臨床研究設(shè)計(jì)的基本原則(下)

臨床研究設(shè)計(jì)的基本原則（下）

[Keys]臨床研究設(shè)計(jì)原則健康網(wǎng)訊:三、重復(fù)（Replication）的原則（一）重復(fù)的概念和意義“重復(fù)”即要求研究樣本對(duì)于相應(yīng)的總體具有代表性，它包含研究樣本應(yīng)具有與相應(yīng)總體的同質(zhì)性和足夠的樣本含量的兩個(gè)條件。這是為了保證從研究樣本所獲取的信息、研究結(jié)論能外推及具有同一性質(zhì)的別的病人。從上面敘述可知，樣本的代表性既具有“性質(zhì)”方面的特征，也有“數(shù)量”方面的要求。臨床研究中，選取什么性質(zhì)的樣本，代表什么性質(zhì)的總體，是由研究目的所規(guī)定的。不同的研究目的要求納入不同范圍、性質(zhì)、特征的研究對(duì)象。而同一的研究目的，則要求納入具有相同范圍、性質(zhì)、特征的研究對(duì)象，這也稱研究對(duì)象的“均一性”。與其說，研究樣本對(duì)于相應(yīng)總體具有“同質(zhì)性”，不如說，從研究樣本所得到的結(jié)論只能推及于與樣本具有相同范圍、性質(zhì)、特征的人群。為了使從研究樣本獲取的研究結(jié)論具有外推性，除了“同質(zhì)性”外，還必須有足夠的樣本含量。由于臨床醫(yī)學(xué)的研究對(duì)象是人，生物學(xué)的差異是普遍地存在著，并且無法以人為的方法加以控制和避免。同時(shí)，社會(huì)因素、自然環(huán)境、個(gè)體的思維、情感等也都對(duì)個(gè)體的健康或疾病狀況起重要影響。即使是同一疾病，不同個(gè)體的差異也常常異常明顯，表現(xiàn)為不同的臨床過程、類型和預(yù)后。因此，如果僅僅從少數(shù)或極有限的研究對(duì)象獲取關(guān)于疾病病因、臨床過程、診治效能的信息，并據(jù)此推導(dǎo)結(jié)論，顯然是片面、不完整的，有時(shí)甚至可能是錯(cuò)誤的。臨床研究結(jié)論只有建立在足夠的樣本含量基礎(chǔ)之上，才有可能盡量減少偏倚和控制或識(shí)別機(jī)遇的影響。（二）臨床研究實(shí)施重復(fù)原則的常用措施1、嚴(yán)格按照研究目的規(guī)定研究對(duì)象的性質(zhì)與范圍臨床研究常是以疾病作為研究的客體。對(duì)此，有關(guān)研究對(duì)象的性質(zhì)與范圍涉及下列幾個(gè)方面。（1）診斷標(biāo)準(zhǔn)(DiagnosticCriteria)：指能夠正確診斷一個(gè)疾病或證候的現(xiàn)行公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。其來源有：①國(guó)際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)：如世界衛(wèi)生組織（ＷＨＯ）關(guān)于原發(fā)性高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)；美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ＡＲＡ）關(guān)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②國(guó)內(nèi)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)：包括政府主管部門，全國(guó)性學(xué)術(shù)組織制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③地方性學(xué)術(shù)組織制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)；研究者可根據(jù)實(shí)際情況按上述先后順序進(jìn)行選擇。中藥新藥的臨床試驗(yàn)常以中醫(yī)病、證為主體，或病、證結(jié)合為特征，因而中醫(yī)病、證的診斷標(biāo)準(zhǔn)是需要首先考慮的，如評(píng)價(jià)對(duì)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病的療效時(shí)，同時(shí)也要有關(guān)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）納入標(biāo)準(zhǔn)（InclusiveCriteria）：指合格受試者所應(yīng)具備的條件。在一項(xiàng)具體研究中，被納入研究的對(duì)象，除應(yīng)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)外，研究者還必須根據(jù)具體的研究目的及實(shí)施的可行性，對(duì)納入研究的對(duì)象的其它條件同時(shí)作出規(guī)定。