肺癌的診斷與治療

肺癌的診斷與治療

肺癌的診斷與治療非小細胞肺癌的診治小細胞肺癌的診治分期診斷〔影像學診斷、病理診斷〕診療規(guī)范：早期肺癌診療、部分晚期肺癌診療、晚期肺癌診療治療進展與展望非小細胞肺癌的診治近年來，我國肺癌的發(fā)病率呈上升趨勢，在主要城市中已位列惡性腫瘤發(fā)病率之首，其中，非小細胞肺癌〔NSCLC〕約占肺癌總發(fā)病率的80％。據(jù)WHO預測，到2025年，我國每年新增的肺癌病死例數(shù)將超越100萬。非小細胞肺癌的診治AJCC(7thEditionNSCLC)臨床分期

詳細的分期是治療的第一步

只需正確的分期才能夠有恰當?shù)闹委?/p>

正確的分期貫穿于疾病的全程新舊版肺癌分期的差別新版5組M1T3舊版基于腫瘤大小的分組位于同一肺葉的衛(wèi)星結(jié)節(jié)灶胸膜結(jié)節(jié)或惡性胸腔心包積液位于同側(cè)肺不同肺葉的腫瘤3組T4M1T4T4原發(fā)腫瘤(T)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N1-3) IIIa1術(shù)前和術(shù)中未發(fā)現(xiàn)而術(shù)后病理確診有N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。IIIa2術(shù)中發(fā)現(xiàn)N2單組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。IIIa3術(shù)前分期檢測N2淋巴結(jié)有單組或多組轉(zhuǎn)移，但轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)無固定集交融。IIIa4N2呈大塊狀或多組轉(zhuǎn)移表現(xiàn)。IIIa期N2四種亞型遠處轉(zhuǎn)移(M)Mx 遠處轉(zhuǎn)移不能評價。M0 無遠處轉(zhuǎn)移。M1：有遠處轉(zhuǎn)移。 M1a：胸膜播散〔包括惡性胸膜積液、惡性心包積液、胸膜轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)〕；對側(cè)肺葉的轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)。M1b：胸腔外遠處轉(zhuǎn)移。遠處轉(zhuǎn)移(M)

大多數(shù)肺癌患者的胸腔積液〔以及心包積液〕由腫瘤引起。但是有極少數(shù)患者的胸腔積液〔心包積液〕多次細胞學病理檢查腫瘤細胞均呈陰性，且積液為非血性液，亦非滲出液。如綜合思索這些要素并結(jié)合臨床確定積液與腫瘤無關(guān)時，積液將不作為分期根據(jù)，患者仍按T1、T2、T3或T4分期。臨床分期T/M亞組N0N1N2N3T1T1aIaIIaIIIaIIIbT1bIaIIaIIIaIIIbT2T2aIbIIaIIIaIIIbT2bIIaIIbIIIaIIIbT3T3>7IIbIIIaIIIaIIIbT3InvIIbIIIaIIIaIIIbT3SatellIIbIIIaIIIaIIIbT4T4InvIIIaIIIaIIIbIIIbT4IpsiNodIIIaIIIaIIIbIIIbM1M1aContraNodIVIVIVIVM1aPlDisemIVIVIVIVM1bIVIVIVIV分期與生存(c)新版分期優(yōu)勢.缺陷修正后的分期規(guī)范能更好的顯示患者的預后。對治療有爭論的分期重新劃定，更好的指點治療。研討方案納入的病例的分部不平衡。各個研討機構(gòu)的治療方法有很大的不同，招致了治療結(jié)果的差別。PET-CT對關(guān)于肺癌患者的診斷治療及判別預后可以起到重要作用。但第7版修訂的研討早于這項技術(shù)，這也是局限性之一。PET-CT在肺癌分期的運用PET在NSCLC分期前瞻性的研討了102例病人PET發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移率添加了11%PET導致62例病人的分期改動60.8%20例病人降期32.3%42例病人升期67.7%PietermanRMetal,NEnglJMed2000;343:254-61對于NSCLC的臨床分期PET優(yōu)于CTPET在診斷遠處轉(zhuǎn)移上有較好的作用能夠?qū)χ更c淋巴結(jié)活檢的定位有協(xié)助對于NSCLC骨轉(zhuǎn)移病灶，PET/CT比ECT具有更好的特異性、靈敏性和準確性。PET也存在一定的假陽性和假陰性NCCN引薦常規(guī)行PET/CT檢查。病理診斷

