精細有機合成基礎(chǔ)

第二章精細有機合成的理論根底精細有機合成〔FineOrganicSynthesis〕復(fù)習(xí)有機合成路線設(shè)計的根本原那么“四E〞原那么節(jié)能〔Energy)經(jīng)濟〔Economy〕高效〔Efficiency〕生態(tài)環(huán)保〔Environmentalecology〕“兩型社會〞資源節(jié)約型環(huán)境友好型〔1〕收率高：反響產(chǎn)物單一，副產(chǎn)物易別離〔2〕合成路線短：1896年顛茄酮合成路線多達21步，總收率只有0.5%〔3〕溫和的反響條件〔4〕優(yōu)異的反響選擇性，包括化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性和立體選擇性等〔5〕能源消耗低〔6〕易于獲得的反響起始原料：來源豐富、價廉易得〔7〕盡可能是化學(xué)計量反響向催化循環(huán)反響開展：原子經(jīng)濟學(xué)說〔8〕對環(huán)境污染盡量少：綠色合成化學(xué)，ISO14000認證有機合成反響消除反響被消除原子或原子團位置重排反響發(fā)生重排原子（團）位置取代反響反應(yīng)試劑的性質(zhì)反應(yīng)物分子中C-H鍵斷裂方式親核取代親電取代游離基取代加成反響加成的基本途徑α-消除β-消除分子內(nèi)重排分子間重排環(huán)加成親電加成游離基加成親核加成進行方式A－X+YA－Y+X基質(zhì)產(chǎn)物反響試劑離去基團親電試劑親核試劑反應(yīng)試劑極性試劑游離基試劑2.1反響試劑的分類2.1.1親電試劑正離子：NO2+，R+含有可極化或已極化共價鍵的分子偶極的正端：Cl2，HCl含可接受共用電子對的分子：FeCl3，AlCl3羰基的雙鍵：C=O氧化劑：Fe3+，O3堿類：OH-金屬有機化合物中的烷基：RMgX2.1.2親核試劑負離子：OH-，RO-含有可極化或已極化共價鍵的分子偶極的正端：NH3，RNH2烯烴的雙鍵和芳環(huán)復(fù)原劑：Fe2＋酸類鹵代烷中的烷基：R-X在有機化合物分子中，由于原子與原子、原子與基團、基團與基團、化學(xué)鍵與化學(xué)鍵之間的相互影響，使分子中的電子云發(fā)生一定程度的移動，這種作用稱為電子效應(yīng)。電子效應(yīng)分為誘導(dǎo)效應(yīng)和共軛效應(yīng)兩種。2.2有機物分子中的電子效應(yīng)一、誘導(dǎo)效應(yīng)誘導(dǎo)效應(yīng)由于有機化合物分子中某原子或基團對電子云的排斥或吸引，使分子中電子云密度分布發(fā)生變化。這種因某一原子或基團的電負性而引起的電子云沿著分子鏈向某一方向移動的效應(yīng)，稱為誘導(dǎo)效應(yīng)。-I效應(yīng)比較標準+I效應(yīng)誘導(dǎo)效應(yīng)分吸電子〔-I〕和斥電子〔+I〕?！狧>—CH3>—C2H5>—CH(CH3)2>—C(CH3)3

