抗抑郁藥物的治療策略

抗抑郁藥物治療策略北京安定醫(yī)院蔡焯基整理課件抗抑郁藥物治療策略

一、總體治療策略的開(kāi)展趨勢(shì)

二、當(dāng)前的策略重點(diǎn)整理課件一、總體治療策略的開(kāi)展趨勢(shì)

轉(zhuǎn)變藥物研發(fā)和臨床應(yīng)用的方向

將注意力從當(dāng)前的治療轉(zhuǎn)移至臨床前的藥物研發(fā)和早期臨床藥理學(xué)方面。〔NIMH〕整理課件

對(duì)于現(xiàn)有的治療方法〔居于臨床現(xiàn)象學(xué)的對(duì)癥治療方法，根據(jù)臨床試驗(yàn)研究組間差異或改變來(lái)選擇藥物治療的方法〕，轉(zhuǎn)移至通過(guò)各亞人群的支持試驗(yàn)，識(shí)別個(gè)體反響的可靠預(yù)測(cè)因子〔如，包括獲益和不良反響的生物標(biāo)識(shí)〕，根據(jù)這些個(gè)體化的生物指標(biāo)為患者選擇某一個(gè)體化的特定治療以獲得預(yù)期療效，防止不良反響。同理，也可以尋找預(yù)治方法〔即干預(yù)方法〕，在疾病早期使用以預(yù)防殘疾。NIMH主任ThomasInsel的觀點(diǎn)整理課件尋找預(yù)示早期疾病和藥物治療新靶點(diǎn)途徑表觀遺傳學(xué)改變腦環(huán)路激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路調(diào)節(jié)腦結(jié)構(gòu)改變神經(jīng)可塑性RNA表達(dá)改變以及蛋白質(zhì)組學(xué)代謝標(biāo)志物整理課件新的進(jìn)展一個(gè)新的抗抑郁藥物作用靶點(diǎn)的關(guān)注點(diǎn)—谷氨酸受體，已取得了抗抑郁藥物數(shù)小時(shí)內(nèi)快速起效而非數(shù)周起效的早期證據(jù)；NIMH已提出了名為“難治性抑郁的快速起效治療〔RAPID〕題案〞；代謝型谷氨酸受體5拮抗劑的實(shí)驗(yàn)有望為患有智力缺陷的脆性X綜合癥患者提供幫助；整理課件二、當(dāng)前的策略重點(diǎn)策略一：以藥物受體藥理學(xué)特征為導(dǎo)向；策略二：以藥物藥代動(dòng)力學(xué)特征為標(biāo)準(zhǔn)；策略三：重視抑郁兩種臨床相的診治；策略四：嚴(yán)防自殺是抗抑郁治療的關(guān)鍵策略。整理課件策略一：以藥物受體藥理學(xué)特征為導(dǎo)向抗抑郁藥物的療效和不良反響與靶受體的藥理學(xué)特征密切相關(guān)；與藥物療效相關(guān)的靶受體主要有DA、5-HT、NA能受體、σ受體和5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體、NA轉(zhuǎn)運(yùn)體、谷氨酸受體以及褪黑激素能沖動(dòng)和互補(bǔ)性5-羥色胺2c拮抗作用等；與藥物不了反響相關(guān)的靶受體主要有H1、ACH、Alpha1、Alpha2、以及5-HT2、5-HT3和5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體、NA轉(zhuǎn)運(yùn)體等。整理課件

StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)

整理課件一〕療效與靶受體藥理學(xué)特征關(guān)系的新進(jìn)展

單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)代謝失調(diào)假說(shuō)一直用于解釋抑郁障礙和抗抑郁藥物療效的理論。但并未被證實(shí)是抑郁乃至雙相障礙的主要發(fā)病機(jī)制。實(shí)際上，僅靶向單胺并不是緩解抑郁病癥的必備條件。目前，前沿研究提出了與單胺假說(shuō)并列的其他模式：如興奮性中毒、神經(jīng)炎癥、新陳代謝和細(xì)胞氧化復(fù)原〔肌細(xì)胞氧化應(yīng)激〕模型，揭示出一些與疾病相關(guān)的受體，并正在研發(fā)新的有效藥物。整理課件興奮性中毒模型谷氨酸系統(tǒng)功能失調(diào)〔如N-甲基天冬氨酸受體復(fù)合體即NMDA〕在雙相情感障礙〔包括雙相抑郁〕的病理生理機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，谷氨酸受體復(fù)合體呈現(xiàn)的基因遺傳多態(tài)性與這類(lèi)障礙相關(guān)。整理課件興奮性中毒模型研究說(shuō)明：1、谷氨酸釋放抑制劑利魯唑〔FDA推薦用于治療肌萎縮側(cè)索硬化癥〕50-200mg/d治療8周，MADRS評(píng)分，結(jié)果顯示抑郁病癥顯著改善。2、非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體阻滯劑氯胺酮單劑量靜脈注射聯(lián)合碳酸鋰或丙戊酸納治療，在給藥40分鐘內(nèi)即可減輕抑郁病癥，藥效可持續(xù)到給藥后的第三天?？傮w約71%的患者有效，且不會(huì)顯著增加輕躁狂或躁狂，但會(huì)引起別離病癥。整理課件炎癥網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)模型炎癥網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)功能的異?；罨c雙相抑郁證候?qū)W存在因果關(guān)系；雙相躁狂和抑郁患者的促炎因子〔白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子TNF-α〕濃度升高；碳酸鋰通過(guò)對(duì)促炎/抗炎網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用治療雙相障礙；整理課件炎癥網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)模型環(huán)氧合酶-2〔COX-2〕抑制劑可保護(hù)性對(duì)抗谷氨酸鹽誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用；COX-2可阻止正常衰老過(guò)程中神經(jīng)元內(nèi)細(xì)胞活性因子、前列腺素和腫瘤壞死因子〔TNF〕的增加；COX具有對(duì)下丘腦-腎上腺軸的調(diào)節(jié)作用。整理課件炎癥網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)模型研究說(shuō)明：COX-2抑制劑塞來(lái)考昔作為潛在的抗抑郁劑400mg/d聯(lián)合一種心境穩(wěn)定劑或抗精神病藥治療Ⅰ/Ⅱ雙相抑郁成年患者，結(jié)果患者抑郁病癥均有改善；抗炎治療途徑在雙相情感障礙中可能起到了快速抗抑郁的作用。整理課件新陳代謝活動(dòng)模式神經(jīng)元胰島素介導(dǎo)的多重生物活動(dòng)是以新陳代謝〔如增加葡萄糖的攝取〕、神經(jīng)調(diào)節(jié)〔如抑制神經(jīng)元對(duì)去甲腎上腺素的再攝取〕、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)〔如促進(jìn)神經(jīng)突觸的外伸和發(fā)生〕以及神經(jīng)內(nèi)分泌為主要特征。總體而言，細(xì)胞學(xué)、分子學(xué)以及生理學(xué)研究數(shù)據(jù)均顯示胰島素在正?！埠筒B(tài)〕的記憶過(guò)程中都發(fā)揮著重要的作用。整理課件新陳代謝活動(dòng)模式研究說(shuō)明：胰島素增敏劑羅格列酮對(duì)重性抑郁患者有抗抑郁作用；在研工程：1、鼻飼胰島素和胰島素促秘劑〔如腸促胰島素〕對(duì)雙相患者的抗抑郁效果。2、節(jié)食、減肥手術(shù)以及飲食調(diào)節(jié)〔如生酮膳食療法)能否改善雙相障礙患者的病癥.整理課件抗氧化劑作用模式氧化應(yīng)激和細(xì)胞氧化復(fù)原過(guò)程的異常在雙相障礙的病理生理學(xué)機(jī)制中發(fā)揮作用；鋰鹽和丙戊酸納可以保護(hù)神經(jīng)元不受氧化應(yīng)激的損害；谷胱甘肽是分布于多種組織的抗氧化劑；雙相障礙患者體內(nèi)谷胱甘肽水平異常；谷胱甘肽產(chǎn)生的速率受其前體半胱氨酸的限制；整理課件抗氧化劑作用模式N-乙酰半胱氨酸是半胱氨酸的乙?；苌?，具有更高的生物利用度。N-乙酰半胱氨酸具有神經(jīng)保護(hù)作用；研究顯示：N-乙酰半胱氨酸〔1gbid〕與常規(guī)藥物治療聯(lián)合使用可有效改善患者的抑郁病癥，且不會(huì)引起輕躁狂或躁狂，耐受性良好。不良事件有體力改變、頭痛、燒心計(jì)關(guān)節(jié)疼痛加劇。整理課件莫達(dá)菲尼和阿莫達(dá)菲尼莫達(dá)菲尼是FDA推薦的改善阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征以及倒班工作睡眠障礙的過(guò)度嗜睡患者的失眠病癥的藥物，作用機(jī)制目前尚不清楚，可能與DA能系統(tǒng)等多種神經(jīng)化學(xué)系統(tǒng)有關(guān)。研究顯示，莫達(dá)菲尼100-200md/d用于成年雙相障礙患者可有效改善患者的抑郁病癥，未見(jiàn)急性輕躁狂或躁狂癥。整理課件莫達(dá)菲尼和阿莫達(dá)菲尼阿莫達(dá)菲尼〔Amodafini〕是長(zhǎng)效的莫達(dá)菲尼同分異構(gòu)體；研究顯示：服用奧氮平、鋰鹽或丙戊酸的同時(shí)給予阿莫達(dá)菲尼150mg/d抗抑郁治療，結(jié)果抑郁病癥明顯改善。常見(jiàn)的不良反響是頭痛、腹瀉和失眠。整理課件二〕不良反響與靶受體藥理學(xué)特征的關(guān)系重點(diǎn)闡述抗抑郁藥物與以下靶受體作用所致的不良反響：5-HT2、5-HT3受體亞型；NOS受體；DA與5-HT相互拮抗與催乳素的關(guān)系；抗抑郁藥導(dǎo)致腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)；抗抑郁藥與冠心??；抗抑郁藥與心律失常的風(fēng)險(xiǎn)；抗抑郁藥物的撤藥反響。

