasetal.200910接受二線治療的患者(%)Inouropinion,treatment-freeintervalsremainanoption;however,patientsmustbeobservedcloselywithserialradiographicexaminationsbecausethemedianPFSisapproximately2to3months.Theoptimaltimingandmethodofobservingpatientsfordiseaseprogressionareunclear,andpatientsshouldbeinformedoftherisksassociatedwithatreatment-freeinterval.一線化療后停下來休息Stinchcombe,Socinski,JTO2011問題３：

有沒有其他的治療選擇？診斷PD二線治療直到PD死亡一線治療

含鉑兩藥化療(4–6周期)CR/PR/SD維持治療新的治療模式：維持治療進展前盡可能拖延無進展生存期緩解癥狀復(fù)發(fā)或惡化改善總生存期晚期NSCLC維持治療的不同治療策略晚期NSCLC維持治療PFS結(jié)果匯總方式研究維持藥物MedianPFS(月)HR(95%CL)forPFS對照組維持組原藥維持Brodowics吉西他濱23.60.69(0.56-0.86)IFCT-GFPC吉西他濱1.93.80.56(0.44-0.72)Belani吉西他濱7.77.41.09(0.81-1.45)Parament培美曲賽2.63.90.64(0.51-0.81)換藥維持WesteelVinorelbine350.77(0.55-1.07)Fidias多西他賽2.75.70.71(0.55-0.92)JMEN培美曲賽1.84.40.47(0.42–0.61)靶向維持SATURN厄洛替尼2.62.90.71(0.62–0.82)INFORM吉非替尼2.64.80.42(0.33-0.55)FidiasJCO27:591-8,2009CiuleanuLancet374:1432-40,2009CapuzzoLancetOncol11:521-529,2010JClinOncol29:2011(suppl;abstrCRA7510)Belani,ASCO2010Perol,ESMO,2010Ciuleanu,etal.TheLancet2009Cappuzzo,etal.ASCO2009ZhangL,etal.2011ASCOAbstract

7511.INFORM研究中的PFSZhangL,etal.2011ASCOAbstract

7511.0312152125時間(月)無進展生存率(%)02040608010018698.5易瑞沙(n=105)2.6安慰劑(n=104)中位PFS(月)AstraZenecaDataOnFile.16.6易瑞沙(n=15)2.8安慰劑(n=15)中位PFS(月)01696112PFS概率(%)04060801002032486480自隨機時間(周)4.8易瑞沙(n=148)2.6安慰劑(n=148)中位PFS(月)HR=0.42HR=0.17全組人群腺癌亞組EGFRM+亞組OddsRatio=3.31(95%CI1.60-6.82,p=0.0012).中位癥狀惡化時間(LCS):4.3月(gefitinib)v2.3月(placebo).INFORM生活質(zhì)量改善HanBH,etalWCLC2011晚期NSCLC維持治療OS結(jié)果匯總方式研究維持藥物MedianOS(月)HR(95%CL)forOS對照組維持組原藥維持Brodowics吉西他濱11.013.0p=0.195IFCT-GFPC吉西他濱10.812.10.86(0.66-1.12)

Belani吉西他濱8.09.30.97(0.72-1.30)

Parament培美曲賽NRNRNR

換藥維持WesteelVinorelbine12.312.3p=0.65Fidias多西他賽9.712.30.84(0.65–1.08)JMEN培美曲賽10.613.40.70(0.56-0.88)靶向維持SATURN厄洛替尼11.012.00.81(0.70–0.95)INFORM吉非替尼16.918.70.84(0.62–1.14)FidiasJCO27:591-8,2009CiuleanuLancet374:1432-40,2009CapuzzoLancetOncol11:521-529,2010JClinOncol29:2011(suppl;abstrCRA7510)Belani,ASCO2010Perol,ESMO,2010Ciuleanu,etal.TheLancet2009Cappuzzo,etal.ASCO2009ZhangL,etal.2011ASCOAbstract

7511.問題４：

如何解釋沒有OS的改善？維持治療研究的設(shè)計研究分組中位PFS(月)中位OS(月)任何后續(xù)治療(%)后續(xù)為維持治療藥物(%)JMEN培美曲塞413.451<1安慰劑210.66718SATURN特羅凱2.912555安慰劑2.6116416Fidias多西他賽維持5.712.3－95多西他賽二線2.79.7－63IFCT-GFPC特羅凱2.9－682觀察組1.9－8254INFORM吉非替尼4.818.750.78.1觀察組2.616.966.931.8SATURN研究Time(weeks)

0 8 16 24 32 40 48 5664728088

96PFSprobabilityHR=0.10(0.04–0.25)

