肺癌的診斷與治療

肺癌的診斷與治療

肺癌的診斷與治療非小細胞肺癌的診治小細胞肺癌的診治分期診斷〔影像學診斷、病理診斷〕診療規(guī)范：早期肺癌診療、部分晚期肺癌診療、晚期肺癌診療治療進展與展望非小細胞肺癌的診治近年來，我國肺癌的發(fā)病率呈上升趨勢，在主要城市中已位列惡性腫瘤發(fā)病率之首，其中，非小細胞肺癌〔NSCLC〕約占肺癌總發(fā)病率的80％。據(jù)WHO預測，到2025年，我國每年新增的肺癌病死例數(shù)將超越100萬。非小細胞肺癌的診治AJCC(7thEditionNSCLC)臨床分期

詳細的分期是治療的第一步

只需正確的分期才能夠有恰當?shù)闹委?/p>

正確的分期貫穿于疾病的全程新舊版肺癌分期的差別新版5組M1T3舊版基于腫瘤大小的分組位于同一肺葉的衛(wèi)星結節(jié)灶胸膜結節(jié)或惡性胸腔心包積液位于同側肺不同肺葉的腫瘤3組T4M1T4T4原發(fā)腫瘤(T)區(qū)域淋巴結轉移(N1-3) IIIa1術前和術中未發(fā)現(xiàn)而術后病理確診有N2淋巴結轉移。IIIa2術中發(fā)現(xiàn)N2單組淋巴結轉移。IIIa3術前分期檢測N2淋巴結有單組或多組轉移，但轉移淋巴結無固定集交融。IIIa4N2呈大塊狀或多組轉移表現(xiàn)。IIIa期N2四種亞型遠處轉移(M)Mx 遠處轉移不能評價。M0 無遠處轉移。M1：有遠處轉移。 M1a：胸膜播散〔包括惡性胸膜積液、惡性心包積液、胸膜轉移結節(jié)〕；對側肺葉的轉移性結節(jié)。M1b：胸腔外遠處轉移。遠處轉移(M)

大多數(shù)肺癌患者的胸腔積液〔以及心包積液〕由腫瘤引起。但是有極少數(shù)患者的胸腔積液〔心包積液〕多次細胞學病理檢查腫瘤細胞均呈陰性，且積液為非血性液，亦非滲出液。如綜合思索這些要素并結合臨床確定積液與腫瘤無關時，積液將不作為分期根據(jù)，患者仍按T1、T2、T3或T4分期。臨床分期T/M亞組N0N1N2N3T1T1aIaIIaIIIaIIIbT1bIaIIaIIIaIIIbT2T2aIbIIaIIIaIIIbT2bIIaIIbIIIaIIIbT3T3>7IIbIIIaIIIaIIIbT3InvIIbIIIaIIIaIIIbT3SatellIIbIIIaIIIaIIIbT4T4InvIIIaIIIaIIIbIIIbT4IpsiNodIIIaIIIaIIIbIIIbM1M1aContraNodIVIVIVIVM1aPlDisemIVIVIVIVM1bIVIVIVIV分期與生存(c)新版分期優(yōu)勢.缺陷修正后的分期規(guī)范能更好的顯示患者的預后。對治療有爭論的分期重新劃定，更好的指點治療。研討方案納入的病例的分部不平衡。各個研討機構的治療方法有很大的不同，招致了治療結果的差別。PET-CT對關于肺癌患者的診斷治療及判別預后可以起到重要作用。但第7版修訂的研討早于這項技術，這也是局限性之一。PET-CT在肺癌分期的運用PET在NSCLC分期前瞻性的研討了102例病人PET發(fā)現(xiàn)遠處轉移率添加了11%PET導致62例病人的分期改動60.8%20例病人降期32.3%42例病人升期67.7%PietermanRMetal,NEnglJMed2000;343:254-61對于NSCLC的臨床分期PET優(yōu)于CTPET在診斷遠處轉移上有較好的作用能夠?qū)χ更c淋巴結活檢的定位有協(xié)助對于NSCLC骨轉移病灶，PET/CT比ECT具有更好的特異性、靈敏性和準確性。PET也存在一定的假陽性和假陰性NCCN引薦常規(guī)行PET/CT檢查。病理診斷

