傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理

定義：作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物。從作用表現(xiàn)看擬似傳出神經(jīng)系統(tǒng)功能拮抗傳出神經(jīng)系統(tǒng)功能從作用部位看植物〔自主〕神經(jīng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)運動神經(jīng)

突觸第二頁，共七十頁。一.傳出神經(jīng)系統(tǒng)的解剖分類

自主神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)運動神經(jīng)系統(tǒng)支配心、平、眼、腺支配骨骼肌第三頁，共七十頁。第四頁，共七十頁。作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的根本作用點在于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)〔transmitter)和受體(receptor)。第五頁，共七十頁。二.傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體〔一〕遞質(zhì)1.遞質(zhì)學(xué)說神經(jīng)與神經(jīng)、神經(jīng)與肌肉間沖動的傳遞是化學(xué)傳遞？還是電傳遞？1878年Langlery提出興奮的傳導(dǎo)可能通過分泌興奮性物質(zhì)，但缺乏實驗依據(jù)。1921年Loewi通過著名的雙蛙心實驗說明迷走神經(jīng)興奮時必定釋放了一種物質(zhì)，這種物質(zhì)使另一蛙心也受到抑制。1926年被證實為Ach。1946年vonEuler證實交感神經(jīng)末梢釋放的是去甲腎上腺素。第六頁，共七十頁。第七頁，共七十頁。傳出神經(jīng)按遞質(zhì)分：膽堿能神經(jīng)交感、副交感神經(jīng)的節(jié)前纖維副交感神經(jīng)的節(jié)后纖維極少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維〔掌汗腺〕運動神經(jīng)腎上腺素能神經(jīng)大多數(shù)交感神經(jīng)第八頁，共七十頁。2.傳出神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu)

突觸前膜突觸間隙(synapse)突觸后膜第九頁，共七十頁。3.傳出神經(jīng)遞質(zhì)的合成與貯存〔1〕去甲腎上腺素(noradrenaline,NA)生物合成和貯存合成：酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶多巴胺β羥化酶酪氨酸L-多巴多巴胺NA貯存場所：囊泡囊泡沿著神經(jīng)微管以快軸漿轉(zhuǎn)運機(jī)制向末梢轉(zhuǎn)運。第十頁，共七十頁?！?〕乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)生物合成和貯存合成：原料乙酰CoA、膽堿

膽堿乙?；敢阴oA+膽堿Ach+CoA線粒體囊泡第十一頁，共七十頁。4.傳出神經(jīng)遞質(zhì)的釋放〔1〕胞裂外排(exocytosis)〔2〕量子化釋放(quantalrelease)?！?〕其他機(jī)制A.溢流其濃度低于閾值B.藥物置換足以產(chǎn)生效應(yīng)第十二頁，共七十頁。5.傳出神經(jīng)遞質(zhì)作用的滅活〔1〕Ach的滅活主要被乙酰膽堿酯酶〔acetylcholinesterase,AchE〕所水解。AchE存在于突觸前膜、突觸間隙中，AchEAch106/min。AchEAch膽堿+乙酸第十三頁，共七十頁。〔2〕NA的滅活A(yù).攝取-1〔uptake-1,貯存型攝取〕突觸前膜的重攝取占釋放量的75~95%，B.攝取-2〔uptake-2,代謝型攝取〕非神經(jīng)組織如心肌、平滑肌等的重攝取，被胞內(nèi)的COMT、MAO所破壞。第十四頁，共七十頁。第十五頁，共七十頁。第十六頁，共七十頁。〔二〕受體1.受體的命名根據(jù)與之特異性結(jié)合的遞質(zhì)而命名。能與Ach結(jié)合的受體稱膽堿受體；能與NA結(jié)合的受體稱腎上腺素受體。第十七頁，共七十頁。膽堿受體毒蕈堿型〔M〕M1神經(jīng)節(jié)、CNS、胃壁細(xì)胞M2心臟、CNS、突觸前膜M3外腺、平滑肌、內(nèi)皮、M4外腺、平滑肌、CNS煙堿型〔N〕NN(1)神經(jīng)節(jié)NM(2)骨骼肌第十八頁，共七十頁。腎上腺素受體α受體α1