整理課件1、5-HT2和5-HT3激活所致的不良反響5-HT2激活時(shí)與失眠、焦慮/沖動(dòng)不安和性功能障礙有關(guān)。5-HT3激活時(shí)與惡心、嘔吐、頭痛有關(guān)。

整理課件2、NOS抑制的不良反響

NO的藥效學(xué)特征一氧化氮負(fù)責(zé)調(diào)控廣泛的生理活動(dòng)，包括血管舒張、神經(jīng)傳遞、炎癥和血小板的抑制等。NO是血小板活動(dòng)的強(qiáng)大抑制劑

.許多與NO生成受損有關(guān)的病理現(xiàn)象導(dǎo)致了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和血管血栓的形成。NO通過(guò)

NO合成酶(NOS)在細(xì)胞內(nèi)合成。整理課件

某些SSRIs藥物抑制NOS，NO生成受損，有助于動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和血管血栓的形成；

NO合成的減少在高血壓、冠心病等疾病的發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色；

性功能低下。NOS受抑制的不良后果L.T.vanZyletal.JThrombThrombolysis2021Jan.整理課件3、

SSRIs對(duì)催乳素的影響幾乎所有的SSRIs〔舍曲林除外〕均可升高血漿催乳素水平。在催乳素的分泌上，DA與5-HT有相互拮抗的作用。整理課件DA與5-HT相互拮抗作用對(duì)催乳素的影響在催乳素的分泌上，多巴胺和5-HT有相互拮抗的作用Psychopharmacology(1998)137:201?202整理課件

4、抗抑郁藥與腦血管事件〔腦卒中〕的關(guān)系

病例交叉研究抗抑郁藥物對(duì)5-HT和NE轉(zhuǎn)遠(yuǎn)體的抑制作用與腦卒中的關(guān)系WuCS,WngSC,ChengYC,GauSSAmJPsychiatry2021；168：整理課件抗抑郁藥對(duì)5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體〔5-HTT〕

的解離常數(shù)〔Kd)

依據(jù)藥物與5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的解離常數(shù)〔Kd〕將選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑分為三組：1〕高親和力5-羥色胺再攝取抑制劑，即高Kd〔＜1nmol/L〕；2〕中Kd〔1-10nmoI/L〕；3〕低Kd〔＞10nmoI/L〕；整理課件

依據(jù)藥物與去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體的Kd將抗抑郁藥分為三組：1〕高Kd〔＜100nmol/L〕；2〕中Kd〔100-1000nmoL〕；3〕低Kd〔＞1000nmoL〕；抗抑郁藥對(duì)去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體〔NET〕的解離常數(shù)〔Kd)

整理課件研究結(jié)果〔1〕

抗抑郁藥使腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)提高48%，且風(fēng)險(xiǎn)提高的幅度高親和力的5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑大于低、中親和力的轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑；整理課件研究結(jié)果〔2〕

抗抑郁藥使用同時(shí)增加缺血性和出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)；整理課件研究結(jié)果〔3〕

高親和力的5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑有更強(qiáng)的抗血小板作用，也與其他器官系統(tǒng)異常出血的風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)；整理課件研究結(jié)果〔4〕高親和力的5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑導(dǎo)致缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)更大?？赡艿臋C(jī)制：抗抑郁藥引起血管收縮，通過(guò)介導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞的5-羥色胺受體引起血管收縮，并此時(shí)血栓在腦動(dòng)脈粥樣硬化患者中形成；即使低親和力的5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑的使用也會(huì)增加兩種類(lèi)型的腦卒中的額外風(fēng)險(xiǎn)；其他抗抑郁藥物導(dǎo)致腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)的根本機(jī)制有待進(jìn)一步調(diào)查。整理課件研究結(jié)果〔5〕低和中親和力去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑比高親和力抑制劑更容易導(dǎo)致腦卒中。可能的機(jī)制：高親和力的去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑降低了血管迷走神經(jīng)抑制反響，從而降低了腦循環(huán)血流灌注缺乏的可能性，并降低了卒中的危險(xiǎn)。整理課件抗抑郁藥對(duì)5-HTT和Net抑制程度與卒中風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性

0123456

卒中風(fēng)險(xiǎn)〔調(diào)整比值比〕低中高低中高

5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體〔5-HTT〕

去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體〔NET〕數(shù)據(jù)來(lái)至24214例處方抗抑郁藥，且在1988-2007年間因卒中首次住院的患者誤差線表示95%可信區(qū)間抑制程度整理課件研究結(jié)果〔6〕