一般包括：①對(duì)于病情、病型、病期、病程的規(guī)定；②對(duì)年齡、性別、婚姻狀況的規(guī)定；③對(duì)職業(yè)、居住地、個(gè)人嗜好狀況等的規(guī)定。（3）排除標(biāo)準(zhǔn)（ExclusiveCriteria）：指不應(yīng)該被納入研究的條件。其目的在于排除其它情況對(duì)于研究結(jié)論的影響①不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入標(biāo)準(zhǔn)者。②雖符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，但有下列情況之一者：ａ同時(shí)患有其它病、證或合并癥者；ｂ已接受有關(guān)治療，可能影響對(duì)效應(yīng)指標(biāo)觀測(cè)者；ｃ伴有影響效應(yīng)指標(biāo)觀測(cè)、判斷的其它生理或病理狀況，如月經(jīng)周期；心、肝、腎損害，影響藥物體內(nèi)代謝者；ｄ某些特征人群如被納入研究則有悖于醫(yī)療道德者，如孕婦、嬰幼兒、未成年人、高齡患者、過敏體質(zhì)、病情危篤或疾病的晚期患者；ｅ不合作者，如不愿意接受研究措施或因患有精神病未能合作者；ｆ其它：如住地過遠(yuǎn)，未能隨訪者。上述“排除標(biāo)準(zhǔn)”并非是絕對(duì)的。不同的研究目的常有不同的排除標(biāo)準(zhǔn)。如果一項(xiàng)研究旨在觀察藥物在肝腎功能損害人群中的劑量選擇，自然，排除標(biāo)準(zhǔn)中就不應(yīng)該將肝腎功能損害者列入其中。值得指出的是，臨床研究常需設(shè)立對(duì)照，若是不同總體間的比較，則對(duì)照人群也應(yīng)有相應(yīng)的診斷、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。某些研究，以健康人為受試者或?qū)φ杖巳簳r(shí)，必需根據(jù)具體研究目的，予“健康人”以定義和標(biāo)準(zhǔn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)是確定合格受試對(duì)象的互為補(bǔ)充、不可分割的必備條件。研究者在臨床研究的實(shí)施過程中必需十分嚴(yán)格地按照已制訂的標(biāo)準(zhǔn)選擇研究對(duì)象，避免選擇性偏倚的產(chǎn)生。可以設(shè)想，當(dāng)進(jìn)行一項(xiàng)旨在治療濕熱泄瀉的臨床試驗(yàn)時(shí)，將脾虛泄瀉者也納入研究，必然影響對(duì)于該藥的療效評(píng)價(jià)。2、保證臨床研究足夠的樣本含量（SampleSize）（1）決定樣本含量的有關(guān)因素：一項(xiàng)臨床研究，樣本含量應(yīng)該多大才能使樣本對(duì)總體具有代表性，這是一個(gè)極為復(fù)雜的問題，通常需要根據(jù)研究目的、設(shè)計(jì)類型、專業(yè)要求和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求而確定。例如隊(duì)列研究與病例-對(duì)照研究，對(duì)樣本含量大小估算要求不一樣。兩樣本比較和樣本與總體比較的樣本含量也不一樣?，F(xiàn)通過對(duì)臨床試驗(yàn)樣本含量大小的估算加以說明。一般來說，隨機(jī)對(duì)照平行試驗(yàn)所需的樣本含量與下列因素有關(guān)：①樣本中所包含的個(gè)體的差異程度：個(gè)體之間的差異越大，所需觀察的病例數(shù)越多；反之，若個(gè)體之間差異較小，則所需觀察之例數(shù)較少。例如，對(duì)于某一個(gè)疾病的研究，若包含了病情程度不一的輕、中、重型病例，則對(duì)比于僅觀察其中單一的某一型所需的病例數(shù)要多。②組間效應(yīng)差異的程度：組間效應(yīng)差異越大，所需觀察病例數(shù)越少；反之，則所需觀察病例數(shù)較多。預(yù)期兩組有效率差異為30％時(shí)較20％時(shí)所需的病例數(shù)為少。當(dāng)然，不能為了減少觀察病例數(shù)，不切合實(shí)際地過高估計(jì)試用藥物的預(yù)期療效，因?yàn)檫@樣無補(bǔ)于事，無法獲得有意義的陽(yáng)性結(jié)果。③統(tǒng)計(jì)資料的性質(zhì)：以計(jì)數(shù)資料或等級(jí)資料作組間效應(yīng)比較時(shí)，所需的樣本含量較以計(jì)量資料作比較時(shí)要大。④統(tǒng)計(jì)推斷的嚴(yán)格程度：即以顯著性檢驗(yàn)為基礎(chǔ)所進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)推斷所得出的結(jié)論與真實(shí)情況相符合的程度。用下列指標(biāo)進(jìn)行衡量。aⅠ型錯(cuò)誤：統(tǒng)計(jì)推斷拒絕了實(shí)際上成立的無效假設(shè)（H0）。Ⅰ型錯(cuò)誤的概率用α表示，故又稱α錯(cuò)誤。