常見取代基的電負性次序由大到小排列如下：—F>—Cl>—Br>—I>—OCH3>—NHCOCH3>—C6H5>—CH=CH2

誘導(dǎo)效應(yīng)是一種靜電作用，是分子本身固有的永久性效應(yīng)，沒有外電場影響時也存在。它不會使共用電子對完全轉(zhuǎn)移到某個原子上，而只是使鍵的極性發(fā)生變化。二、共軛效應(yīng)1.π—π共軛分子內(nèi)具有單雙鍵間隔排列的結(jié)構(gòu)特征的化合物稱為π—π共軛體系。形成共軛體系的原子必須在同一平面上，必須有可以實現(xiàn)平行重疊的p軌道，還要有一定數(shù)量的供成鍵用的p電子。如1，3一丁二烯就是一種典型的π—π共軛分子。1，3一丁二烯分子中p軌道的重疊共軛體系一般有3個顯著特點：一是鍵長平均化，二是體系能量降低，穩(wěn)定性明顯增加，三是當進行反響時，外界試劑的作用不僅能使1個雙鍵極化，而且會影響到整個共軛體系，使整個共軛體系電子云變形，產(chǎn)生交替極化現(xiàn)象。由于共軛雙鍵的存在，而使分子中的原子間發(fā)生相互影響，以致引起鍵的平均化現(xiàn)象，稱為共軛效應(yīng)〔以符號C表示〕。苯的共軛結(jié)構(gòu)2．p－π共軛有機化合物分子中1個原子的p軌道和1個π鍵被1個單鍵隔開，且p軌道與π軌道相互平行重疊而形成的體系，稱為p－π共軛體系。引起電子云密度平均化的現(xiàn)象，稱為p－π共軛效應(yīng)。2.3苯環(huán)上親電取代反響的定位規(guī)律2.3.1苯環(huán)親電取代反響歷程2.3.2定位規(guī)律的內(nèi)容2.3.3苯環(huán)上取代反響規(guī)律2.3.4二元取代苯的定位規(guī)律2.3.5定位規(guī)律的解釋2.3.6典型的芳香族親電取代反響2.3.7定位規(guī)律在有機合成中的應(yīng)用教學(xué)目標：掌握兩類定位基的定位規(guī)律，定位規(guī)律的理論解釋及其在有機合成中的應(yīng)用。教學(xué)重點與難點：定位規(guī)律及其應(yīng)用要點總結(jié)思考題2.3.1苯環(huán)上親電取代反響歷程R-H＋Z+R-Z＋H+R-H＋Z-YR-Z＋H-Y親電取代反響的反響通式：芳環(huán)上的親電取代反響歷程:首先是親電試劑進攻芳環(huán)，生成

-絡(luò)合物離去基團變成正離子離開，離去基團在多數(shù)情況下為質(zhì)子經(jīng)過σ絡(luò)合物中間產(chǎn)物的兩步歷程芳香環(huán)是一個環(huán)狀共軛體系，電子云密度較高，容易受到親電試劑的進攻，發(fā)生親電取代反響。1.定位規(guī)律BAABABAB++①決定反響的難易——以苯的相對反響速率為標準，分為活化基和鈍化基②決定反響的位置——以鄰對位產(chǎn)率60%為標準，分為鄰對位基和間位基理論平均值：40%40%20%定位基團