α2β受體β1心臟β2血管、支氣管

第十九頁，共七十頁?！踩尺f質(zhì)釋放的受體調(diào)節(jié)傳出神經(jīng)突觸前膜上的受體可以調(diào)節(jié)遞質(zhì)的釋放。突觸前膜上的α2、M2、DA等受體對遞質(zhì)釋放起負(fù)反響作用；β2起正反響作用。調(diào)節(jié)方式：1.自身調(diào)節(jié)：2.相互調(diào)節(jié)：第二十頁，共七十頁。三.傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能機(jī)體的多數(shù)器官都接受交感和副交感神經(jīng)的雙重支配，而這兩類神經(jīng)興奮時所產(chǎn)生的作用往往又是相互拮抗的，當(dāng)兩類神經(jīng)同時興奮時，那么占優(yōu)勢的神經(jīng)效應(yīng)會顯現(xiàn)出來。占優(yōu)勢：心血管系統(tǒng)交感神經(jīng)胃腸道等副交感神經(jīng)第二十一頁，共七十頁。四.傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的根本作用及分類1.根本作用：直接作用膽堿受體沖動藥拮抗藥腎上腺素受體沖動藥拮抗藥間接作用影響遞質(zhì)釋放影響遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運和貯存影響遞質(zhì)的滅活第二十二頁，共七十頁。2.藥物的分類：按作用性質(zhì)〔沖動或拮抗受體〕及對不同受體的選擇性而分類。第二十三頁，共七十頁。第六章擬膽堿藥〔膽堿受體沖動藥〕膽堿受體沖動藥：與膽堿受體結(jié)合，沖動受體，產(chǎn)生與Ach相似的作用。按對膽堿受體亞型的選擇性，可分M、N沖動藥M沖動藥N沖動藥第二十四頁，共七十頁。一.M、N沖動藥乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)是膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，遇水易分解，屬季胺，脂溶性低，在體內(nèi)可被AchE迅速水解，故除作為藥理學(xué)工具藥外，無臨床意義。一.作用1.M樣作用心：〔-〕血管：擴(kuò)張血管BP整體BP交感〔+〕第二十五頁，共七十頁。平滑肌〔+〕支氣管支氣管痙攣〔+〕胃腸道胃腸蠕動眼：〔+〕瞳孔括約肌瞳孔縮小〔+〕睫狀肌睫狀肌收縮腺體：分泌增加第二十六頁，共七十頁。2.N樣作用劑量較大全部交感、副交感、運動神經(jīng)興奮，腎上腺皮質(zhì)分泌腎上腺素。表現(xiàn)：胃腸道平滑肌〔+〕，膀胱逼尿肌〔+〕心血管〔+〕BP骨骼肌〔+〕3.中樞作用不易通過BBB，靜脈注射無中樞作用，但椎動脈注射Ach，腦電圖可見興奮波。第二十七頁，共七十頁。二.M受體沖動藥毛果蕓香堿(pilocarpine)水溶液穩(wěn)定，屬叔胺，脂溶性大。一.藥理作用：能選擇性沖動M受體，產(chǎn)生M樣作用，對眼、腺體作用最明顯。1.眼：縮瞳：虹膜上兩種平滑肌M縮瞳α擴(kuò)瞳降低眼壓：調(diào)節(jié)痙攣〔+〕環(huán)狀肌M-R，睫狀懸韌帶松弛，適合看近物。第二十八頁，共七十頁。第二十九頁，共七十頁。第三十頁，共七十頁。2.腺體：分泌增加，以汗腺、唾液腺作用最明顯。二.臨床應(yīng)用1.眼科青光眼閉角型效果好虹膜炎2.口腔枯燥三.不良反響較少。過量可出現(xiàn)類似毒蕈堿中毒。第三十一頁，共七十頁。第二節(jié)抗膽堿酯酶藥