卒中的風(fēng)險(xiǎn)與平均每日抗抑郁藥劑量呈正相關(guān)；與抗抑郁藥治療的時(shí)間呈正相關(guān)；但使用較長(zhǎng)時(shí)期抗抑郁藥的患者沒(méi)有額外的卒中風(fēng)險(xiǎn)。整理課件研究結(jié)果〔7〕長(zhǎng)期使用抗抑郁藥對(duì)防止卒中可能有保護(hù)作用，可能是：1〕抗抑郁藥的抗血小板作用可以防止血栓形成；2〕抑郁癥和心理困擾是卒中的危險(xiǎn)因素，足療程的抗抑郁治療可消除這些因素的有害影響；另有觀點(diǎn)認(rèn)為，長(zhǎng)期使用抗抑郁藥患者停藥可能增加卒中的風(fēng)險(xiǎn)。事實(shí)上，抗抑郁藥停藥綜合癥與植物神經(jīng)系統(tǒng)不穩(wěn)定有關(guān)，這可能對(duì)心血管系統(tǒng)造成不利影響。3〕易感性枯竭可能解釋長(zhǎng)期使用抗抑郁藥患者卒中的風(fēng)險(xiǎn)降低。整理課件結(jié)論抗抑郁藥的使用導(dǎo)致卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加；建議從低劑量開(kāi)始使用抗抑郁藥，并密切監(jiān)測(cè)最初處方的不良反響，特別是在腦血管事件的高危人群進(jìn)行；使用高親和力的5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑的抗抑郁藥似乎增加卒中的風(fēng)險(xiǎn)；仍需進(jìn)一步調(diào)查抗抑郁藥和卒中風(fēng)險(xiǎn)潛在的生物學(xué)機(jī)制。整理課件5、抗抑郁藥的心律失常風(fēng)險(xiǎn)布魯加達(dá)〔Brugada〕綜合癥抗抑郁藥和抗精神病藥物誘發(fā)的心源性猝死。1922年首次被描述為一種以獨(dú)特的心電圖為表現(xiàn)的綜合癥。是一種離子通道障礙，即所謂離子通道疾病。心電圖異常變現(xiàn)為：右束支傳導(dǎo)阻滯和右心前區(qū)導(dǎo)聯(lián)持續(xù)抬高為根本特征。這種綜合癥的心電圖表現(xiàn)可能是間歇性的。因此，心電圖結(jié)果正常也不能排除此綜合癥的可能。整理課件抗抑郁藥的心律失常風(fēng)險(xiǎn)布魯加達(dá)〔Brugada〕綜合癥布魯加達(dá)綜合癥患者應(yīng)盡量防止使用包括抗心律失常藥、精神類(lèi)藥、抗心絞痛藥。特別是防止使用精神類(lèi)藥物，包括阿米替林、氯丙咪嗪、去甲丙咪嗪、鋰鹽、洛沙平、去甲替林、和三氟拉嗪。其它應(yīng)盡量防止使用的藥物包括卡馬西平、氰美馬嗪、多慮平、氟西汀、丙咪嗪、馬普替林、奮乃靜、苯妥英納和硫利噠嗪。整理課件抗抑郁藥的心律失常風(fēng)險(xiǎn)布魯加達(dá)〔Brugada〕綜合癥診斷依據(jù)：1、特征性的心電圖表現(xiàn)；2、臨床表現(xiàn)包括以下至少一項(xiàng)：暈厥、心跳驟停、多形性室性心動(dòng)過(guò)速〔PVT〕或心室顫抖，和/或其有一家庭成員曾在45歲之前心臟猝死。此綜合癥是家族性的，男性比女性更常見(jiàn)，但尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速〔TdP〕女性比男性常見(jiàn)。是常染色體顯性遺傳，不完全外顯率和發(fā)病率為5-66/10，000。

整理課件抗抑郁藥的心律失常風(fēng)險(xiǎn)

QT間隙延長(zhǎng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)

等級(jí)正常邊緣延長(zhǎng)成年男性成年女性＜430ms＜450ms430-450ms450-470ms＞450ms＞470ms整理課件6、抑郁癥與冠心病抑郁癥在急性心肌梗死后患者中較常見(jiàn)，發(fā)病率約為普通人群的3倍；15%-20%的心梗后所患得抑郁障礙符合DSM-Ⅳ-TR重性抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn)；女性心梗后患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)尤其高；冠心病患者中重性抑郁和抑郁病癥比普通人更常見(jiàn)；整理課件抑郁癥與冠心病5、重度抑郁障礙和抑郁病癥加重與冠心病患者預(yù)后差相關(guān)，這種現(xiàn)象可能具有病癥-嚴(yán)重度依賴性；6、伴有冠心病的抑郁患者的治療依從性降低；7、冠心病誘導(dǎo)抑郁癥以及抑郁癥與冠心病共病的說(shuō)法存在質(zhì)疑和爭(zhēng)論，但生物和行為機(jī)制都已用于解釋抑郁癥與冠心病共病之間的關(guān)系。整理課件7、抗抑郁藥物的心臟風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估總體而言，新型抗抑郁藥〔主要是SSRIs〕的心血管副作用優(yōu)于老一代的抗抑郁藥，特別是TCAs。但SSRIs的潛在并發(fā)癥包括5-HT綜合癥、心動(dòng)過(guò)速、心律失常和其他心血管副反響。整理課件抗抑郁藥物的心臟風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

TCAs的心血管副作用最顯著，尤其是之前患心血管疾病者很常見(jiàn)。其中體位低血壓最常見(jiàn)傳導(dǎo)阻滯與室性心律失常最威脅生命，TCAs的奎尼丁樣作用可解釋導(dǎo)致傳導(dǎo)和節(jié)律紊亂。整理課件抗抑郁藥物的心臟風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估MAOIs容易引起：體位性低血壓；高血壓危象和5-HTs綜合癥是MAOIs所致最嚴(yán)重的心臟不良反響；因飲食未控制或藥物的相互作用會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的自發(fā)性高血壓。整理課件抗抑郁藥物的心臟風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估安非它酮可導(dǎo)致血壓升高，尤其是既往患高血壓的患者；曲唑酮可能導(dǎo)致室性心律不齊；奈法唑酮〔在美國(guó)因肝臟副作用已不再使用〕和SSRIs類(lèi)藥物與心血管藥物可能發(fā)生藥物相互作用；同時(shí)服用SSRIs和MAOIs可能產(chǎn)生5-HT綜合癥和血管舒縮不穩(wěn)定；文拉法新可能增加臥位舒張壓，故服藥期間需要監(jiān)測(cè)血壓。大約一半的老年人服抗抑郁藥可能存在藥物相互作用整理課件8、5-HT再攝取抑制劑的撤藥反響5-HT再攝取抑制劑的撤藥反響可“FLUSH〞表示：F：是指感冒樣病癥；L：是指輕度頭暈；U：是指不安〔包括抑郁和焦慮病癥〕；S：是指感覺(jué)和睡眠紊亂；H：是指頭痛。

整理課件5-HT再攝取抑制劑的撤藥反響很多作用于中樞的藥物〔包括抗抑郁藥物〕在用藥數(shù)周或更長(zhǎng)時(shí)間后會(huì)出現(xiàn)大腦的適應(yīng)性改變〔如受體的下調(diào)或上調(diào)〕，假設(shè)停藥過(guò)快大腦來(lái)不及重新恢復(fù)平衡，就會(huì)出現(xiàn)撤藥病癥。半衰期短的藥物更容易出現(xiàn)撤藥病癥，程度也可能更為嚴(yán)重。氟西汀半衰期較長(zhǎng)，特別是其活性代謝物的半衰期較長(zhǎng)，其衰減過(guò)程緩慢不容易出現(xiàn)撤藥病癥。帕羅西汀反之。整理課件策略二：以藥物藥代動(dòng)力學(xué)特征為標(biāo)準(zhǔn)；

一〕與抗抑郁藥代謝相關(guān)的肝酶系統(tǒng)；二〕抗抑郁藥物的量效關(guān)系。

整理課件

CYP3A4、2D6、2C9/19、1A2是最重要的4個(gè)藥酶;上述4種CYP占藥物代謝的約90%;;CYP3A4約占60%CYP2D6約占30%,是大局部抗抑郁劑的主要代謝酶?jìng)€(gè)體差異范圍一般為4~40倍;僅CYP2D6在歐洲人群中就有48種，等位基因已發(fā)現(xiàn)53個(gè);JClinpharmacol2000;40:930~938一〕與抗抑郁藥代謝相關(guān)的肝酶系統(tǒng)53整理課件左洛復(fù)?文拉法辛西酞普蘭右旋西酞普蘭帕羅西汀氟伏沙明氟西汀1A22D62C9/102C193A3/4?????+++?++++++++?+++??????+++?????+++++?????+++?