明確的病理診斷是非小細胞肺癌治療的關(guān)鍵獲取病理診斷途徑痰細胞學檢查；經(jīng)胸壁肺內(nèi)腫物穿刺針吸活檢術(shù)〔TTNA〕纖維支氣管鏡檢查；胸腔穿刺術(shù)：定性胸水性質(zhì)及肺癌分期。胸膜活檢術(shù)；淺表淋巴結(jié)活檢術(shù)縱隔鏡檢查胸腔鏡檢查2004年世界衛(wèi)生組織公布了新的肺癌組織學分類,其中最主要的4種類型肺癌的發(fā)生率依次為:肺腺癌31.5%、肺鱗癌29.4%、小細胞肺癌17.8%、大細胞肺癌9.2%。其中肺腺癌的發(fā)生率在上升,而肺鱗癌的發(fā)生率在下降。國內(nèi)學者也發(fā)現(xiàn),近30年我國肺腺癌所占的比例有增大的趨向。國際肺癌研討學會(IASLC)、美國胸科學會(ATS)和歐洲呼吸學會(ERS)公布了2021年肺癌的國際多學科新分類方案。2021年肺癌國際多學科新分類2021年IASLC/ATS/ERS多學科肺腺癌分類分子標志物檢測：目前運用于臨床的靶標：EGFR、EML4-ALK、KRAS、T790m、HER2目前尚處于臨床研討的靶標：EMT，C-met擴增、IGFR-1、PENT、mTOR、BRAF、PI3K、DDR2、FGFR1等運用于臨床，但臨床意義尚有爭議的標志物：ERCC1與鉑類耐藥；RRM1與吉西他濱耐藥；TUBB3與抗微管類化療藥耐藥；TYMS與培美曲塞耐藥非小細胞肺癌治療非小細胞肺癌治療方案期別IAIBIIIIIAIIIAIIIAIIIBⅣ治療方案手術(shù)手術(shù)+輔助化療

（合并有高危因素）手術(shù)+輔助化療

鏡下N2手術(shù)+輔助化放療

可手術(shù)新輔助化療+手術(shù)+輔助化放療

不可手術(shù)化放療+鞏固化療爭取手術(shù)輔助化療化放療加鞏固化療化療或生物靶點治療

早期非小細胞肺癌診療I、II、ⅢA期〔T4,N0~1；T3,N1〕基線評價I、II、ⅢA期〔T4,N0~1；

T3,N1〕非小細胞肺癌中國指南對臨床分期為I期和部分治療前評價進展了調(diào)整，根據(jù)我國患者的經(jīng)濟條件，不要求一切患者行PET檢查，可用腦MRI、骨掃描替代。Ⅰa期患者不要求做腦MRI。I、II、ⅢA期〔T4,N0~1；

T3,N1〕非小細胞肺癌同樣，對于ⅡB、ⅢA期患者的治療前評價，假設(shè)經(jīng)濟條件答應，那么建議PET檢查；反之，那么用骨掃描替代。此外，縱隔鏡應該成為常規(guī)的分期檢查。治療原那么首選根治性手術(shù)放療----心肺功能不能耐受和不情愿手術(shù)者手術(shù)后切緣陽性〔R1、R2者〕術(shù)后輔助化放療

早期肺癌的診治高危風險要素：脈管癌栓，楔形切除術(shù)，切緣缺乏，腫瘤大于4cm，進犯臟層胸膜。2021NCCN放療±化療〔化療用于IIa期〕111早期NSCLC術(shù)后輔助化療InsufficientevidenceforusewithstageIApatientsRetrospectiveanalyses:IALT,greaterbenefitinstageIIIAN2JRB.10,survivalbenefitinstageII;notinstageIBANITA,survivalbenefitinstageII-III;notinstageIBCALGB9633,negativestudy;survivalbenefitinT>4cmCALGB9633：