明確的病理診斷是非小細胞肺癌治療的關鍵獲取病理診斷途徑痰細胞學檢查；經(jīng)胸壁肺內(nèi)腫物穿刺針吸活檢術〔TTNA〕纖維支氣管鏡檢查；胸腔穿刺術：定性胸水性質(zhì)及肺癌分期。胸膜活檢術；淺表淋巴結活檢術縱隔鏡檢查胸腔鏡檢查2004年世界衛(wèi)生組織公布了新的肺癌組織學分類,其中最主要的4種類型肺癌的發(fā)生率依次為:肺腺癌31.5%、肺鱗癌29.4%、小細胞肺癌17.8%、大細胞肺癌9.2%。其中肺腺癌的發(fā)生率在上升,而肺鱗癌的發(fā)生率在下降。國內(nèi)學者也發(fā)現(xiàn),近30年我國肺腺癌所占的比例有增大的趨向。國際肺癌研討學會(IASLC)、美國胸科學會(ATS)和歐洲呼吸學會(ERS)公布了2021年肺癌的國際多學科新分類方案。2021年肺癌國際多學科新分類2021年IASLC/ATS/ERS多學科肺腺癌分類分子標志物檢測：目前運用于臨床的靶標：EGFR、EML4-ALK、KRAS、T790m、HER2目前尚處于臨床研討的靶標：EMT，C-met擴增、IGFR-1、PENT、mTOR、BRAF、PI3K、DDR2、FGFR1等運用于臨床，但臨床意義尚有爭議的標志物：ERCC1與鉑類耐藥；RRM1與吉西他濱耐藥；TUBB3與抗微管類化療藥耐藥；TYMS與培美曲塞耐藥非小細胞肺癌治療非小細胞肺癌治療方案期別IAIBIIIIIAIIIAIIIAIIIBⅣ治療方案手術手術+輔助化療

（合并有高危因素）手術+輔助化療

鏡下N2手術+輔助化放療

可手術新輔助化療+手術+輔助化放療

不可手術化放療+鞏固化療爭取手術輔助化療化放療加鞏固化療化療或生物靶點治療

早期非小細胞肺癌診療I、II、ⅢA期〔T4,N0~1；T3,N1〕基線評價I、II、ⅢA期〔T4,N0~1；

T3,N1〕非小細胞肺癌中國指南對臨床分期為I期和部分治療前評價進展了調(diào)整，根據(jù)我國患者的經(jīng)濟條件，不要求一切患者行PET檢查，可用腦MRI、骨掃描替代。Ⅰa期患者不要求做腦MRI。I、II、ⅢA期〔T4,N0~1；

T3,N1〕非小細胞肺癌同樣，對于ⅡB、ⅢA期患者的治療前評價，假設經(jīng)濟條件答應，那么建議PET檢查；反之，那么用骨掃描替代。此外，縱隔鏡應該成為常規(guī)的分期檢查。治療原那么首選根治性手術放療----心肺功能不能耐受和不情愿手術者手術后切緣陽性〔R1、R2者〕術后輔助化放療

早期肺癌的診治高危風險要素：脈管癌栓，楔形切除術，切緣缺乏，腫瘤大于4cm，進犯臟層胸膜。2021NCCN放療±化療〔化療用于IIa期〕111早期NSCLC術后輔助化療InsufficientevidenceforusewithstageIApatientsRetrospectiveanalyses:IALT,greaterbenefitinstageIIIAN2JRB.10,survivalbenefitinstageII;notinstageIBANITA,survivalbenefitinstageII-III;notinstageIBCALGB9633,negativestudy;survivalbenefitinT>4cmCALGB9633：