一抗膽堿酯酶抗膽堿酯酶藥與Ach相似，與AchE結(jié)合，且較牢固，水解較慢，抑制了AchE，使膽堿神經(jīng)末梢釋放的Ach堆積，表現(xiàn)擬膽堿的作用。根據(jù)對膽堿酯酶抑制的程度可分：易逆性抗膽堿酯酶藥：新斯的明

難逆性抗膽堿酯酶藥：有機(jī)磷酸酯類第三十二頁，共七十頁。AchE的兩個活性中心陰離子局部酯解局部

AchEAch膽堿+乙酸整個過程80微秒1分子AchE每分鐘水解3×105個Ach第三十三頁，共七十頁。第三十四頁，共七十頁。第三十五頁，共七十頁。二.易逆性抗膽堿酯酶藥

藥理作用眼胃腸道骨骼肌腺體心血管第三十六頁，共七十頁。臨床應(yīng)用1.重癥肌無力2.腹脹氣和尿潴留3.青光眼4.競爭性肌松藥中毒的解救5.阿爾茨海默病第三十七頁，共七十頁。新斯的明〔neostigmine)為人工合成品，屬季胺，脂溶性小。1.藥理作用特點：〔1〕脂溶性小口服吸收不規(guī)那么不易進(jìn)入眼前房不通過BBB〔2〕對腺體、心血管、支氣管興奮作用較弱；〔3〕對胃腸道、膀胱平滑肌興奮作用較強(qiáng)；第三十八頁，共七十頁。〔4〕對骨骼肌興奮作用最強(qiáng)。抑制AchEAch破壞促進(jìn)運動神經(jīng)釋放Ach直接興奮N2-R2.臨床應(yīng)用〔1〕重癥肌無力自身免疫性疾病〔2〕腹脹氣、尿潴留〔3〕陣發(fā)性室上性心動過速〔4〕對抗非除極化型肌松藥筒箭毒堿中毒第三十九頁，共七十頁。3.不良反響較少可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、肌震顫。禁忌癥：機(jī)械性腸梗阻、尿路梗阻、支氣管哮喘等。第四十頁，共七十頁。為叔胺，脂溶性高，口服易吸收，能通過BBB，可透入眼前房，作用機(jī)制與新斯的明相似。臨床常用于眼科，作用與毛果蕓香堿相似，治療青光眼，作用較毛果蕓香堿強(qiáng)而持久。注意滴眼時壓迫內(nèi)眥以防流入口中。毒扁豆堿〔physostigine〕第四十一頁，共七十頁。第七章有機(jī)磷酸酯類中毒和膽堿酯酶復(fù)活藥可與AchE牢固結(jié)合而產(chǎn)生毒性作用。主要為殺蟲劑：敵百蟲〔dipterex〕樂果〔rogor〕馬拉硫磷〔malathion〕敵敵畏〔DDVP〕等少數(shù)用于戰(zhàn)爭：沙林〔sarin〕塔崩〔tabun〕一.難逆性抗膽堿酯酶藥——有機(jī)磷酸酯類