Noorminimaleffect(<20%)**+

Mildeffect(20%-50%)**++

Moderateeffect(50%-150%)**+++

Substantialeffect(>150%)**

**該抗抑郁藥與經(jīng)此CYP酶代謝的藥物合用時(shí)，增加后者血漿濃度水平的百分比％*SecondEdition:OutpatientManagementofDepression:AGuideforthePrimary-CarePractitioner常用SSRIs對(duì)P450酶的影響(摘自美國(guó)門(mén)診抑郁診治指南第二版第94頁(yè)*〕強(qiáng)效酶抑制劑容易引起其他藥物藥代動(dòng)力學(xué)的改變，增加DDI的潛在風(fēng)險(xiǎn)整理課件與P450酶相互作用的藥物CYP2D6:心得舒、心得安、美多心安、噻嗎心安恩卡胺、氟卡胺、美西律、普羅帕酮氟西汀、帕羅西汀、去甲西酞普蘭文拉法新、曲拉唑酮、氟哌啶醇、奮乃靜、利培酮、甲硫噠嗪、去甲丙咪嗪、阿米替林、氯丙咪嗪、丙咪嗪、去甲替林、可待因、磺基嗎啡、美沙芬、異喹胍等

CYP1A2：茶堿、氯氮平、華法林

CYP2C/9：安定、GCAs、心得安、奧米拉唑、苯妥英

CYP3A3/4：奎尼丁、利多卡因、乙胺碘夫酮、尼卡地平、硝苯地平、尼魯?shù)仄?、費(fèi)樂(lè)地平、硫氮唑酮、尼索地平、尼群地平、異博定、紫杉特爾、杉醇、他莫西芬、丁苯哌丁醇、苯丙咪唑、環(huán)孢菌素、乙琥紅霉素、紅霉素、甾醇類(lèi)：考的松、地塞米松、丙酸睪丸酮、雌二醇、炔雌醇、黃體酮、炔孕酮、卡馬西平、乙琥胺、安定、三唑侖、氯硝西泮、可卡因、利多卡因、撲熱息痛、芬太尼、可待因、美沙芬、氯氮平SpinaE.FoundmclinPsychopharmacol2003ZLF200503SLD04整理課件誘導(dǎo)劑抑制劑2D6煙草安非他酮，西咪替丁度羅西汀，氟西汀，帕羅西汀，舍曲林，三環(huán)抗抑郁藥，氟哌啶醇，吩噻嗪類(lèi)，哌迷清，奎尼丁1A2利福平類(lèi)抗結(jié)核藥煙草氟伏沙明3A4利福平類(lèi)抗結(jié)核藥苯巴比妥，卡馬西平苯妥因鈉，妥比酯奈韋拉平(nevirapine)西咪替丁，氟西汀，氟伏沙明，葡萄汁，尼法唑酮，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素康唑類(lèi)抗真菌藥地拉韋定delavirdine阿洛伐他汀CYP450同功酶的誘導(dǎo)劑與抑制劑OdouPetal(2000)ClinDrugInvest19(4):283-292整理課件P450酶：對(duì)藥物代謝的影響CYP450酶底物代謝正常去除，排出體外酶抑制劑:如氟西汀、帕羅西汀等底物無(wú)法正常代謝,濃度成倍升高酶誘導(dǎo)劑:如苯妥因、卡馬西平等底物超快代謝,濃度下降,達(dá)不到治療需求增加底物劑量達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度保證療效需降低酶抑制劑的劑量，避免底物濃度過(guò)高引起不良反應(yīng)整理課件

某一抗抑郁藥物抑制

P450同工酶的種類(lèi)越多，合并用藥時(shí)，發(fā)生DDI的可能性越大；

參與代謝某一抑郁藥物的同工酶越單一，發(fā)生DDI的可能性越大；參與代謝某一抑郁藥物的同工酶越多，發(fā)生DDI

的可能性越?。?/p>

重要提示整理課件

底物抑制P450酶同工酶種類(lèi)越多〔1A2、2C9、2C19、2D6、3A4〕的底物1〕種類(lèi)越多

合并用藥與需經(jīng)此類(lèi)酶代謝的藥物可能性越高發(fā)生DDI的可能性越少發(fā)生DDI的1〕參與底物代謝的同工酶：

2〕種類(lèi)越少可能性越高發(fā)生DDI的

2〕DDI：藥物不良反響

參與底物代謝的同工酶：整理課件案例一男性74歲因一周來(lái)躁動(dòng)不安，四肢僵硬，行走困難，常常跌倒,體溫升高〔38攝氏度左右〕而急診入某綜合醫(yī)院內(nèi)科病房治療。入院時(shí)患者神情恍惚，站立不穩(wěn)，坐立不安，由專(zhuān)人陪護(hù)。體溫38.5攝氏度，脈搏120次/分，血壓220/180mmHg，血常規(guī)檢查白細(xì)胞總數(shù)及分類(lèi)輕度增高，尿常規(guī)檢查尿蛋白〔++〕，白血球10-20個(gè)/ml，偶見(jiàn)紅血球。心電圖檢查發(fā)現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)速和偶發(fā)室性早搏〔1-2次/分〕，胸部X線透視未見(jiàn)異常。體檢發(fā)現(xiàn)前列腺肥大，神經(jīng)系統(tǒng)檢查發(fā)現(xiàn)四肢震顫、肌張力增高。整理課件案例一患者有高血壓和前列腺炎病史，近十年來(lái)患焦慮性抑郁癥。除服用抗高血壓藥和治療前列腺炎藥以外，多年來(lái)先后接受過(guò)阿米替林、麥普替林、百憂解、賽洛特、每素郁以及安定、舒樂(lè)安定、羅拉、氯硝安定、阿普唑侖等苯二氮卓類(lèi)藥物和思諾斯等鎮(zhèn)靜安眠藥物。由于患者疑病和焦慮性的人格特征，致使用藥不標(biāo)準(zhǔn)，換藥頻繁，劑量缺乏，病情時(shí)好時(shí)壞，遷久未愈。整理課件案例一本次入院前一個(gè)月，因焦慮抑郁加重，除繼續(xù)服用復(fù)降片等抗高血壓藥和治療前列腺炎藥物外，遵醫(yī)囑持續(xù)同時(shí)服用以下藥物：搏樂(lè)新〔文拉法新〕150-200mg/日，怡諾斯〔文拉法新緩釋片〕75mg/日，每素玉100mg/晚，氯硝安定4mg/晚，思諾思10mg/晚，病情不見(jiàn)好轉(zhuǎn)，且日漸加重，患者的躁動(dòng)不安、四肢僵硬顫抖、神志恍惚等病癥加重，與周?chē)瞬荒苷＝涣鳎痹\入院。入院診斷：1〕慢性前列腺炎、泌尿系感染；2〕高血壓病；3〕抑郁癥。整理課件

