胃低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變規(guī)范化診治專家共識(shí)

胃低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變標(biāo)準(zhǔn)化診治專家共識(shí)〔2021，北京〕2021.07.28精選課件一、引言胃癌是嚴(yán)重威脅我國人民生命健康的重大疾病之一，其發(fā)病率和死亡率均高居惡性腫瘤的第二位［1］。2000年，世界衛(wèi)生組織〔WorldHealthOrganization，WHO〕消化系統(tǒng)腫瘤新分類引入了上皮內(nèi)瘤變的概念［2］。這一分類明確將胃黏膜上皮內(nèi)瘤變根據(jù)細(xì)胞和結(jié)構(gòu)的異型程度分為低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變〔lowgradeintraepithelialneoplasia，LGIN〕和高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變〔highgradeintraepithelialneoplasia，HGIN〕。其中，LGIN相當(dāng)于胃黏膜輕、中度異型增生。LGIN屬于癌前病變，具有癌變的潛能，在臨床工作中，是密切隨訪還是進(jìn)行一定的干預(yù)措施，目前國內(nèi)外均無相關(guān)共識(shí)意見。為此，解放軍總醫(yī)院令狐恩強(qiáng)教授組織國內(nèi)30余位消化、內(nèi)鏡、病理及相關(guān)領(lǐng)域的專家，參考國內(nèi)外相關(guān)指南、最新進(jìn)展及前期臨床研究結(jié)果，通過集體討論與投票等方式，共同制定本共識(shí)意見。精選課件二、共識(shí)制定方法本共識(shí)意見的具體制定采用國際通用的Delphi程序。首先成立共識(shí)意見起草小組，通過進(jìn)行系統(tǒng)文獻(xiàn)檢索，制定共識(shí)意見草案。文獻(xiàn)檢索采用中文數(shù)據(jù)庫〔中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方中文期刊數(shù)據(jù)庫〕和英文數(shù)據(jù)庫〔Pubmed、Embase、Cochrane〕，關(guān)鍵詞為：胃、低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變、異型增生、stomach、gastric、lowgradeintraepithelialneoplasia、dysplasia。隨后，共識(shí)意見草案由專家委員會(huì)進(jìn)行多輪討論、修改并投票，直至達(dá)成共識(shí)。投票意見的推薦等級(jí)〔表1〕與證據(jù)等級(jí)〔表2〕。精選課件精選課件三、定義上皮內(nèi)瘤變〔intraepithelialneoplasia，IN〕：是病理學(xué)診斷術(shù)語，是明確的腫瘤性病變、相當(dāng)于胃黏膜的異型增生〔dysplasia〕，即細(xì)胞形態(tài)和組織結(jié)構(gòu)上與其起源的正常胃黏膜組織存在不同程度的不典型性〔atypia〕。其特征是一種形態(tài)學(xué)上以細(xì)胞和結(jié)構(gòu)異常、遺傳學(xué)上以基因克隆性改變、生物學(xué)行為上有進(jìn)展為具有侵襲和轉(zhuǎn)移能力的浸潤(rùn)性胃癌為特征的癌前病變。根據(jù)細(xì)胞和腺體結(jié)構(gòu)異型增生的程度分為L(zhǎng)GIN和HGIN，其中LGIN相當(dāng)于輕、中度異型增生。精選課件四、LGIN的轉(zhuǎn)歸及標(biāo)準(zhǔn)化內(nèi)鏡下評(píng)估胃黏膜LGIN進(jìn)展緩慢，國外的研究顯示，約38％~75％的患者可發(fā)生逆轉(zhuǎn)，異型性消失；19％~50％的患者病變長(zhǎng)期維持不變；僅少數(shù)開展為進(jìn)展期胃癌［3］。另一項(xiàng)更早的研究那么顯示，在隨訪的10~48個(gè)月內(nèi)約0~23％的LGIN患者發(fā)生了癌變，每年胃癌的進(jìn)展率為0.6%左右［4］。而國內(nèi)一項(xiàng)最長(zhǎng)達(dá)10年臨床隨訪的大樣本研究顯示，約51.0%~78.7%的LGIN患者可發(fā)生逆轉(zhuǎn)，另有約0.45%~14.3%的患者那么發(fā)生癌變［5］。由此可見，LGIN長(zhǎng)期臨床轉(zhuǎn)歸有兩種結(jié)局，局部有病變的潛力，故而對(duì)臨床處理造成困擾。什么情況下需要監(jiān)測(cè)，什么情況下需要積極干預(yù)，還需要進(jìn)一步探討。精選課件近期有國外文獻(xiàn)報(bào)道，內(nèi)鏡下活檢病理診斷的LGIN病變大小超過2cm是提示最終病理升級(jí)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔OR：3.27，95%CI：1.28~8.39〕［6-7］，而外表形態(tài)呈現(xiàn)出Paris分型［8］中的0-Ⅱc及0-Ⅲ型、外表色澤出現(xiàn)紅斑及表型糜爛的LGIN病變，也提示存在最終病理升級(jí)的可能。2021年的一項(xiàng)研究那么顯示，在放大內(nèi)鏡〔magnifyingendoscopy，ME〕結(jié)合窄帶成像技術(shù)〔narrow-bandimaging，NBI〕的觀察下，假設(shè)LGIN病變具有明確的邊界，并且其外表微結(jié)構(gòu)中的腺管開口形態(tài)和〔或〕微血管形態(tài)存在異常，即提示存在最終病理升級(jí)的可能［9］。精選課件因此，我們建議對(duì)所有活檢病理診斷為L(zhǎng)GIN病變，均應(yīng)再次進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的內(nèi)鏡下的精細(xì)評(píng)估，具體包括：病變大小、外表形態(tài)、表型及色澤，特別是應(yīng)用ME+NBI對(duì)于病變邊界和外表微結(jié)構(gòu)〔必要時(shí)可結(jié)合色素內(nèi)鏡，如靛胭脂、醋酸等〕進(jìn)一步觀察。假設(shè)病變>2cm和/或存在明確邊界且外表微結(jié)構(gòu)存在異常，提示最終有病理升級(jí)可能，應(yīng)視為L(zhǎng)GIN中的高危因素，有必要進(jìn)行內(nèi)鏡下干預(yù)治療。