第四十二頁，共七十頁。1.毒理作用有機(jī)磷酸酯類與可逆性抗膽堿酯酶藥相似，只是與AchE結(jié)合更牢固，結(jié)果使AchE失去水解Ach的能力，導(dǎo)致Ach大量堆積，引起一系列中毒病癥。磷酰化AchE隨時間的推移，可發(fā)生自身脫烷氧基反響生成更穩(wěn)定的單烷氧基磷?；疉chE即“老化〞。第四十三頁，共七十頁。2.中毒途徑和體內(nèi)過程胃腸道誤食、自殺、毒殺呼吸道農(nóng)藥廠皮膚、粘膜吸收后分布全身，肝臟濃度較高，大局部經(jīng)腎排泄。3.急性中毒輕：以M病癥為主根據(jù)中毒病癥分中：M、N病癥重：除M、N病癥，CNS病癥第四十四頁，共七十頁?！?〕M樣病癥眼：瞳孔縮小腺體：流涎、大汗淋漓，嚴(yán)重口吐白沫。平滑?。汉粑蜡d攣呼吸困難胃腸道〔+〕腹痛、腹瀉。膀胱逼尿肌〔+〕尿失禁心血管：〔-〕心〔-〕血管BP下降第四十五頁，共七十頁?！?〕N樣病癥所有交感、副交感神經(jīng)節(jié)的NN受體運動終板的NM受體均被沖動。副交感謝動表現(xiàn)與M樣作用一致；交感興奮常表現(xiàn)〔+〕心〔+〕血管，BP升高；NM受體興奮表現(xiàn)肌肉震顫第四十六頁，共七十頁?！?〕中樞病癥有機(jī)磷酸酯類可使腦內(nèi)的Ach含量增高而影響中樞神經(jīng)，表現(xiàn)先興奮〔煩躁不安、譫語、抽搐〕后抑制〔昏迷〕呼吸、循環(huán)衰竭。4.急性中毒的解救原那么〔1〕消除毒物以免繼續(xù)吸收皮膚：用清水、肥皂水清洗口：洗胃2%NaHCO3敵百蟲除外導(dǎo)瀉MgSO4第四十七頁，共七十頁?！?〕解毒對癥：M病癥須及早足量反復(fù)注射阿托品，對抗M病癥，消除呼吸道阻塞病癥，消除局部中樞病癥。達(dá)“阿托品化〞維持48小時。N病癥：需與膽堿酯酶復(fù)活藥第四十八頁，共七十頁。二、膽堿酯酶復(fù)活藥

(cholinesterasereactivators)是一類能使已被有機(jī)磷酸酯類抑制的AchE恢復(fù)活性的藥物。常用的碘解磷定和氯解磷定，二者為肟類化合物。碘解磷定〔pralidoximeiodide,PAM〕1.解毒機(jī)制〔1〕PAM+磷?；疉chEAchE+磷?；疨AM〔2〕PAM+有機(jī)磷酸酯類磷酰化PAM第四十九頁，共七十頁。2.臨床應(yīng)用與阿托品合用治療有機(jī)磷酸酯類中毒。PAM對內(nèi)吸磷、馬拉硫磷等療效較好；對敵百蟲、敵敵畏療效稍差對樂果無效，且易引起苯中毒。PAM不能對抗體內(nèi)堆積的Ach，故須與阿托品合用，且二者有協(xié)同效應(yīng)。氯解磷定(pralidoximechloride,PAM-Cl)第五十頁，共七十頁。第八章膽堿受體阻斷藥