案例一

筆者應(yīng)邀會(huì)診，除同意該院對(duì)患者的診斷外，著重指出，患者正處于藥源性瞻妄狀態(tài)，是同時(shí)服用多種抗抑郁藥、苯二氮卓類(lèi)藥、安眠藥和治療軀體合并癥藥物所致。其血壓在抗高血壓藥治療的同時(shí)之所以持續(xù)增高，可能是不正確使用文拉法新所引發(fā)。

整理課件

案例一

有鑒于此，筆者建議在1-2周內(nèi)，將患者上述用藥逐一緩慢漸停，視病情適時(shí)改用喜普妙20mg/日和羅拉0.5mg/晚治療。經(jīng)上述處理5天后，患者的躁動(dòng)不安、四肢僵硬顫抖、神志恍惚等病癥消失，與周?chē)四苷＝涣?，血壓降?50/100mmHg，但對(duì)入院前后經(jīng)過(guò)不能回憶。同時(shí)，經(jīng)抗炎及抗高血壓等治療，泌尿系感染和高血壓等軀體疾病亦得以控制。整理課件

案例一

筆者對(duì)此例患者追蹤9個(gè)月余，一直以喜普妙20mg/日維持治療和必要時(shí)服用羅拉0.5mg/晚，焦慮抑郁明顯緩解，情緒穩(wěn)定，接觸良好，未再發(fā)生上述急診入院時(shí)的表現(xiàn)。整理課件

案例一評(píng)述

一、本病例是一位合并兩種以上軀體疾病的老年抑郁癥患者，對(duì)這類(lèi)年高、多病、體弱的患者用藥應(yīng)特別謹(jǐn)慎。老年人的心、肝、腎以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能本已逐漸衰弱，加上軀體疾病的影響，致使包括藥物代謝機(jī)能在內(nèi)的多系統(tǒng)代謝機(jī)能低下，不能經(jīng)受同時(shí)使用多種抗抑郁藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜安眠藥和治療軀體疾病藥物時(shí)的共同影響，特別容易產(chǎn)生藥源性瞻妄和心血管等系統(tǒng)的不良反響。整理課件

案例一評(píng)述

二、博樂(lè)新和怡諾斯都是文拉法新，分別為快釋和緩慢釋放制劑，至今，國(guó)內(nèi)外無(wú)任何科學(xué)試驗(yàn)結(jié)果和資料支持兩者可同時(shí)合并使用。更不能令人接受的是，在給予高劑量的兩種文拉法新的同時(shí)又合并每素玉這種對(duì)膽堿能受體有明顯拮抗作用的抗抑郁藥的投藥法。這是本病例患者血壓持續(xù)升高、心率加快、心電圖異常、瞻妄和四肢僵硬震顫的主要原因。

整理課件

案例一評(píng)述三、氯硝安定是一種鎮(zhèn)靜作用和肌肉松弛作用較強(qiáng)的抗焦慮藥，對(duì)一個(gè)74歲的老人每晚4mg本屬劑量較大，又加上大劑量的每素玉〔100mg/晚〕和10mg的思諾思，強(qiáng)大的肌肉松弛和鎮(zhèn)靜作用使老人頻頻摔倒并促發(fā)意識(shí)障礙和一系列行為障礙。

整理課件案例一評(píng)述四、思諾思〔成分酒石酸唑吡坦，GABA受體沖動(dòng)劑〕用于失眠癥的短期治療。2007年以來(lái)，澳大利亞一直報(bào)道研究結(jié)果顯示，使用唑吡坦與異睡癥、健忘癥、幻覺(jué)和自殺等不良事件存在因果關(guān)系。不良事件包括：夢(mèng)游癥、異常睡眠相關(guān)事件、健忘癥〔順行性遺忘、離解失憶癥、錯(cuò)構(gòu)癥、逆行性失憶癥、短暫性全面遺忘癥〕幻覺(jué)、藥物依賴異常行為和道路交通事故。

整理課件案例一評(píng)述黑框警告：“唑吡坦可能與潛在危險(xiǎn)的復(fù)雜性睡眠相關(guān)行為相關(guān)，其中包括夢(mèng)游、夢(mèng)駕和其他古怪行為。唑吡坦不能與酒精同時(shí)使用，愼與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥物同時(shí)使用。該藥最長(zhǎng)使用4周，期間應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。〞近期研究發(fā)現(xiàn)：催眠藥〔如羥基安定、唑吡坦〕與死亡風(fēng)險(xiǎn)大幅度增高相關(guān)。唑吡坦可能會(huì)使已有的抑郁和自殺傾向表現(xiàn)更突出。使用唑吡坦患者的死亡報(bào)告中，一半以上發(fā)生于同時(shí)使用酒精〔唑吡坦的使用禁忌〕或抗抑郁藥/抗精神病藥。整理課件

案例一評(píng)述五、本病例的抗抑郁藥使用不標(biāo)準(zhǔn)，換藥過(guò)快，劑量缺乏，聯(lián)合用藥品種過(guò)多，未充分貫徹足量、足療程和單一用藥的原那么。整理課件

JQP男性52歲，因患抑郁癥等疾病正在退伍士兵健康管理系統(tǒng)接受治療，同時(shí)服用8種藥物：對(duì)乙酰氨基酚、西咪替丁、可待因、紅霉素、布洛芬、美托洛爾(metoprolol貝他樂(lè)克)、帕羅西汀和替沃塞噸。為討論更簡(jiǎn)潔，只集中討論其中可待因、紅霉素、貝他樂(lè)克和帕羅西汀四種藥物。

案例二整理課件

案例二

應(yīng)考慮的問(wèn)題:四種藥物間會(huì)發(fā)生相互作用嗎？如果會(huì)，發(fā)生怎樣的相互作用？藥物間相互作用的臨床表現(xiàn)是什么？醫(yī)生應(yīng)該怎樣處理？整理課件四種藥物的相互作用可待因是一種無(wú)活性的前體藥物，必須經(jīng)CYP2D6轉(zhuǎn)換為嗎啡才能產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。貝他樂(lè)克是一種β受體阻滯劑，其在體內(nèi)的去除過(guò)程依賴于CYP2D6介導(dǎo)的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程。整理課件四種藥物的相互作用常規(guī)劑量的帕羅西汀對(duì)CYP2D6有明顯的抑制作用。(較低濃度的帕羅西汀可被CYP2D6代謝，而常規(guī)劑量的帕羅西汀那么可使CYP2D6飽和，這是一種非線性的藥代動(dòng)力學(xué)特性。)高劑量時(shí)，帕羅西汀更依賴于CYP3A4的生物轉(zhuǎn)化作用進(jìn)行去除。整理課件四種藥物的相互作用常規(guī)劑量的紅霉素明顯抑制CYP3A4的活性。紅霉素對(duì)CYP3A4活性的抑制會(huì)導(dǎo)致帕羅西汀的蓄積。帕羅西汀的蓄積又會(huì)對(duì)CYP2D6產(chǎn)生更強(qiáng)的抑制作用。最終，減少可待因轉(zhuǎn)化為嗎啡的數(shù)量，并由于CYP2D6被強(qiáng)力抑制引至貝他樂(lè)克的蓄積。整理課件四種藥物的相互作用

可見(jiàn)四種藥物的相互作用不僅存在而且很復(fù)雜。整理課件藥物間相互作用的臨床表現(xiàn)由于可待因轉(zhuǎn)化為嗎啡的過(guò)程被抑制，疼痛病癥的緩解程度就會(huì)下降?？纱蚓徑馓弁疮熜У慕档褪撬幬镩g相互作用(drug-druginteractionDDI)效應(yīng)所致，而不是患者對(duì)嗎啡的鎮(zhèn)痛作用無(wú)反響。但這種情況可被誤解為患者渴求更多的鴉片類(lèi)物質(zhì)。另外，這種不能緩解的疼痛也可能與患者的抑郁表現(xiàn)相吻合。整理課件