IB期高危要素T>4cmOSDFS>4cm<4cm第7版分期IB期的術(shù)后輔助化療2021NCCN2021NCCN新輔助/輔助化療方案2021NCCN早期肺癌術(shù)后放療對于I期、II期患者術(shù)后切緣陰性，無需行放射治療。如病理示切緣陰性而縱隔淋巴結(jié)陽性〔pN2〕，術(shù)后應接受輔助化療，然后行放療，尚未建立針對這種情況的同步化放療。對于切緣陽性的腫瘤，假設(shè)患者的身體情況允許那么引薦術(shù)后行同步化放療。部分晚期非小細胞肺癌診療〔LANSCLC〕ⅢA期〔T1~3,N2〕，ⅢB期(T1~3,N3)部分晚期非小細胞肺癌診療

檢查方法包括縱隔鏡、縱隔切開術(shù)、支氣管內(nèi)鏡超聲〔EBUS〕引導下活檢、內(nèi)鏡超聲〔EUS〕引導下活檢和CT引導下活檢。IIIa期N2四種亞IIIa3術(shù)前分期檢測N2淋巴結(jié)有單組或多組轉(zhuǎn)移，但轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)無固定集交融。IIIa4N2呈大塊狀或多組轉(zhuǎn)移表現(xiàn)。部分晚期非小細胞肺癌診療LANSCLCresectablensclcunresectablensclcIIIa3、IIIa4IIIa1IIIa2部分T4部分晚期非小細胞肺癌診療resectablensclc術(shù)前同步放化療新輔助化療或手術(shù)+化療±放療部分晚期非小細胞肺癌診療unresectablensclc規(guī)范治療同步放化療

同步化放療方案：▲順鉑50mg/m2d1.8.29.36+VP1650mg/m2d1-5，29-33〔首選〕▲順鉑100mg/m2d1.29+長春花堿5mg/m2，qw*5〔首選〕▲順鉑100mg/m2d1+培美曲塞500mg/m2d1*3周期〔非鱗癌〕▲卡鉑AUC=5d1+培美曲塞500mg/m2d1*4周期〔非鱗癌〕序貫化放療方案▲順鉑100mg/m2d1.29+長春花堿5mg/m2d1.8.15.22.29序貫放療▲紫杉醇200mg/m2for3hq21d+卡鉑AUC=62周期序貫放療同步化放療序貫化療▲順鉑50mg/m2d1.8.29.36+VP1650mg/m2d1-5，29-33同期胸部放療化放療后序貫2周期順鉑50mg/m2和VP1650mg/m2▲紫杉醇45-50mg/m2for1hqw+卡鉑AUC=2同期胸部放療化放療后序貫2個周期紫杉醇200mg/m2+卡鉑AUC=6

晚期非小細胞肺癌診療概述個體化治療，強調(diào)了EGFR突變的檢測。引薦進一步檢測更多的生物學目的〔ERCC1、RRM1、EM4-ALK、T790、C-met擴增、IGFR-1、PENT、mTOR等〕指點個體化治療。治療包括化療、靶向治療、最正確支持對癥治療、姑息減癥放療等。概述經(jīng)過包括分期、體重下降、PS、性別等在內(nèi)的基線預后要素可預測生存。最正確支持治療相比，含鉑類的化療方案可以延伸生存期，改善病癥控制，提高生活質(zhì)量。NSCLC的組織學類型對于全身治療方案的選擇非常重要。在PS較好的患者中，新藥結(jié)合鉑類化療的療效到達較穩(wěn)定的程度：總有效率〔ORR〕為≈25%-35%，至疾病進展時間〔TTP〕為4-6個月，中位生存期為8-10個月，1年生存率為30%-40%，2年生存率為10%-15%。沒有哪一種含鉑類的結(jié)合化療方案明顯優(yōu)于其他含鉑方案。PS較差〔PS3-4〕的任何年齡的患者都不能從化療〔細胞毒藥物治療〕中獲益，這類患者如EGFR突變陽性可運用厄洛替尼或吉非替尼〔1類〕。晚期非小細胞肺癌一線治療腺癌、大細胞癌，組織類型不明肺癌：