2.3.2定位規(guī)律的內(nèi)容在一元取代苯的親電取代反響中，實際上只有一種或兩種主要產(chǎn)物。例如各種一元取代苯進行硝化反響，得到下表所示的結(jié)果：2.定位基在進行親電取代反響時，苯環(huán)上原有取代基，不僅影響著苯環(huán)的取代反響活性，同時決定著第二個取代基進入苯環(huán)的位置，即決定取代反響的位置。原有取代基稱做定位基。第一類定位基：第二類定位基：–O-–N(CH3)2–NHCH3–NH2–OH–OCH3–NHCOCH3–OCOCH3–SO3H–COOH–CHO–COCH3–N(CH3)3–NO2–CCl3–CN+弱鈍化–C6H5–CH3–X–COOCH3–CONH2——鄰對位定位基、活化基——間位定位基、鈍化基(按能力排序)(按能力排序)如何去判定上述兩類定位基？兩類定位基的結(jié)構(gòu)特征：第一類定位基與苯環(huán)直接相連的原子上只有單鍵，且多數(shù)有孤對電子或是負離子；第二類定位基與苯環(huán)直接相連的原子上帶有不飽和鍵，且它的另一端是電負性大的元素或帶正電荷。3.兩類定位基的順序2.3.3苯環(huán)上取代定位規(guī)律已有取代基的電子效應(yīng)已有取代基的空間效應(yīng)親電試劑的電子效應(yīng)親電試劑的空間效應(yīng)新取代基的空間效應(yīng)反響的可逆性反響條件的影響誘導(dǎo)效應(yīng)〔I〕：由電負性大小決定。共軛效應(yīng)〔T〕：包括π-π共軛和p-π共軛。＋I:供電子-I:吸電子＋I:供電子-I:吸電子2.3.3.1已有取代基的電子效應(yīng)有+I，無T：如-C2H5〔1〕使σ-配合物穩(wěn)定，活化苯環(huán)；〔2〕使鄰、對位取代產(chǎn)物更穩(wěn)定；〔3〕為鄰、對位定位基。有-I，無T：如-N+(CH3)3,-CF3,-CCl3等〔1〕使σ-配合物均不穩(wěn)定，使苯環(huán)鈍化；〔2〕使鄰、對位取代產(chǎn)物更不穩(wěn)定；〔3〕為間位定位基。有+I，+T：如-O-,-CH3〔1〕共軛效應(yīng)與誘導(dǎo)效應(yīng)作用一致；〔2〕那么使苯環(huán)活化；〔3〕鄰、對位定位基。有-I，-T：如-NO2,-CN,-COOH,-CHO等〔1〕誘導(dǎo)效應(yīng)與共軛效應(yīng)作用一致；〔2〕那么使苯環(huán)鈍化；〔3〕間位定位基。有-I，+T，且|-I|<|+T|：如-OH,-OCH3,-NH2,-N(CH3)2,-NHCOCH3等〔1〕誘導(dǎo)效應(yīng)與共軛效應(yīng)作用不一致，共軛效應(yīng)作用大于誘導(dǎo)效應(yīng)，使苯環(huán)活化；〔2〕使鄰、對位取代產(chǎn)物更穩(wěn)定；〔3〕鄰、對位定位基。有-I，+T，且|-I|<|+T|：如-F,-Cl,-Br,-I等〔1〕總效果使苯環(huán)電子云密度降低；〔2〕使取代基鄰、對位電子云密度低于間位；〔3〕鄰、對位定位基。2.3.3.2已有取代基的空間效應(yīng)Ro/p-CH31.66-C2H50.90-CH(CH3)20.41-C(CH3)30.12(1)在電子效應(yīng)相差不大時，已有取代基體積越大，鄰位異構(gòu)產(chǎn)物的比例越小。表一硝化（AcONO2,0℃)產(chǎn)物異構(gòu)體比例(2)當電子效應(yīng)起主導(dǎo)作用時，結(jié)果可能相反。Xo/p-F0.15-Cl0.55-Br0.77-I0.83表一硝化（HNO3,67.5%H2SO4,25℃)產(chǎn)物異構(gòu)體比例2.3.3.3親電試劑的電子效應(yīng)親電試劑的活潑性越高，親電取代反響速度越快，反響的選擇性越低。親電試劑的活潑性越低，親電取代反響速度越低，反響的選擇性越高。異構(gòu)產(chǎn)物比例，％反應(yīng)類型氯化C-?；疌-烷化反應(yīng)條件Cl2(CH3COOH,25℃)CH3COCl(AlCl3,C2H4Cl2,25℃)C2H5Br(GaBr3,C6H5CH3,25℃)kT/kB3401282.47表親電試劑活潑性的影響2.3.3.4親電試劑的空間效應(yīng)

親電試劑的體積越大，鄰位異構(gòu)體產(chǎn)物越少。表甲苯氯化反響中親電試劑對異構(gòu)體比例的影響反應(yīng)條件反應(yīng)試劑異構(gòu)產(chǎn)物比例，％鄰位間位對位Cl2(CH3CN,25℃)Cl2（可能與乙腈配位）37.6-62.4HClO,HClO4(H2O,25℃)Cl+74.62.232.22.3.3.5新取代基的空間效應(yīng)