大量蓄積的貝他樂(lè)克通過(guò)阻斷β腎上腺素能受體引起心臟變時(shí)效應(yīng)〔如心率減慢〕和離子效應(yīng)〔如搏出量下降〕，從而降低心輸出量，可導(dǎo)致明顯的低血壓。另外,貝他樂(lè)克濃度輕度升高可能僅會(huì)使患者感覺(jué)疲乏，此時(shí),可能被誤認(rèn)為抑郁病癥的加重。藥物間相互作用的臨床表現(xiàn)整理課件藥物間相互作用的臨床表現(xiàn)患者抑郁病癥的明顯惡化可能會(huì)使醫(yī)生提高帕羅西汀的用量，使問(wèn)題更加嚴(yán)重。帕羅西汀劑量的增加可以升高帕羅西汀的濃度并對(duì)CYP2D6進(jìn)一步抑制，進(jìn)而使貝他樂(lè)克的濃度再讀升高，導(dǎo)致患者的情況更加嚴(yán)重。最終由貝他樂(lè)克濃度升高所致的血壓不良反響更加明顯。整理課件嚴(yán)重后果1〕很容易被解釋為患者對(duì)可待因的鎮(zhèn)痛作用“抵抗〞，醫(yī)生就會(huì)加大可待因的劑量或選擇其他藥物，同時(shí)患者對(duì)貝他樂(lè)克“敏感〞又會(huì)使醫(yī)生減少貝他樂(lè)克的劑量或選擇其他抗高血壓藥物。

整理課件嚴(yán)重后果

2〕因?yàn)镃YP3A4被紅霉素抑制，帕羅西汀的去除率下降，濃度增高，可能被認(rèn)為患者對(duì)帕羅西汀“敏感〞，處方劑量的帕羅西汀產(chǎn)生了比預(yù)期更強(qiáng)的效應(yīng)。故此，醫(yī)生就會(huì)下調(diào)帕羅西汀的劑量或換用其他抗抑郁劑,導(dǎo)致抑郁加重或復(fù)發(fā)。整理課件嚴(yán)重后果3〕當(dāng)患者停用紅霉素后，患者的“抵抗〞和“敏感〞發(fā)生了變化。如果在不了解患者為什么“敏感〞的情況下減少患者的用藥劑量，那么會(huì)因?yàn)橛盟幜康陀跇?biāo)準(zhǔn)有效劑量而使患者的疾病復(fù)發(fā)，導(dǎo)致患者產(chǎn)生更多的治療需求。整理課件

二〕抗抑郁藥物的量效關(guān)系。

整理課件

劑量缺乏治療時(shí)間不夠長(zhǎng)誤診〔如雙相障礙〕共患其他精神障礙〔如藥物濫用,OCD,PTSD〕共患其他軀體疾病〔如甲減、高血壓、糖尿病〕伴精神病性特征藥物代謝動(dòng)力學(xué)因素導(dǎo)致血藥濃度變化：藥物相互作用合用代謝誘導(dǎo)劑快/慢代謝抗抑郁藥物療效缺乏的原因MaurizioFava,Next-StepPharmacologicalStrategiesinResistantDepressionpresentin2005整理課件決定藥物療效的因素對(duì)靶部位的親和力在靶部位的藥物濃度患者的生物學(xué)特征

臨床效果＝吸收分布代謝消除(ADME)遺傳年齡疾病環(huán)境(GADE)PreskornSH.ClinicalPharmacologyofSelectiveSerotoninReuptakeInhibitors.Caddo,OK:ProfessionalCommunications,Inc;1996.preskorn=整理課件SSRIs的藥代動(dòng)力學(xué)VanHarten.ClinPharmacokinet,1993.Preskorn.ClinPharmacokinet,1997.Preskorn.JClinPsychiatry,1993.由表可知氟西汀、氟伏沙明及帕羅西汀均呈非線性藥動(dòng)學(xué)特征，當(dāng)劑量逐步上升時(shí)將導(dǎo)致血藥濃度不成比例地增加易發(fā)生不良反響,故需TDM,而西酞普蘭那么否;當(dāng)然SSRIs最好進(jìn)行TDM,建立治療窗。整理課件決定藥物療效的因素對(duì)靶部位的親和力在靶部位的藥物濃度患者的生物學(xué)特征

臨床效果＝吸收分布代謝消除(ADME)遺傳年齡疾病環(huán)境(GADE)PreskornSH.ClinicalPharmacologyofSelectiveSerotoninReuptakeInhibitors.Caddo,OK:ProfessionalCommunications,Inc;1996.preskorn整理課件劑量和去除率：影響臨床效應(yīng)的重要因素PreskornSH.ClinicalPharmacologyofSelectiveSerotoninReuptakeInhibitors.Caddo,OK:ProfessionalCommunications,Inc;1996.preskorn劑量清除率穩(wěn)定血藥濃度臨床效應(yīng)線性藥代動(dòng)力學(xué)的藥物更加容易控制對(duì)酶的抑制/誘導(dǎo)少整理課件決定藥物療效的三因素對(duì)靶部位的親和力在靶部位的藥物濃度患者的生物學(xué)特征

臨床效果＝吸收分布代謝消除(ADME)遺傳年齡疾病環(huán)境(GADE)PreskornSH.ClinicalPharmacologyofSelectiveSerotoninReuptakeInhibitors.Caddo,OK:ProfessionalCommunications,Inc;1996.preskorn整理課件患者的生物學(xué)特征和劑量的關(guān)系遺傳：家族中有抑郁癥病史的患者劑量相對(duì)偏大年齡：老年人、兒童應(yīng)該從低劑量開(kāi)始共病：伴隨其他精神疾病如強(qiáng)迫障礙、人格障礙者往往需要較大劑量環(huán)境：軀體內(nèi)環(huán)境，是否有服用其他可能有影響的藥物和食物，是否有可能發(fā)生藥物相互作用〔DDI)或食物藥物相互作用(FDI〕？PreskornSH.ClinicalPharmacologyofSelectiveSerotoninReuptakeInhibitors.Caddo,OK:ProfessionalCommunications,Inc;1996.preskorn整理課件決定藥物療效的三因素對(duì)靶部位的親和力在靶部位的藥物濃度患者的生物學(xué)特征

臨床效果＝吸收分布代謝消除(ADME)遺傳年齡疾病環(huán)境(GADE)PreskornSH.ClinicalPharmacologyofSelectiveSerotoninReuptakeInhibitors.Caddo,OK:ProfessionalCommunications,Inc;1996.preskorn合理的劑量和血藥濃度是治療中到達(dá)理想臨床效果的根底整理課件策略三：重視兩種抑郁臨床相的診治一〕抑郁癥緩解期殘留病癥的診治二〕非典型抑郁癥的診治整理課件

一〕抑郁癥緩解期殘留病癥的診治

整理課件

早在20世紀(jì)70年代就有學(xué)者提出：1、重性抑郁患者治療后仍然存在的殘留病癥且與抑郁癥長(zhǎng)期的不良預(yù)后密切相關(guān)；2、只要存在殘留病癥就難以取得痊愈，預(yù)示更可能復(fù)發(fā)，造成明顯的社會(huì)和職業(yè)功能損害。

GiovanniAndreaFava,StefaniaFabbri,NicolettaSonino,2002.Residualsymptosindepression:Anemergingtherapeutictarget.ProgressinNeuro-Psychopharmacology&BiologicalPsychiatry26(2002)1019-1027重視殘留病癥的臨床意義整理課件