〔EGFR與ALK突變陰性〕腺癌、大細胞癌，組織類型不明肺癌：

〔EGFR突變陽性〕腺癌、大細胞癌，組織類型不明肺癌：

〔ALK突變陽性〕鱗癌

〔EGFR、ALK不作為常規(guī)檢測，除非是未吸煙患者或小標本〕鱗癌的靶向治療研討無較好的靶向治療手段，正努力于尋覓驅(qū)動基因及靶向治療藥物。EGFR-TKIs：2021年發(fā)表的pooledanalysis分析吉非替尼治療EGFR突變非腺癌患者的療效，33例患者中27例鱗癌，3例腺鱗癌，大細胞癌、多型細胞癌，梭形細胞癌各1例。結(jié)果：21例〔64%〕具有EGFR敏感突變，RR27%，DCR67%，PFS3.0月，其結(jié)果均顯著低于EGFR突變腺癌患者。該研討提示：與腺癌相比，鱗癌患者的EGFR突變率很低，且沒有明確的預測意義。觀念：“純〞鱗癌——EGFR野生型鱗癌中混雜未被檢出的腺癌成分？〔CEA〕混雜腺癌成分的比例影響到TKI藥物的療效化療殺滅EGFR野生型的鱗癌細胞成分后殘留EGFR突變的腺癌成分？運用TKI？目前正在進展的研討〔一〕目前正在進展的研討〔二〕晚期非小細胞肺癌

二線、三線治療非小細胞肺癌治療進展與展望近幾年NSCLC的腫瘤生物學研討獲得本質(zhì)性進展。EGFRTKIs和VEGF抗體貝伐珠單抗以及針對棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣4-間變淋巴瘤激酶交融基因〔EML4-ALK〕的靶向藥物克唑替尼曾經(jīng)被同意用于臨床。而針對其他治療靶向，如MET、KRAS等的研討亦有新的進展。靶向治療在提高患者生存、改善生活質(zhì)量方面有重要的作用。尤其是2021年美國國家癌癥研討所肺癌突變聯(lián)盟啟動的一項前瞻性臨床研討，在1000多例晚期肺腺癌患者中檢測10個知的驅(qū)動基因并分別進展個體化靶向治療，目前已檢測的患者中發(fā)現(xiàn)54%的肺腺癌患者存在上述驅(qū)動基因異常，發(fā)生頻率為KRAS25%,EGFR23%,EML4-ALK6%,另外幾種突變在0-3%之間，而且95%的驅(qū)動基因相互排斥。這種驅(qū)動基因靶標指點下的個體化治療顛覆了既往根據(jù)組織類型選取治療方案的方式，為肺癌個體化靶向治療研討開辟了新的道路。EGFR突變的發(fā)現(xiàn)引領(lǐng)了肺癌治療方式的變革。對于不同的分子異常，選用特異的靶向藥物至關(guān)重要。此外，許多患者能夠同時合并多個分子異常，多靶點治療能夠會有較好療效。另外，潛在的分子異常能夠會隨時間發(fā)生變化，在臨床研討中實施不同時段的多次活檢，對未來的研討意義艱苦。對肺鱗癌而言，化療仍是晚期肺鱗癌規(guī)范的治療方法。到目前為止，還沒有一個III期臨床實驗顯示靶向治療對肺鱗癌有益，相反，一些實驗顯示毒性添加。正在進展的肺鱗癌分子研討有望尋覓驅(qū)動基因、發(fā)現(xiàn)更多的治療靶點，并開發(fā)新出的靶向藥物。小細胞肺癌的診治概述神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在肺癌中所占的比例約20%，約15%為小細胞肺癌。小細胞肺癌分為局限期和廣泛期，大多數(shù)小細胞肺癌診斷時已為廣泛期，局限期最多占1/3。該病男性多發(fā)于女性；發(fā)病部位以大支氣管〔中心型〕居多。臨床特點為：腫瘤細胞倍增時間短，進展快，常伴內(nèi)分泌異?；蝾惏┚C合征由于患者早期即發(fā)生血行轉(zhuǎn)移且對放化療敏感，故小細胞肺癌的治療應以全身化療為主，結(jié)合放療和手術(shù)為主要治療手段。臨床分期對于接受非手術(shù)的患者采用局限期和廣泛期分期方法對于接受外科手術(shù)的患者采用AJCC第七版分期規(guī)范進展分期的檢查包括胸部X線照片，體格檢查，胸部、肝和腎上腺CT掃描，頭顱MRI或CT掃描，骨掃描，單側(cè)或雙側(cè)的骨髓抽吸和活檢〔2B級〕局限期：腫瘤限于同側(cè)胸腔內(nèi)，能被平安地包括在一個放射野內(nèi)。廣泛期：腫瘤超出上述范圍，不能被一個放射野所包括。包括惡性胸腔積液和心包積液，骨髓轉(zhuǎn)移。對側(cè)縱隔及同側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)被歸為局限期對側(cè)肺門及對側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)的分類還有爭議小細胞肺癌的綜合治療1.局限期〔臨床分期T1-2N0〕小細胞肺癌的綜合治療2.局限期〔分期超越T1-2N0〕小細胞肺癌的綜合治療3.廣泛期初始治療后評價療效：完全和部分緩解不論局限期或廣泛期均可進展預防性全腦放療穩(wěn)定隨訪察看關(guān)于維持治療4-6周期化療后的維持化療(Maintenancechemotherapy)可輕度提高有效率，但不能延伸生存期。而且還發(fā)現(xiàn)毒性可累積，故不引薦維持化療。手術(shù)、化療、放療在小細胞肺癌中的運用手術(shù)僅限于CT1-2N0M0：縱隔鏡等排除縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后，可選擇手術(shù)〔肺葉切除術(shù)〕完全切除后，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，行術(shù)后化療有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，術(shù)后需化放療結(jié)合治療完全切除者輔助化療后引薦PCI放療局限期小細胞肺癌的同步化放療預防性全腦放療廣泛期/復發(fā)晚期小細胞肺癌的姑息減癥放療骨轉(zhuǎn)移、上腔靜脈綜合征、腦轉(zhuǎn)移的姑息放療局限期小細胞肺癌的同步化放療