精選課件LGIN具有一定的癌變潛力，應(yīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的內(nèi)鏡下精細(xì)評(píng)估?！餐扑]級(jí)別：A+：83.3%，A:10%,A-:6.7%；證據(jù)等級(jí)：中等質(zhì)量〕。假設(shè)LGIN病變>2cm和/或存在明確邊界且外表微結(jié)構(gòu)存在異常，提示最終有病理升級(jí)可能，應(yīng)視為L(zhǎng)GIN中的高危因素〔推薦級(jí)別：A+：60%，A：26.7%，A-：13.3%；證據(jù)等級(jí)：低質(zhì)量〕。精選課件五、LGIN的臨床管控

胃LGIN隨訪觀察或積極進(jìn)行內(nèi)鏡下干預(yù)的目的是及時(shí)阻斷病變的進(jìn)展，另一方面，也防止因活檢病理診斷的局限性等造成對(duì)整體病變?cè)u(píng)估缺乏所導(dǎo)致的誤診?；谇笆鰧?duì)于LGIN的轉(zhuǎn)歸及標(biāo)準(zhǔn)化內(nèi)鏡下評(píng)估內(nèi)容的闡述以及近年來局部文獻(xiàn)對(duì)于LGIN處置方法的建議［10］，我們推薦以下管理措施：精選課件〔一〕對(duì)于存在病理升級(jí)高危因素的LGIN，建議3個(gè)月后再次內(nèi)鏡精細(xì)評(píng)估及精準(zhǔn)活檢。