IB期高危要素T>4cmOSDFS>4cm<4cm第7版分期IB期的術后輔助化療2021NCCN2021NCCN新輔助/輔助化療方案2021NCCN早期肺癌術后放療對于I期、II期患者術后切緣陰性，無需行放射治療。如病理示切緣陰性而縱隔淋巴結陽性〔pN2〕，術后應接受輔助化療，然后行放療，尚未建立針對這種情況的同步化放療。對于切緣陽性的腫瘤，假設患者的身體情況允許那么引薦術后行同步化放療。部分晚期非小細胞肺癌診療〔LANSCLC〕ⅢA期〔T1~3,N2〕，ⅢB期(T1~3,N3)部分晚期非小細胞肺癌診療

檢查方法包括縱隔鏡、縱隔切開術、支氣管內(nèi)鏡超聲〔EBUS〕引導下活檢、內(nèi)鏡超聲〔EUS〕引導下活檢和CT引導下活檢。IIIa期N2四種亞IIIa3術前分期檢測N2淋巴結有單組或多組轉移，但轉移淋巴結無固定集交融。IIIa4N2呈大塊狀或多組轉移表現(xiàn)。部分晚期非小細胞肺癌診療LANSCLCresectablensclcunresectablensclcIIIa3、IIIa4IIIa1IIIa2部分T4部分晚期非小細胞肺癌診療resectablensclc術前同步放化療新輔助化療或手術+化療±放療部分晚期非小細胞肺癌診療unresectablensclc規(guī)范治療同步放化療

同步化放療方案：▲順鉑50mg/m2d1.8.29.36+VP1650mg/m2d1-5，29-33〔首選〕▲順鉑100mg/m2d1.29+長春花堿5mg/m2，qw*5〔首選〕▲順鉑100mg/m2d1+培美曲塞500mg/m2d1*3周期〔非鱗癌〕▲卡鉑AUC=5d1+培美曲塞500mg/m2d1*4周期〔非鱗癌〕序貫化放療方案▲順鉑100mg/m2d1.29+長春花堿5mg/m2d1.8.15.22.29序貫放療▲紫杉醇200mg/m2for3hq21d+卡鉑AUC=62周期序貫放療同步化放療序貫化療▲順鉑50mg/m2d1.8.29.36+VP1650mg/m2d1-5，29-33同期胸部放療化放療后序貫2周期順鉑50mg/m2和VP1650mg/m2▲紫杉醇45-50mg/m2for1hqw+卡鉑AUC=2同期胸部放療化放療后序貫2個周期紫杉醇200mg/m2+卡鉑AUC=6

晚期非小細胞肺癌診療概述個體化治療，強調(diào)了EGFR突變的檢測。引薦進一步檢測更多的生物學目的〔ERCC1、RRM1、EM4-ALK、T790、C-met擴增、IGFR-1、PENT、mTOR等〕指點個體化治療。治療包括化療、靶向治療、最正確支持對癥治療、姑息減癥放療等。概述經(jīng)過包括分期、體重下降、PS、性別等在內(nèi)的基線預后要素可預測生存。最正確支持治療相比，含鉑類的化療方案可以延伸生存期，改善病癥控制，提高生活質(zhì)量。NSCLC的組織學類型對于全身治療方案的選擇非常重要。在PS較好的患者中，新藥結合鉑類化療的療效到達較穩(wěn)定的程度：總有效率〔ORR〕為≈25%-35%，至疾病進展時間〔TTP〕為4-6個月，中位生存期為8-10個月，1年生存率為30%-40%，2年生存率為10%-15%。沒有哪一種含鉑類的結合化療方案明顯優(yōu)于其他含鉑方案。PS較差〔PS3-4〕的任何年齡的患者都不能從化療〔細胞毒藥物治療〕中獲益，這類患者如EGFR突變陽性可運用厄洛替尼或吉非替尼〔1類〕。晚期非小細胞肺癌一線治療腺癌、大細胞癌，組織類型不明肺癌：