20世紀90年代兩項薈萃分析顯示化放療結(jié)合較單純化療提高2、3年生存率5、4%,提高部分控制率25%。確立了化放療結(jié)合為規(guī)范治療的位置。局限期小細胞肺癌

化放療結(jié)合的最正確治療方式

M.D.Anderson癌癥中心學者比較了1985－2004年間415例LS-SCLC接受誘導化療＋放療、同步化放療及誘導化療＋同步化放療三種方式治療的效果：預防性全腦放療〔PCI〕PCI減少了局限期SCLC病人的2年累計腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，改善了2年和3年的生存率。PCI時機：PCI于化療完成后進展比未完成化療前好最正確劑量：PCI總劑量25Gy目前仍是規(guī)范劑量化療由于SCLC通常表現(xiàn)為全身播散性病變，治療戰(zhàn)略的中心在于全身治療。多種化療藥物不論是單藥或結(jié)合用藥都有很高的有效率。更劇烈的多學科綜合治療或結(jié)合化療在局限期的有效率到達8%~100%〔完全緩解50%~70%〕，廣泛期為60%~80%〔完全緩解8%~30%〕，然而中位緩解期僅約6~8月。確診后，局限期和廣泛期的中位生存期分別為14~20月和8~13月。如復發(fā)，中位生存期約4月。約40%局限期和少于5%的廣泛期患者能存活2年。小細胞肺癌一線化療方案局限期：〔最多4-6周期〕EP方案：VP-16120mg/m2d1-3DDP60mg/m2d1VP-16100mg/m2d1-3DDP80mg/m2d1CE方案：VP-16100mg/m2d1-3卡鉑AUC=5-6d1小細胞肺癌一線化療方案廣泛期〔最多4-6周期〕VP-16100mg/m2d1-3DDP75mg/m2d1VP-1680mg/m2d1-3DDP80mg/m2d1VP-16100mg/m2d1-3DDP25mg/m2d1-3VP-16100mg/m2d1-3卡鉑AUC=5-6d1伊立替康60mg/m2d1.8.15DDP60mg/m2d1