細(xì)胞穿膜肽;結(jié)構(gòu)特點(diǎn);內(nèi)化機(jī)制

細(xì)胞穿膜肽及其在藥物制劑中的研究進(jìn)展細(xì)胞穿膜肽的性質(zhì)、分類細(xì)胞穿膜肽的跨膜過程及其機(jī)制細(xì)胞穿膜肽在藥物制劑中的應(yīng)用穿膜肽是由5~30個(gè)氨基酸殘基組成的具有穿透細(xì)胞膜的藥物載體。穿膜肽在穿透細(xì)胞膜的同時(shí)還可介導(dǎo)siRNA、核酸、小分子藥物、蛋白質(zhì)或其他多肽等進(jìn)入細(xì)胞細(xì)胞穿膜肽的性質(zhì)、分類①具有凈正電荷性和兩親性；②穿膜轉(zhuǎn)運(yùn)效率高；③可以導(dǎo)入近乎所有的細(xì)胞；④可以攜帶多種活性物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞。根據(jù)短肽的特點(diǎn)和來源將其分為3大類；蛋白衍生肽(proteinderivedCPPs)、模型肽(modelpeptides)、設(shè)計(jì)肽(designedCPPs)。從其兩親性性質(zhì)也可將其分為3類；兩親性CPPs(PaCPPs)、中等兩親性CPPs(SaCPPs)、非兩親性CPPs(NaCPPs)。細(xì)胞穿膜肽的性質(zhì)、分類細(xì)胞穿膜肽的跨膜過程及其機(jī)制結(jié)合模式多位點(diǎn)結(jié)合模式，帶正電荷的CPPs可能與細(xì)胞膜上帶負(fù)電荷的葡糖胺聚糖結(jié)合，也有可能與細(xì)胞膜上帶負(fù)電荷的脂質(zhì)結(jié)合。靜電吸引模式，即通過疏水性吸附作用，靠近膜外表的肽段發(fā)生非特異性的靜電積聚。內(nèi)化機(jī)制包括易位模式和內(nèi)吞模式另外CPPs的胍鹽基團(tuán)可以與細(xì)胞外表的負(fù)電性基團(tuán)形成二齒狀的氫鍵，產(chǎn)生的離子對(duì)在膜電位的作用下易位穿過細(xì)胞膜，離子對(duì)在膜內(nèi)局部離，釋放出CPPs到細(xì)胞質(zhì)中。易位模式內(nèi)吞模式網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞模式小窩蛋白介導(dǎo)巨胞飲介導(dǎo)細(xì)胞穿膜肽在藥物制劑中的應(yīng)用核酸類藥物的運(yùn)輸：

研究證明，細(xì)胞膜穿透性寡肽八聚精氨酸(R8)修飾的脂質(zhì)體可以有效輸送siRNA進(jìn)入細(xì)胞并增強(qiáng)其生物學(xué)功能。Palm-Apergi等研究一種細(xì)胞穿膜肽MAP，用這種典型的抗菌肽處理細(xì)菌產(chǎn)生細(xì)菌空殼，這種空殼可以載入所需的DNA或質(zhì)粒并將其運(yùn)輸進(jìn)入哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)，還可以用于預(yù)防接種。蛋白質(zhì)及多肽類藥物的運(yùn)輸:蛋白質(zhì)及多肽類藥物的運(yùn)輸：Wu等利用穿膜肽的蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)功能來介導(dǎo)信號(hào)肽-綠色熒光蛋白-穿膜肽融合蛋白通過細(xì)胞膜和血腦屏障到達(dá)靶細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)某些穿膜肽能將細(xì)胞周期蛋白依賴激酶抑制劑的細(xì)胞毒素肽模擬物運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞核內(nèi)。

顆粒運(yùn)輸：Liu等將Tat分子連接到生物活性聚合物核/殼納米粒的外表形成復(fù)合物。其可以穿過血腦屏障進(jìn)行藥物運(yùn)輸，并可以進(jìn)入神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)。Wei等研究發(fā)現(xiàn)使用一種異型雙功能偶聯(lián)劑硫代琥珀酰亞氨基-4-對(duì)馬來酰亞氨基苯基丁酸酯將HIV-1Tat與MS2(噬菌體衣殼)VLPs(病毒樣顆粒)結(jié)合，此顆?？梢砸种票透窝撞《?HCV)的5'-非翻譯區(qū)(VTR)和內(nèi)核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IREs)的反義RNA的翻譯。小分子藥物運(yùn)輸：

富含精氨酸的細(xì)胞穿膜肽可以直接運(yùn)輸磷酸二酰胺嗎啉齊聚物進(jìn)入鼠類白細(xì)胞，抑制其基因表達(dá)mRNA的剪接。Lindgren等設(shè)計(jì)了一種CPP與細(xì)胞抑制劑甲氨蝶呤的結(jié)合物，用于克服乳腺癌腫瘤細(xì)胞對(duì)甲氨蝶呤的耐受。將2'，5'-寡腺甙酸四聚物與短鏈肽用化學(xué)方法結(jié)合產(chǎn)生嵌合體可以被細(xì)胞吸收并能在完整的細(xì)胞中活化核糖核酸酶L，它可能為HIV的RNA在體內(nèi)的靶向破壞提供了一種方法。CPPs的研究為生物大分子用于疾病治療帶來了希