〔EGFR與ALK突變陰性〕腺癌、大細胞癌，組織類型不明肺癌：

〔EGFR突變陽性〕腺癌、大細胞癌，組織類型不明肺癌：

〔ALK突變陽性〕鱗癌

〔EGFR、ALK不作為常規(guī)檢測，除非是未吸煙患者或小標本〕鱗癌的靶向治療研討無較好的靶向治療手段，正努力于尋覓驅(qū)動基因及靶向治療藥物。EGFR-TKIs：2021年發(fā)表的pooledanalysis分析吉非替尼治療EGFR突變非腺癌患者的療效，33例患者中27例鱗癌，3例腺鱗癌，大細胞癌、多型細胞癌，梭形細胞癌各1例。結果：21例〔64%〕具有EGFR敏感突變，RR27%，DCR67%，PFS3.0月，其結果均顯著低于EGFR突變腺癌患者。該研討提示：與腺癌相比，鱗癌患者的EGFR突變率很低，且沒有明確的預測意義。觀念：“純〞鱗癌——EGFR野生型鱗癌中混雜未被檢出的腺癌成分？〔CEA〕混雜腺癌成分的比例影響到TKI藥物的療效化療殺滅EGFR野生型的鱗癌細胞成分后殘留EGFR突變的腺癌成分？運用TKI？目前正在進展的研討〔一〕目前正在進展的研討〔二〕晚期非小細胞肺癌

二線、三線治療非小細胞肺癌治療進展與展望近幾年NSCLC的腫瘤生物學研討獲得本質(zhì)性進展。EGFRTKIs和VEGF抗體貝伐珠單抗以及針對棘皮動物微管相關蛋白樣4-間變淋巴瘤激酶交融基因〔EML4-ALK〕的靶向藥物克唑替尼曾經(jīng)被同意用于臨床。而針對其他治療靶向，如MET、KRAS等的研討亦有新的進展。靶向治療在提高患者生存、改善生活質(zhì)量方面有重要的作用。尤其是2021年美國國家癌癥研討所肺癌突變聯(lián)盟啟動的一項前瞻性臨床研討，在1000多例晚期肺腺癌患者中檢測10個知的驅(qū)動基因并分別進展個體化靶向治療，目前已檢測的患者中發(fā)現(xiàn)54%的肺腺癌患者存在上述驅(qū)動基因異常，發(fā)生頻率為KRAS25%,EGFR23%,EML4-ALK6%,另外幾種突變在0-3%之間，而且95%的驅(qū)動基因相互排斥。這種驅(qū)動基因靶標指點下的個體化治療顛覆了既往根據(jù)組織類型選取治療方案的方式，為肺癌個體化靶向治療研討開辟了新的道路。EGFR突變的發(fā)現(xiàn)引領了肺癌治療方式的變革。對于不同的分子異常，選用特異的靶向藥物至關重要。此外，許多患者能夠同時合并多個分子異常，多靶點治療能夠會有較好療效。另外，潛在的分子異常能夠會隨時間發(fā)生變化，在臨床研討中實施不同時段的多次活檢，對未來的研討意義艱苦。對肺鱗癌而言，化療仍是晚期肺鱗癌規(guī)范的治療方法。到目前為止，還沒有一個III期臨床實驗顯示靶向治療對肺鱗癌有益，相反，一些實驗顯示毒性添加。正在進展的肺鱗癌分子研討有望尋覓驅(qū)動基因、發(fā)現(xiàn)更多的治療靶點，并開發(fā)新出的靶向藥物。小細胞肺癌的診治概述神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在肺癌中所占的比例約20%，約15%為小細胞肺癌。小細胞肺癌分為局限期和廣泛期，大多數(shù)小細胞肺癌診斷時已為廣泛期，局限期最多占1/3。該病男性多發(fā)于女性；發(fā)病部位以大支氣管〔中心型〕居多。臨床特點為：腫瘤細胞倍增時間短，進展快，常伴內(nèi)分泌異常或類癌綜合征由于患者早期即發(fā)生血行轉移且對放化療敏感，故小細胞肺癌的治療應以全身化療為主，結合放療和手術為主要治療手段。臨床分期對于接受非手術的患者采用局限期和廣泛期分期方法對于接受外科手術的患者采用AJCC第七版分期規(guī)范進展分期的檢查包括胸部X線照片，體格檢查，胸部、肝和腎上腺CT掃描，頭顱MRI或CT掃描，骨掃描，單側或雙側的骨髓抽吸和活檢〔2B級〕局限期：腫瘤限于同側胸腔內(nèi)，能被平安地包括在一個放射野內(nèi)。廣泛期：腫瘤超出上述范圍，不能被一個放射野所包括。包括惡性胸腔積液和心包積液，骨髓轉移。對側縱隔及同側鎖骨上淋巴結被歸為局限期對側肺門及對側鎖骨上淋巴結的分類還有爭議小細胞肺癌的綜合治療1.局限期〔臨床分期T1-2N0〕小細胞肺癌的綜合治療2.局限期〔分期超越T1-2N0〕小細胞肺癌的綜合治療3.廣泛期初始治療后評價療效：完全和部分緩解不論局限期或廣泛期均可進展預防性全腦放療穩(wěn)定隨訪察看關于維持治療4-6周期化療后的維持化療(Maintenancechemotherapy)可輕度提高有效率，但不能延伸生存期。而且還發(fā)現(xiàn)毒性可累積，故不引薦維持化療。手術、化療、放療在小細胞肺癌中的運用手術僅限于CT1-2N0M0：縱隔鏡等排除縱隔淋巴結轉移后，可選擇手術〔肺葉切除術〕完全切除后，無淋巴結轉移者，行術后化療有淋巴結轉移者，術后需化放療結合治療完全切除者輔助化療后引薦PCI放療局限期小細胞肺癌的同步化放療預防性全腦放療廣泛期/復發(fā)晚期小細胞肺癌的姑息減癥放療骨轉移、上腔靜脈綜合征、腦轉移的姑息放療局限期小細胞肺癌的同步化放療