Log-rankp<0.0001

1.00.80.60.40.20PFSErlotinib(n=22)Placebo(n=27)Cappuzzo,etal.ASCO2009Coudert,etal.ELCC2010RandomizedstudiesonfirstlineEGFRTKIinpatientswithEGFRmutationAuthorStudyN(EGFRmut+)RRMedianPFSOSMoketalIPASS13271.2%vs47.39.8vs6.4months陰性LeeetalFirst-SIGNAL2784.6%vs37.5%8.4vs6.7months陰性MitsudomietalWJTOG34058662.1%vs32.2%9.2vs6.3months陰性MaemondoetalNEJGSG00211473.7%vs30.7%10.8vs5.4months陰性ZhouetalOPTIMAL15483%vs36%13.1vs4.6months陰性RoselletalEURTAC135NANA陰性MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010，RoselletalASCO2011JMEN研究的后續(xù)治療Ciuleanu,etal.TheLancet2009IFCT-GFPC0502研究PerolM,etal.ESMO:abstr370PD.二線培美曲塞的治療情況觀察組

(N=155)吉西他濱(N=154)特羅凱(N=155)培美曲塞(%)766063中位周期(范圍)3(1-14)3(1-21)3(1-14)二線培美曲塞療效可評估患者796267CR(%)001.5PR(%)15.28.110.4SD(%)43.046.840.3PD(%)41.847.247.8PerolM,etal.JClinOncol2010;28(s):abstr7507.IFCT-GFPC0502研究全組病人接受二線治療的病人PerolM,etal.JClinOncol2010;28(s):abstr7507.Real-WorldConsiderationsforMaintenanceTherapyJTO2011;6:365–371BecausepatientswithstageIVNSCLChavelongerOSinclinicaltrials,theimpactofanyonedrug,orthetimingofitsuse,onthatsurvivalbecomesmoredifficulttodetectaspatientsreceivesequentialtherapies.ThiscomplexitywillincreasetheimportanceofPFSasanendpointinfutureclinicaltrialsofnoveldrugsinpatientswithstageIVNSCLC.JCO2011問題５：

怎樣實現(xiàn)個體化維持治療?如何合理地選擇維持治療？哪些患者適合維持治療？原藥維持和換藥維持如何選擇？怎樣實現(xiàn)個體化維持治療?

兩項吉西他濱維持治療研究顯示:

對PS評分好的患者進行維持治療療效顯著吉西他濱/卡鉑一線治療后吉西他濱維持IFCT-GFPC0502研究吉西他濱維持組N=128BSCN=127吉西他濱維持組N=154BSCN=155中位年齡（歲）67.267.557.959.8ECOGPS2-3(%)565863對誘導化療的反應(yīng):ORR/SD(%)28/3753/4753/47PFS(月)3.93.83.81.9P=0.838*P<0.001OS(月)8.09.3NR*與安慰劑相比ASCO2010–M.Perol,etal.,Abstract#7507ASCO2010–C.P.Belani,etal.,Abstract#7506HR=0.4795%CI:0.42–0.61)p<0.00001Progression-freeprobability培美曲塞:中位=4.4個月

安慰劑:中位=1.8個月1.0036912150.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0培美曲塞:中位=3.9個月(3.0-4.2)安慰劑:中位=2.6個月(2.2-2.9)Log-rankP=0.0002未調(diào)整HR:0.64(0.51-0.81)JNENParamountTime（months）Time（months）Progression-freeprobability病理類型對選擇培美曲賽維持治療的從延長PFS角度來看，兩種治療方式都是合理的選擇。Ciuleanu,etal.TheLancet2009SD的患者更適合換藥維持Ciuleanu,etal.TheLancet2009Cappuzzo,etal.ASCO2009EGFRTKIs:EGFRmut+的病人Cappuzzoetal.LancetOncol2010;Brugger,etal.WCLC2009Time(weeks)

0 8 16 243240 48 5664728088

96PFSprobabilityHR=0.10(0.04–0.25)

Log-rankp<0.0001

1.00.80.60.40.20PFSErlotinib(n=22)Placebo(n=27)020406080100081624324048566472808896104112PFS(%)時間(周)HR(95%CI)=0.17(0.07,0.42)吉非替尼(n=15)中位PFS,16.6個月安慰劑(n=15)中位PFS,2.8個月維持治療目標爭取更多的病人能夠接受后續(xù)的治療盡可能地延長患者PFS。改善/保持較好的生活質(zhì)量(QoL)副作用小的藥物更加適合作為維持治療的選擇。很多因素影響患者的OS。維持治療用