抑郁癥殘留病癥的發(fā)生率：32%-76%；有學(xué)者在64例經(jīng)治療有局部療效的重癥抑郁患者〔治療后HAMD17項(xiàng)評(píng)分在8-18分之間〕發(fā)現(xiàn)有75%存在殘留病癥。

王飆，王祖成.抑郁癥病人殘留病癥的治療以及對(duì)易于復(fù)發(fā)的影響.中國(guó)新藥與臨床雜志〔2005〕，2005年9月第24卷第9期680-683頁(yè)殘留病癥的發(fā)生率抑郁癥的殘留病癥除在急性期治療后出現(xiàn)外，亦可存在于疾病復(fù)發(fā)的前驅(qū)階段。整理課件

老年抑郁患者雖經(jīng)SSRIs治療，仍可存在顯著的殘留焦慮和殘留睡眠障礙〔特別是主觀感覺(jué)的睡眠質(zhì)量障礙〕，往往預(yù)示新一次的抑郁發(fā)作即將發(fā)生?？梢源_認(rèn)，持續(xù)存在的殘留性焦慮和主觀睡眠質(zhì)量差是老年抑郁患者長(zhǎng)期不良預(yù)后的主要預(yù)測(cè)因素。AlexandreY.Dombrovski,BenoitH.Mulsant,PatriciaR.Houck,SatiMazumdar,EricJ.Lenze,CarmenAndreescu,JillM.Cyranowski,CharlesF.Reynolds.2007.Residualsymptomsandrecurrenceduringmaintenancetreatmentoflate老年抑郁患者的殘留病癥整理課件最常見(jiàn)的殘留病癥

最常見(jiàn)的殘留病癥包括：焦慮〔軀體和精神性焦慮〕煩躁不安人際關(guān)系不合疲勞感睡眠障礙性功能障礙抑郁情緒內(nèi)疚感和罪反感這些病癥可與患者病前或前驅(qū)期的人際關(guān)系不和及煩惱相重疊。整理課件抑郁癥殘留病癥產(chǎn)生的誘因1、生物學(xué)因素〔抑郁癥的生物學(xué)標(biāo)志〕2、應(yīng)激性生活事件3、抑郁患者的性別差異4、焦慮等殘留病癥、前驅(qū)病癥5、抑郁反復(fù)發(fā)作次數(shù)6、治療是否充分、療效是否穩(wěn)定整理課件抑郁癥的生物學(xué)標(biāo)志1、下丘腦-垂體-腎上腺軸〔HPA軸〕的功能改變2、HPA軸功能亢進(jìn)、地塞米松抑制試驗(yàn)〔DST〕異常3、睡眠腦電圖〔EEG〕結(jié)構(gòu)模式改變〔REM潛伏期縮短、慢波睡眠減少〕5、與睡眠相關(guān)的生長(zhǎng)激素分泌減少整理課件

存在生物學(xué)標(biāo)志的臨床意義1、直接說(shuō)明抑郁不能完全緩解且易于復(fù)發(fā)；2、復(fù)雜的殘留病癥和/或生物學(xué)標(biāo)志的持續(xù)存在是一個(gè)最根本和最核心的臨床現(xiàn)象；3、是一個(gè)促成抗抑郁藥物治療后復(fù)發(fā)的、危險(xiǎn)的神經(jīng)生物學(xué)因素，即使患者通過(guò)治療獲得明顯的療效甚至痊愈也仍然如此。整理課件抑郁癥殘留病癥的治療1、抑郁癥殘留病癥的治療復(fù)雜，方法繁多、效果不盡相同、各家觀點(diǎn)各異；2、普遍的共識(shí)是：以抗抑郁藥物等治療措施減輕殘留病癥、預(yù)防復(fù)發(fā)；3、急性期治療有效的大多數(shù)藥物，長(zhǎng)期的后續(xù)治療中不一定如急性期有效；4、5-HT2受體拮抗劑、5-HT1受體沖動(dòng)劑、針對(duì)異常的生物學(xué)標(biāo)志而采用的醛固酮抑制劑對(duì)抑郁癥殘留期和急性期后的殘留病癥更有效。整理課件不同殘留病癥抗抑郁藥物的選擇原那么

整理課件選擇原那么1、在抗抑郁藥物治療的根底上同時(shí)給予認(rèn)知行為治療。研究顯示，認(rèn)知行為治療可顯著減輕殘留病癥，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)追蹤兩年的研究顯示，認(rèn)知行為治療后復(fù)發(fā)率降至25%，而以“臨床管理〞為治療手段的對(duì)照組復(fù)發(fā)率為80%。整理課件選擇原那么

2、更應(yīng)強(qiáng)調(diào)貫徹充分劑量，足夠療程的原那么，尤其療程要更長(zhǎng)。美國(guó)NIMH抑郁癥治療合作工程研究的重大發(fā)現(xiàn)是：16周的藥物或心理治療對(duì)于大多數(shù)抑郁患者想要獲得痊愈和持續(xù)緩解是不充分的。關(guān)于藥物劑量：普遍認(rèn)為，保持急性期治療劑量作為維持治療的劑量，可有效降低復(fù)發(fā)率。整理課件選擇原那么3、聯(lián)合使用不同類(lèi)型、不同藥效學(xué)特征的SSRIs治療應(yīng)嚴(yán)格限制于難治性抑郁；對(duì)抑郁殘留病癥的治療，其療效和平安性尚需設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)全方位予以驗(yàn)證；要嚴(yán)格掌握難治性抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)密監(jiān)控和及時(shí)處理聯(lián)合兩種以上抗抑郁藥物治療可能出現(xiàn)的不良反響，認(rèn)真評(píng)估效益與風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，切不可濫用；具有殘留病癥的抑郁患者，特別是老年抑郁患者原那么上不宜使用。整理課件

不同的殘留病癥選擇不同的抗抑郁藥物1、以殘留焦慮病癥為主的患者：文拉法辛、度洛西汀、艾司西酞普蘭、西酞普蘭等；丁螺環(huán)酮、坦度羅酮是具有抗抑郁作用的抗焦慮藥，對(duì)殘留性焦慮病癥均有較好的療效；老年抑郁患者持續(xù)存在的焦慮，有主張采取高劑量的SSRIs制劑或加用GABA能制劑、如氯硝西泮，或抗痙攣藥加巴噴丁、拉莫三嗪等治療，但療效和安全性需要進(jìn)一步的研究予以證實(shí)整理課件不同的殘留病癥選擇不同的抗抑郁藥物

2、以殘留睡眠障礙為主的患者：最常米氮平、奈法唑酮、曲唑酮改善睡眠。各類(lèi)苯二氮卓藥物只適合于急性期睡眠障礙的短期輔助治療，不適合抑郁癥殘留病癥期睡眠障礙的長(zhǎng)期使用，否那么易誘發(fā)對(duì)此類(lèi)藥物的濫用和依賴。整理課件不同的殘留病癥選擇不同的抗抑郁藥物

3、以殘留精力缺乏、疲勞感病癥為主的患者：氟西汀〔5-HT2受體有激活作用〕、安非它酮〔DA系統(tǒng)有激活作用〕、甲狀腺素〔對(duì)伴有甲狀腺素水平低下的慢性疲勞癥患者〕、中樞神經(jīng)興奮劑：苯丙胺、哌甲酯和莫達(dá)菲尼〔不能長(zhǎng)期使用，藥物濫用和依賴性問(wèn)題〕。