1.假設(shè)再次活檢病理診斷為HGIN或早期胃癌，建議參考?早期胃癌內(nèi)鏡下標(biāo)準(zhǔn)化切除的專家共識(shí)意見〔2021，北京〕?［11］相關(guān)內(nèi)容〔推薦級(jí)別：A+：96.7%，A：3.3%；證據(jù)等級(jí)：中等質(zhì)量〕。2.假設(shè)再次活檢病理仍診斷為L(zhǎng)GIN，建議行內(nèi)鏡下診斷性完整切除〔推薦級(jí)別：A+：30%，A：43.3%，A-：16.7%；證據(jù)等級(jí)：低質(zhì)量〕。此外，歐洲指南推薦［12］，對(duì)于合并幽門螺桿菌〔Helicobacterpylori，Hp〕感染的LGIN，應(yīng)于內(nèi)鏡下診斷或治療后進(jìn)行鏟除。另有國外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，鏟除Hp可減少LGIN切除后復(fù)發(fā)的機(jī)率，且鏟除Hp可在一定程度上改變進(jìn)展為胃癌的過程［13-14］。因此，對(duì)于內(nèi)鏡下存在病理升級(jí)高危因素的LGIN，假設(shè)合并Hp感染，建議于內(nèi)鏡下完整切除后鏟除Hp〔推薦級(jí)別：A+：50%，A：33.3%，A-：13.3%；證據(jù)等級(jí)：低質(zhì)量〕。精選課件〔1〕射頻消融治療〔radiofrequencyablation，RFA〕:射頻消融的原理是通過高頻交流電的作用引起組織內(nèi)的帶電粒子運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生熱量，從而使細(xì)胞內(nèi)外水分蒸發(fā)、枯燥、固縮脫落以致無菌性壞死。Baldaque-Silva等［15］在2021年首先進(jìn)行了3例胃異型增生的治療，隨訪18個(gè)月，無異型增生復(fù)發(fā)。2021年，Leung等［16］報(bào)道對(duì)4例胃LGIN進(jìn)行射頻治療，結(jié)果病變都成功消除，治療過程中無出血、穿孔等并發(fā)癥發(fā)生。國內(nèi)令狐恩強(qiáng)教授于2021年10月首先開展了胃LGIN的治療研究，其治療有效率達(dá)91.3%，且無嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生［17］。另外，令狐恩強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)在隨后的一項(xiàng)大樣本研究中，比照分析了RFA115例和內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)〔endoscopicsubmucosaldissection，ESD〕126例治療胃LGIN的療效和平安性，結(jié)果顯示：〔1〕RFA治療LGIN的短期有效率與ESD相比無明顯差異〔93.9%vs94.4%，P>0.05〕；〔2〕術(shù)后12個(gè)月復(fù)發(fā)率RFA組略高于ESD治療組〔4.8%vs1.4%，P=0.031〕；〔3〕在嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率、瘢痕的發(fā)生率、手術(shù)時(shí)間及住院天數(shù)等方面，RFA組明顯優(yōu)于ESD［18-19］。精選課件內(nèi)鏡下RFA治療胃黏膜病變的特點(diǎn)：與其他方法相比，每一次毀損覆蓋面積較大，作用面深度較一致；器械接觸面不產(chǎn)生焦痂，對(duì)周圍黏膜無損傷；電流傳輸不通過全身，無輻射，對(duì)神經(jīng)肌肉無興奮刺激作用，一般不會(huì)誘發(fā)心血管意外，平安性高；無煙霧、視野清晰、可操作性好。RFA操作前評(píng)估：RFA操作前，建議常規(guī)使用GIF-H260Z胃鏡再次對(duì)上消化道進(jìn)行細(xì)致全面的檢查，特別是胃內(nèi)提示LGIN病變處，要進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估，并保證內(nèi)鏡留圖的數(shù)量和質(zhì)量〔圖1A~D〕，必要時(shí)進(jìn)行染色內(nèi)鏡下放大評(píng)估，并建議在RFA治療前于LGIN病變較重處再次取材活檢〔圖1E、1F〕，如病變較大，一般單處病變超過1cm時(shí)，建議標(biāo)記病變邊界，確保射頻部位準(zhǔn)確。精選課件操作方法：