新取代基的體積越大，鄰位異構(gòu)體產(chǎn)物越少。表甲苯C-烷化反響新引入基團對異構(gòu)體比例的影響新引入基團反應(yīng)條件異構(gòu)產(chǎn)物比例，％鄰位間位對位CH3CH3Br(GaBr3,C6H5CH3,45℃)55.79.934.4C2H5C2H5Br(GaBr3,C6H5CH3,25℃)38.421.040.6CH(CH3)2CH(CH3)2Br(GaBr3,C6H5CH3,25℃)26.226.247.2C(CH3)3C(CH3)3Br(GaBr3,C6H5CH3,25℃)032.167.92.3.3.6反響的可逆性34％25％41％1～2％65～70％28～30％丙烯，AlCl3，0℃丙烯，AlCl3，110℃2.3.3.7反響條件影響溫度〔1〕通常情況下，溫度升高，親電取代反響活性增高，選擇性下降。0℃5％94％1％40℃7％91％2％90℃13％85％2％混酸硝化〔2〕使不可逆的磺化、C-烷化反響轉(zhuǎn)變?yōu)榭赡娣错?，從而影響產(chǎn)物異構(gòu)體的比例。實例1：實例2：催化劑〔1〕改變E+的電子效應(yīng)或空間效應(yīng)。36％混酸硝化＋混酸硝化＋40％〔2〕改變反響歷程?；腔腔疕gSO4催化反響介質(zhì)硝化反應(yīng)介質(zhì)++乙酸酐約92％少量約8％硫酸約30％少量約70％2.3.4二元取代苯的定位規(guī)律當苯環(huán)上有兩個取代基時，第三個取代基進入苯環(huán)的位置，主要由原來的兩個取代基的性質(zhì)決定。

1.兩個已有取代基定位作用一致。2.兩個已有取代基定位作用不一致1.兩個已有取代基的定位作用一致兩個已有取代基為同一類型定位基，且處于間位兩個已有取代基為不同類型定位基，且處于鄰、對位2.兩個已有取代基的定位作用不一致兩個已有取代基為不同類型定位基，且處于間位

——取決于第一類定位基兩個已有取代基為同一類型定位基，且處于鄰、對位

——取決于定位能力的強弱2.3.5定位規(guī)律的解釋1．第一類定位基對苯環(huán)的影響及其定位效應(yīng)以甲苯和苯胺為例說明，在甲苯中，甲基的碳為sp3雜化，苯環(huán)碳為sp2雜化，sp2雜化碳的電負性比sp3雜化碳的大，因此，甲基表現(xiàn)出供電子的誘導(dǎo)效應(yīng)〔A〕。另外，甲基C—Hσ鍵的軌道與苯環(huán)的π軌道形成σ—π超共軛體系〔B〕。供電誘導(dǎo)效應(yīng)和超共軛效應(yīng)的結(jié)果，苯環(huán)上電子密度增加，尤其鄰、對位增加得更多。因此，甲苯進行親電取代反響比苯容易，而且主要發(fā)生在鄰、對位上。親電試劑E+進攻甲基的鄰、間、對位置，形成三種σ絡(luò)合物中間體，三種σ絡(luò)合物碳正離子的穩(wěn)定性可用共振雜化體表示：進攻鄰位：

進攻對位：

進攻間位：

顯然，共振雜化體Ⅰ和Ⅱ比Ⅲ穩(wěn)定，因為Ⅰc和Ⅱb的正電荷在有供電基的叔碳上，較分散。而在Ⅲ中，正電荷都分布在仲碳上，不穩(wěn)定。所以甲基是鄰對位定位基。

親電試劑進攻苯生成的σ絡(luò)合物的碳正離子也可以用共振雜化體表示：共振雜化體Ⅲ比Ⅳ穩(wěn)定，雖然在Ⅲ和Ⅳ中的共振極限結(jié)構(gòu)式都是正電荷分布在仲碳上，但甲基有供電性，使Ⅲ的正電荷可以分散在環(huán)和甲基上，因此，甲基活化了苯環(huán)。