20世紀90年代兩項薈萃分析顯示化放療結合較單純化療提高2、3年生存率5、4%,提高部分控制率25%。確立了化放療結合為規(guī)范治療的位置。局限期小細胞肺癌

化放療結合的最正確治療方式

M.D.Anderson癌癥中心學者比較了1985－2004年間415例LS-SCLC接受誘導化療＋放療、同步化放療及誘導化療＋同步化放療三種方式治療的效果：預防性全腦放療〔PCI〕PCI減少了局限期SCLC病人的2年累計腦轉移發(fā)生率，改善了2年和3年的生存率。PCI時機：PCI于化療完成后進展比未完成化療前好最正確劑量：PCI總劑量25Gy目前仍是規(guī)范劑量化療由于SCLC通常表現(xiàn)為全身播散性病變，治療戰(zhàn)略的中心在于全身治療。多種化療藥物不論是單藥或結合用藥都有很高的有效率。更劇烈的多學科綜合治療或結合化療在局限期的有效率到達8%~100%〔完全緩解50%~70%〕，廣泛期為60%~80%〔完全緩解8%~30%〕，然而中位緩解期僅約6~8月。確診后，局限期和廣泛期的中位生存期分別為14~20月和8~13月。如復發(fā)，中位生存期約4月。約40%局限期和少于5%的廣泛期患者能存活2年。小細胞肺癌一線化療方案局限期：〔最多4-6周期〕EP方案：VP-16120mg/m2d1-3DDP60mg/m2d1VP-16100mg/m2d1-3DDP80mg/m2d1CE方案：VP-16100mg/m2d1-3卡鉑AUC=5-6d1小細胞肺癌一線化療方案廣泛期〔最多4-6周期〕VP-16100mg/m2d1-3DDP75mg/m2d1VP-1680mg/m2d1-3DDP80mg/m2d1VP-16100mg/m2d1-3DDP25mg/m2d1-3VP-16100mg/m2d1-3卡鉑AUC=5-6d1伊立替康60mg/m2d1.8.15DDP60mg/m2d1