完成放大胃鏡精查后，撤出內(nèi)鏡，在體外于內(nèi)鏡頭端安裝射頻消融電極片，進(jìn)鏡對(duì)病變區(qū)域黏膜行射頻消融治療，射頻消融后病灶外表凝固壞死、顏色變白〔圖2A~F〕。一次燒灼完成后再進(jìn)行下一次燒灼前，去除外表已凝固壞死組織，胃部病變重復(fù)消融3次，功率57W，能量密度15J/cm2，觀察確定消融效果，明確無活動(dòng)性出血后，退鏡。操作后處理：如無特殊并發(fā)癥發(fā)生，術(shù)后禁食1d后進(jìn)食流食，3d后進(jìn)食半流食，后逐漸過渡至正常飲食，并給予口服質(zhì)子泵抑制劑(protonpumpinhibitor，PPI)、胃黏膜保護(hù)劑等藥物。精選課件療效判斷：術(shù)后3個(gè)月進(jìn)行胃鏡檢查，依據(jù)在原治療部位活檢的病理結(jié)果為判斷療效的標(biāo)準(zhǔn)〔圖3A~D〕。術(shù)后復(fù)查病理如為陰性，可于1年后再復(fù)查內(nèi)鏡；如復(fù)查病理提示仍為L(zhǎng)GIN，可建議患者再次接受治療或者間隔3個(gè)月再次密切隨訪；如果復(fù)查病理提示為HGIN，建議補(bǔ)充ESD治療〔圖5〕。補(bǔ)充說明：對(duì)于RFA治療前所取的活檢，目的是于術(shù)前再次確認(rèn)，個(gè)別患者如手術(shù)后病理回報(bào)為HGIN，建議補(bǔ)充ESD治療。解放軍總醫(yī)院9例RFA后追加ESD治療，治療過程中僅有報(bào)輕度的粘連，未發(fā)現(xiàn)RFA會(huì)影響病變部位再次ESD治療〔未發(fā)表〕。精選課件精選課件精選課件術(shù)后并發(fā)癥：RFA術(shù)后的主要并發(fā)癥僅有少數(shù)患者出現(xiàn)腹痛、出血和穿孔，發(fā)生率低。研究顯示，以Wong-Baker面部表情量表作為疼痛評(píng)分依據(jù)〔圖4、表3〕，術(shù)后并發(fā)腹痛評(píng)分多為2~6分，以術(shù)后1~8d為疼痛頂峰期［20］。令狐恩強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究顯示［21］，黏膜下注射液體墊有助于緩解疼痛：術(shù)后1周，無黏膜下注射組62.3%的患者為B級(jí)以上疼痛，而黏膜下注射組78.9%的患者為A級(jí)疼痛；術(shù)后2周，疼痛程度逐漸緩解，無黏膜下注射組半數(shù)以上患者表現(xiàn)為A級(jí)疼痛，而黏膜下注射組那么可達(dá)89.4%。患者疼痛多在口服抑酸劑、胃黏膜保護(hù)劑等藥物治療后緩解，考慮與射頻治療造成黏膜輕度損傷有關(guān)。精選課件RFA治療時(shí)，對(duì)消融區(qū)域是否要進(jìn)行黏膜下注射，目前尚無明確的對(duì)照研究數(shù)據(jù)。我們前期的研究顯示，RFA術(shù)后1個(gè)月復(fù)查胃鏡，無黏膜下注射組與黏膜下注射組的總瘢痕形成率〔56.4%vs56.3%〕及完全愈合率〔43.6%vs43.8%)相當(dāng)，但無黏膜下注射組以紅色瘢痕形成為主〔40%〕，黏膜下注射組以白色瘢痕形成為主〔37.5%〕［21］。因此，黏膜下注射液體墊在胃LGIN毀損過程中，在維持治療效能的同時(shí)，可發(fā)揮保護(hù)黏膜下層及固有肌層的作用，減輕患者術(shù)后疼痛，促進(jìn)組織愈合，減少瘢痕的形成及纖維性粘連，降低對(duì)日后追加ESD治療的不利影響。此外，對(duì)于一些特殊部位，如胃角、胃體小彎等部位，黏膜下注射后病變隆起，可與電極片貼合更緊密，更利于操作。精選課件〔2〕氬離子凝固術(shù)〔argonplasmacoagulation，APC〕:

APC是一種非接觸毀損方法，其原理是將離子化的氬氣噴射到靶黏膜，從而將高頻電能傳遞到組織，使其在高溫的條件下凝固。國外文獻(xiàn)報(bào)道，APC治療早期胃癌及胃異型增生的短期局部復(fù)發(fā)率為4%~10%［22-23］；而國內(nèi)的研究那么顯示，APC術(shù)后1個(gè)月的復(fù)查結(jié)果提示其治療有效率為81.8%［24］。另有回憶性研究說明，APC與ESD相比較，其復(fù)發(fā)率高于ESD組〔3.8%，4/106vs0.5%，1/188，P=0.036〕，但是，所有患者通過追加APC治療并隨訪無進(jìn)一步復(fù)發(fā)［25］。雖然ESD治療的有效率高，但其并發(fā)穿孔、出血高于APC組，且操作時(shí)間也明顯長(zhǎng)于APC組〔53.1±38.1〕minvs〔7.8±5.1〕min〕，P＜0.01。精選課件目前尚無關(guān)于APC與RFA治療胃LGIN療效差異比照的相關(guān)臨床研究，但根據(jù)現(xiàn)已報(bào)道的二者治療效果來看［17-19，24］，RFA略優(yōu)于APC。APC的噴射消融與RFA的貼合消融相比，可能存在消融處深淺不一致，這也可能是導(dǎo)致較大病變殘留或復(fù)發(fā)的重要原因，從而導(dǎo)致治療有效率下降。同時(shí)，基于上述內(nèi)容，APC還存在著對(duì)于黏膜下層及固有肌層的進(jìn)一步破壞、加重瘢痕粘連致創(chuàng)面愈合延緩或追加ESD治療時(shí)操作難度加大、增加并發(fā)穿孔風(fēng)險(xiǎn)等缺乏之處。精選課件