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4、以殘留性功能障礙為主的患者：米氮平、瑞波西汀、氟伏沙明和丁螺環(huán)酮能有效避免原用抗抑郁藥物引發(fā)的性功能障礙。近年來(lái)也有采用抗抑郁藥聯(lián)合西地那非〔萬(wàn)艾可〕進(jìn)行治療而取得短暫療效的嘗試。整理課件不同的殘留病癥選擇不同的抗抑郁藥物

5、以殘留軀體化現(xiàn)象〔如纖維肌痛癥、腸激惹綜合癥和偏頭痛等慢性疼痛〕為主的患者：三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥〔TCAs〕有較好的療效，但可能導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反響。目前，新型抗抑郁藥在許多方面已取代TCAs，研究發(fā)現(xiàn)度洛西汀能有效地緩解抑郁癥的慢性疼痛，其作用較阿米替林更明顯。江開(kāi)達(dá)〔主編〕.精神藥理學(xué).北京人民衛(wèi)生出版社:2007.5.,440-450頁(yè)，467，501-507頁(yè),642-649頁(yè).，

整理課件

二〕非典型抑郁癥的診治整理課件抑郁癥相關(guān)亞型的根本概念內(nèi)源性抑郁：是一種較為嚴(yán)重、生物學(xué)因素介導(dǎo)的抑郁。表現(xiàn)為伴有植物神經(jīng)病癥，心境無(wú)反響，通常對(duì)TCAs丙咪嗪及/或ECT有效；非內(nèi)源性抑郁〔或外源性抑郁〕：是一種不太嚴(yán)重、環(huán)境因素介導(dǎo)的心境反響為特點(diǎn)的抑郁。非典型抑郁：是內(nèi)源性抑郁的一個(gè)亞型，表現(xiàn)為缺乏內(nèi)源性的植物神經(jīng)病癥的特殊病癥，且存在心境反響。對(duì)抑郁療效明確的丙咪嗪、ECT無(wú)效，而對(duì)〔MAOI〕異煙肼有效；整理課件非典型抑郁的臨床特征是內(nèi)源性抑郁的獨(dú)特亞型，以心境反響為特點(diǎn)；具有與抑郁癥常見(jiàn)植物神經(jīng)病癥相反的病癥，如睡眠增加，食欲增加等；只對(duì)某些抗抑郁藥有效，TCAs效果差，MAOIs的效果較好；非典型抑郁特征可用于描述單相抑郁、雙相抑郁及心境惡劣患者當(dāng)前或最近的抑郁發(fā)作。整理課件非典型抑郁的生物學(xué)特征HPA軸活性異常，包括正?；虍惓p退；多導(dǎo)睡眠圖相對(duì)正常；左右大腦半球在生理心理測(cè)試結(jié)果的不對(duì)稱(chēng)；單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)〔SPECT〕所示局部大腦血流特異性，額葉、顳葉及頂葉血流增加；發(fā)病早、病程長(zhǎng)的非典型抑郁其生物學(xué)指標(biāo)最為嚴(yán)重。整理課件非典型抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn)A：心境反響性：即遇到現(xiàn)實(shí)或可能的正性應(yīng)激時(shí)，能快樂(lè)起來(lái)；B：符合以下至少2條：1、體重或食欲顯著增加2、睡眠過(guò)多3、鉛管樣強(qiáng)直〔即四肢沉重、灌鉛樣感〕4、長(zhǎng)期的人際拒絕敏感〔并非局限于抑郁發(fā)作期〕，并導(dǎo)致明顯的社會(huì)功能或職業(yè)功能損害。C:在同一次發(fā)作期間，不符合憂郁型抑郁、緊張型抑郁的特點(diǎn)整理課件非典型抑郁的治療MAOIs：療效優(yōu)于TCAs，ECT療效也不特別好。美國(guó)FDA批準(zhǔn)4種MAOIs藥物〔苯環(huán)丙胺、苯已肼、異卡波肼、司來(lái)吉蘭透皮貼劑〕可用于治療重性抑郁，但僅有苯已肼有明確的說(shuō)明用于治療非典型抑郁。但由于此藥需要食物限制及可能的副作用，未被列為一線用藥。整理課件非典型抑郁的治療SSRIs：對(duì)非典型抑郁療效與苯已肼相當(dāng)，優(yōu)于TCAs，且耐受性良好。有研究結(jié)果顯示，舍曲林〔50-100mg/日〕療效優(yōu)于嗎氯貝胺〔300-450mg/日〕

整理課件非典型抑郁的治療其他治療：認(rèn)知行為治療：一個(gè)對(duì)108例非典型抑郁急性期患者、為期10周、每周兩次CBT治療的雙盲、撫慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，CBT和苯已肼組的有效率58%，撫慰劑組僅為28%療效有顯著差異。NIMH抑郁癥治療和作研究工程中，CBT對(duì)非典型抑郁有出色療效。整理課件策略四：嚴(yán)防自殺是抗抑郁治療的關(guān)鍵策略

概況完全自殺或企圖自殺是臨床醫(yī)學(xué)和公共衛(wèi)生面臨的主要挑戰(zhàn)；美國(guó)CDC調(diào)查結(jié)果顯示，自殺已經(jīng)成為美國(guó)10歲以上人群的第11位四亡原因，僅2021年就報(bào)告了33，289例自殺案例；男性自殺率一直是女性的3-7倍，尤其是65歲以上的老年男性?！灿蟹N組合地域的差異〕LeonardoTondo，MD，MSc&RossJ.Baldessarini,MDPsychiatricTimes.Vol.28No.2整理課件策略四：嚴(yán)防自殺是抗抑郁治療的關(guān)鍵策略約90%的自殺案例發(fā)生在診為精神障礙的患者中；重性心境障礙患者的標(biāo)準(zhǔn)死亡風(fēng)險(xiǎn)高于普通人；單項(xiàng)重性抑郁障礙患者的標(biāo)準(zhǔn)死亡率比雙相障礙患者或增接受過(guò)住院治療的抑郁患者高20倍；單相重性抑郁障礙的自殺率和疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)；

LeonardoTondo，MD，MSc&RossJ.Baldessarini,MDPsychiatricTimes.Vol.28No.2整理課件策略四：嚴(yán)防自殺是抗抑郁治療的關(guān)鍵策略曾接受過(guò)住院治療的單項(xiàng)重性抑郁患者的自殺率遠(yuǎn)高于門(mén)診治療患者，抑郁病癥評(píng)分增高進(jìn)一步增加自殺風(fēng)險(xiǎn)說(shuō)明抑郁狀態(tài)是自殺的常見(jiàn)相關(guān)因素；有薈萃分析了28個(gè)研究社涉及2.15萬(wàn)例雙相障礙患者中的823例自殺案例，得到加權(quán)平均年自殺率為390/10萬(wàn)。是全球普通人群自殺率15/10萬(wàn)的26倍；LeonardoTondo，MD，MSc&RossJ.Baldessarini,MDPsychiatricTimes.Vol.28No.2整理課件策略四：嚴(yán)防自殺是抗抑郁治療的關(guān)鍵策略抗抑郁藥有助于預(yù)防自殺的研究證據(jù)前后矛盾令人吃驚；抗抑郁藥增加與降低自殺兩者關(guān)系不一致提示：抑郁患者自殺可能涉及更多的社會(huì)和臨床因素：包括一些特定的病癥，尤其是激越，坐立不安，易激惹、失眠、可導(dǎo)致沖動(dòng)和攻擊行為的心境惡劣。這些病癥在雙相Ⅰ型或雙相Ⅱ型障礙患者中普遍存在，有時(shí)會(huì)因抗抑郁治療而惡化。LeonardoTondo，MD，MSc&RossJ.Baldessarini,MD