從共軛效應(yīng)和共振論兩種觀點分析、考察甲苯的親電取代反響，都得出甲基是第一類定位基、有活化苯環(huán)作用的一致結(jié)論。在苯胺中，N—C鍵為極性鍵，N有吸電子的誘導(dǎo)效應(yīng)〔C〕，使環(huán)上電子密度減少；但同時氮原子有孤對電子，與苯環(huán)形成供電的p—π共軛效應(yīng)〔D〕，使環(huán)上電子密度增加：在這里，共軛效應(yīng)大于誘導(dǎo)效應(yīng)，所以綜合效應(yīng)使是環(huán)上電子密度增加，尤其是氨基的鄰位和對位增加更多。因此，苯胺進行親電取代反響比苯更容易，且主要發(fā)生在氨基的鄰、對位上。2．第二類定位基對苯環(huán)的影響及其定位效應(yīng)

以硝基苯為例說明。在硝基苯中，硝基存在著吸電子的誘導(dǎo)效應(yīng)〔E〕，還存在著吸電子的π-π共軛效應(yīng)〔F〕這兩種電子效應(yīng)都使苯環(huán)上電子密度降低，親電取代反響比苯難；共軛效應(yīng)的結(jié)果，使硝基的間位上電子密度降低得少些，表現(xiàn)出間位定位基的作用。

親電試劑進攻硝基苯時，形成鄰、間、對三種σ絡(luò)合物中間體：進攻鄰位：

進攻對位：

進攻間位：

共振雜化體Ⅲ比Ⅰ和Ⅱ穩(wěn)定，因為在Ⅰ和Ⅱ中有正電荷分布在有強吸電子基團的叔碳上的極限結(jié)構(gòu)式Ⅰc和Ⅱb不穩(wěn)定。因此，硝基是第二類定位基，取代反響發(fā)生在間位上。共振雜化體Ⅲ有強吸電子基團，與相應(yīng)的苯的共振雜化體相比，Ⅲ不穩(wěn)定。因此，硝基表現(xiàn)出鈍化苯環(huán)的作用。3．影響鄰、對位產(chǎn)物比例的因素

1〕空間效應(yīng)空間效應(yīng)：又稱空間阻礙效應(yīng)或空間位阻效應(yīng)。是分子中原有基團對新引入基團產(chǎn)生的一種空間阻礙作用。

環(huán)上有鄰對位定位基存在時，生成鄰位和對位產(chǎn)物的比例與定位基和新進入基團的體積有關(guān)系。這兩種基團體積越大，空間位阻越大，鄰位產(chǎn)物越少。烷基苯的硝化反響隨著烷基的體積增大，鄰位硝基苯的比例減少。苯環(huán)上原有定位基不變，隨著進入的新取代基的體積越大，鄰位異構(gòu)體產(chǎn)物越少。2〕溫度3〕催化劑混酸硝化＋混酸硝化＋磷酸

2.3.6典型的芳香族親電取代反響2.3.7定位規(guī)律在有機合成中的應(yīng)用1.應(yīng)用定位規(guī)律可以設(shè)計和選擇適宜可行的合成路線，得到較高的產(chǎn)率和防止復(fù)雜的別離過程。例如由甲苯合成間硝基苯甲酸，應(yīng)采用先氧化后硝化的步驟：由對硝基甲苯合成2，4-二硝基苯甲酸，其合成路線有如下兩條：顯然第一條合成路線較合理，可以簡化別離步驟，同時硝化一步反響較第二條路線的硝化一步反響易進行，因為兩個取代基〔—CH3，—NO2〕的定位作用是一致的。1、熟悉如何判定兩類定位基并記住兩類定位基的順序；2、應(yīng)用定位規(guī)律排列反響難易；4、二元取代苯的定位規(guī)律；5、應(yīng)用定位規(guī)律去設(shè)計和選擇適宜可行的合成路