3.對(duì)無高危因素的胃LGIN，假設(shè)3個(gè)月后再次活檢病理診斷為HGIN或早期胃癌，建議參考?早期胃癌內(nèi)鏡下標(biāo)準(zhǔn)化切除的專家共識(shí)意見〔2021，北京〕?相關(guān)內(nèi)容〔推薦級(jí)別：A+：83.3%，A：16.7%；證據(jù)等級(jí)：中等質(zhì)量〕。精選課件六、胃LGIN治療后隨訪監(jiān)測(cè)

目前國內(nèi)外關(guān)于LGIN內(nèi)鏡下治療術(shù)后的隨訪時(shí)間間隔尚無明確定論，這方面的文獻(xiàn)報(bào)道也很有限［11-12，26］。為此，令狐恩強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)回憶分析了解放軍總醫(yī)院197例術(shù)前診斷為胃LGIN的患者接受RFA治療后隨訪情況〔表4〕，在第一次復(fù)查〔術(shù)后3個(gè)月〕時(shí)，有11例殘留、3例病理升級(jí)。在第二次復(fù)查〔術(shù)后12個(gè)月〕時(shí)，有6例復(fù)發(fā)、1例病理升級(jí)。2次復(fù)查共有17例殘留或復(fù)發(fā)的患者，其中8例追加了RFA/APC治療、6例追加ESD、3例未追加治療繼續(xù)隨訪；4例病理升級(jí)的患者均追加ESD或外科手術(shù)治療(未發(fā)表〕。這些數(shù)據(jù)對(duì)于LGIN隨訪時(shí)間的選擇和干預(yù)措施的應(yīng)用有著重要的參考價(jià)值。精選課件〔一〕接受內(nèi)鏡下完整切除術(shù)患者的隨訪建議

1.假設(shè)完整切除的標(biāo)本術(shù)后病理證實(shí)為HGIN或早期胃癌的患者，隨訪意見建議參考?早期胃癌內(nèi)鏡下標(biāo)準(zhǔn)化切除的專家共識(shí)意見〔2021，北京〕?［11］相關(guān)內(nèi)容〔推薦級(jí)別：A+：76.7%，A：23.3%;證據(jù)等級(jí)：中等質(zhì)量〕。精選課件2.假設(shè)術(shù)后病理證實(shí)仍為L(zhǎng)GIN的患者，建議在術(shù)后1年再次復(fù)查胃鏡［12］〔推薦級(jí)別：A+：50%，A：46.7%，A-：3.3%;證據(jù)等級(jí)：低質(zhì)量〕?！?〕假設(shè)1年后隨訪的活檢病理診斷無LGIN，可認(rèn)為完全治愈〔推薦級(jí)別：A+：50%，A：46.7%，A-：3.3%;證據(jù)等級(jí)：低質(zhì)量〕?！?〕假設(shè)1年后治療部位的隨訪活檢病理診斷為L(zhǎng)GIN，建議再次參考前述管控流程〔推薦級(jí)別：A+：50%，A：46.7%，A-：3.3%;證據(jù)等級(jí)：中等質(zhì)量〕。精選課件〔二〕接受內(nèi)鏡下毀損患者的隨訪建議建議術(shù)后3個(gè)月復(fù)查胃鏡，在治療部位活檢復(fù)查病理，依據(jù)病理結(jié)果制定隨訪監(jiān)測(cè)方案。1.假設(shè)活檢病理診斷無LGIN，建議1年后胃鏡復(fù)查［12］〔推薦級(jí)別：A+：50%，A：16.7%，A-：26.7%;證據(jù)等級(jí)：低質(zhì)量〕。2.假設(shè)活檢病理診斷為L(zhǎng)GIN，建議患者可接受再次黏膜消融治療，或參見前述LGIN處理流程密切監(jiān)控〔推薦級(jí)別：A+：40%，A：50%，A-：10%；證據(jù)等級(jí)：中等質(zhì)量〕。3.假設(shè)活檢病理診斷為HGIN，隨訪意見建議參考?早期胃癌內(nèi)鏡下標(biāo)準(zhǔn)化切除的專家共識(shí)意見〔2021，北京〕?［11］相關(guān)內(nèi)容〔推薦級(jí)別：A+：86.7%，A：13.3%；證據(jù)等級(jí)：中等質(zhì)量〕。精選課件〔三〕未行內(nèi)鏡下治療的胃LGIN患者的隨訪監(jiān)測(cè)建議建議3個(gè)月后胃鏡復(fù)查［18］。1.假設(shè)活檢病理診斷無LGIN，建議1年后胃鏡復(fù)查［12］〔推薦級(jí)別：A+：33.3%，A：40%，A-：26.7%