能與膽堿受體結(jié)合，無內(nèi)在活性，阻礙Ach與膽堿受體結(jié)合。M受體阻斷藥：阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿N受體阻斷藥N1受體阻斷藥：美加明N2受體阻斷藥：琥珀酰膽堿、筒箭毒堿一、阿托品類生物堿阿托品〔atropine〕是曼陀羅、洋金花等植物中的生物堿，在提取過程可得到穩(wěn)定的消旋體即阿托品，第一節(jié)M受體阻斷藥第五十一頁，共七十頁?！惨弧乘幚碜饔酶偁幮缘剞卓笰ch對M受體的沖動作用，對M1M2M3均有阻斷作用，大劑量也可阻斷N1受體。阿托品作用廣泛，隨劑量增加可依次出現(xiàn)：腺體分泌減少，瞳孔擴(kuò)大，調(diào)節(jié)麻痹，胃腸道、膀胱平滑肌松弛，心率加快，中毒可出現(xiàn)中樞病癥。1.腺體：(-)M-R,分泌減少，唾液腺和汗腺最敏感，表現(xiàn)口干，皮膚枯燥。2.眼〔1〕擴(kuò)瞳〔-〕瞳孔括約肌M-R第五十二頁，共七十頁?！?〕升高眼壓擴(kuò)瞳虹膜根部變厚眼前房變窄阻礙房水回流眼壓增高?！?〕調(diào)節(jié)麻痹〔-〕睫狀肌上M-R睫狀環(huán)狀肌松弛退向外緣睫狀懸韌帶拉緊晶狀體變扁平看遠(yuǎn)物清楚。3.平滑肌：對內(nèi)臟平滑肌有松弛作用，尤其是對過度痙攣的平滑肌。阿托品對胃腸道平滑肌、膀胱逼尿肌作用較強(qiáng)；對膽道、輸尿管、支氣管作用較弱；對子宮平滑肌影響極小。第五十三頁，共七十頁。4.心臟〔1〕心率加快〔-〕竇房結(jié)M2-R少數(shù)人在心率加快前短暫減慢〔-〕突觸前膜的M-R〔2〕房室傳導(dǎo)拮抗迷走張力過高所致的傳導(dǎo)阻滯。5.血管和血壓治療量對血管和血壓影響不大大劑量可解除小血管痙攣作用尤其是皮膚血管，其機(jī)制與M-R無關(guān)。第五十四頁，共七十頁。6.中樞神經(jīng)系統(tǒng)劑量〔1~2mg)〔+〕延髓〔2~5mg〕〔++〕大腦不安、多言、譫妄>10mg〔++++〕大腦幻覺、定向障礙〔-〕大腦麻痹〔-〕呼吸第五十五頁，共七十頁?！捕丑w內(nèi)過程阿托品屬叔胺，脂溶性高?？诜昭杆伲?小時達(dá)峰值，F(xiàn)=50%，可通過BBB，PB?！踩撑R床應(yīng)用1.解除平滑肌痙攣適用于各種內(nèi)臟絞痛對胃腸道絞痛療效較好對膽、腎等絞痛常與嗎啡合用。2.抑制腺體分泌用于麻醉前給藥治療流涎第五十六頁，共七十頁。3.眼科〔1〕虹膜睫狀體炎〔2〕檢查眼底〔3〕驗光配鏡4.緩慢型心率失常迷走張力過高所致心動過緩、傳導(dǎo)阻滯5.抗休克6.解救有機(jī)磷酸酯類中毒第五十七頁，共七十頁。〔四〕不良反響1.選擇性低2.最低致死量成人80~130mg,兒童10mg。過量中毒應(yīng)立即對癥處理，毒扁豆堿或毛果蕓香堿；中樞興奮可用地西泮對抗。青光眼、前列腺增生者禁用。第五十八頁，共七十頁。山莨菪堿〔anisodamine〕是我國科研人員從植物中提取的生物堿。特點：1.對內(nèi)臟、血管平滑肌解痙作用的選擇性較高；2.不易通過BBB；3.抑制腺體和擴(kuò)瞳作用較弱；4.臨床可取代阿托品治療內(nèi)臟絞痛和各種感染性休克。5.禁忌癥同阿托品第五十九頁，共七十頁。東莨菪堿(scopolamine)特點：1.中樞抑制作用較強(qiáng)〔可通過BBB〕；2.抑制腺體較強(qiáng)，對心血管及內(nèi)臟作用較弱；3.臨床用于麻醉前給藥；4.治療帕金森病和暈動病。5.禁忌癥同阿托品第六十頁，共七十頁。二、阿托品的合成代用品合成擴(kuò)瞳藥：后馬托品〔hoatropine〕托吡卡胺〔tropicaide〕尤卡托品〔eucatropine〕合成解痙藥：溴丙胺太林〔propanthelinebroide〕澳芬溴胺〔oxyphenoniumbroide〕M1受體阻斷藥：哌侖西平〔prienzepine〕易通過BBB藥：鹽酸苯海索〔trihexyphenidylhydrochloride)第六十一頁，共七十頁。第九章N受體阻斷藥〔一〕神經(jīng)節(jié)阻滯藥〔ganglionicblockingdrugs〕能選擇性競爭性與NN-R結(jié)合，使Ach不能引起節(jié)細(xì)胞的除極化，從而阻斷了神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)的傳導(dǎo)。代表藥：第六十二頁，共七十頁?！捕彻趋兰∷沙谒?/p>

(skeletalmuscularrelaxants)除極化型肌松藥：琥珀酰膽堿非除極化型肌松藥：筒箭毒堿1.除極化型肌松藥與NM受體結(jié)合，產(chǎn)生與Ach