在這里，Ⅰ型錯(cuò)誤指的是，組間差異實(shí)際上是不存在，統(tǒng)計(jì)推斷的結(jié)果，卻錯(cuò)誤地承認(rèn)組間差異的存在，又稱假陽(yáng)性。進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷時(shí)研究者需要對(duì)容許犯Ⅰ型錯(cuò)誤的大小作出規(guī)定，通常是P≤0.05，因?yàn)樵谶@一范圍內(nèi)，若作出拒絕Ｈ0的推斷，其所犯的Ⅰ型錯(cuò)誤概率已很小，故承認(rèn)這一推斷的正確性。P值越小，所需樣本含量越大。bⅡ型錯(cuò)誤:統(tǒng)計(jì)推斷的結(jié)果不拒絕實(shí)際上是不成立的Ｈ0，其出現(xiàn)的概率用β表示，故也稱β錯(cuò)誤；或者說當(dāng)組間的差異確實(shí)是存在時(shí)，統(tǒng)計(jì)推斷卻不承認(rèn)該差異的存在，故也稱假陰性。β值越小，則所需的樣本含量越大。根據(jù)實(shí)際情況，通常規(guī)定β≤0.10，必要時(shí)可取β＝0.2。c把握度（Power）：或稱檢驗(yàn)效能。當(dāng)組間確實(shí)存在差異時(shí)，按所規(guī)定的α水平，能發(fā)現(xiàn)組間差異的能力。把握度與Ⅱ型錯(cuò)誤互補(bǔ)，兩者的概率之和為１。若β＝0.10，則把握度＝1－0.10＝0.90，表示若組間確有差別時(shí)，通過１００次的試驗(yàn)，有９０次能得出組間有差別的結(jié)論。把握度越高，則其所需樣本含量越大。（2）樣本含量的估算：①進(jìn)行樣本含量的估算的有關(guān)信息：a由樣本推及總體的信息：在臨床試驗(yàn)中，主要是關(guān)于比較組的效應(yīng)及其差異。如比較兩組率時(shí)應(yīng)知道兩組的率Ｐ1與Ｐ2及它們的總體率之差δ（一般以Ｐ1－Ｐ2估計(jì)之）；要比較兩均數(shù)時(shí)應(yīng)知道兩均數(shù)ｕ1和ｕ2及兩總體均數(shù)之差與標(biāo)準(zhǔn)差之比(ｕ1－ｕ2)／δ（一般用1、2分別估計(jì)總體均數(shù)ｕ1、ｕ2，用兩樣本的合并標(biāo)準(zhǔn)差估計(jì)δ）。b統(tǒng)計(jì)推斷的要求：確定a，β(或檢驗(yàn)效能，Power)；雙側(cè)檢驗(yàn)或單側(cè)檢驗(yàn)。上述參數(shù)和信息可以通過查閱有關(guān)類似研究的資料，或作預(yù)初試驗(yàn)而獲得。研究者也可根據(jù)專業(yè)知識(shí)要作出合理的假設(shè)。②樣本含量估算的舉例：關(guān)于樣本的估算，統(tǒng)計(jì)學(xué)家為此制定了各種計(jì)算公式和專用表，各種情況下計(jì)算樣本大小的方法和原理較為繁復(fù)，現(xiàn)僅結(jié)合例題介紹兩種臨床試驗(yàn)常用的樣本大小估算簡(jiǎn)查表。a計(jì)數(shù)資料樣本的估計(jì)（查表法）：可查兩樣本率比較時(shí)所需樣本含量簡(jiǎn)查表（見表5-2）在使用此表時(shí)應(yīng)事先做到：·了解比較組（指對(duì)照組）的反應(yīng)率，Ｐ1（％）；·根據(jù)所需由研究者自擬試驗(yàn)組的期望反應(yīng)率，Ｐ2（％）；·得兩率差值δ，δ＝Ｐ2－Ｐ1；·根據(jù)所需，確定α、β、Power；查表5-2：表左側(cè)Ｐ1（較小率）欄縱行內(nèi)找到較小的反應(yīng)率或相近似數(shù)值所在，從該數(shù)起向右與相應(yīng)的δ行相交，按所規(guī)定的Power（檢驗(yàn)效能）讀取相應(yīng)數(shù)字，即為每組所需的最少個(gè)體數(shù)。例：設(shè)青霉素治療慢性氣管炎近期控制率僅為20％，現(xiàn)擬用某中藥治療，要求該中藥近期控制率須達(dá)40％才能有推廣意義，設(shè)α＝0.05，檢驗(yàn)效能為90％，問需多少病例才能得到兩組比較具有顯著性差異的結(jié)論？已知Ｐ1＝20Ｐ2＝40δ＝Ｐ2－Ｐ1＝40－20＝20a＝0.05Power＝90％因該藥療效可高于或低于青霉素，故應(yīng)查雙向試驗(yàn)用表得：ｎ＝105,則兩組共需105×2＝210（人），即至少需210人才能得到兩組比較具有顯著性差異的結(jié)論。b計(jì)量資料樣本的估計(jì)（查表法）：可使用兩樣本均數(shù)比較時(shí)所需樣本含量簡(jiǎn)查表（見表5-3）。使用時(shí)應(yīng)事先做到：·了解比較組的標(biāo)準(zhǔn)差s；·擬定實(shí)驗(yàn)組均數(shù)與比較組均數(shù)的期望差值δ；·求出差值與對(duì)照組標(biāo)準(zhǔn)差的比值δ／s；·確定a，β，Power；例：假定根據(jù)以往經(jīng)驗(yàn)，某型動(dòng)脈硬化病人血清膽固醇含量標(biāo)準(zhǔn)差為30mg％，現(xiàn)擬用某中藥降低膽固醇，要求至少降低膽固醇50ｍｇ％才能應(yīng)用于臨床，問最少需用多少病例才能使真正有效的中藥能得出顯著結(jié)果而被應(yīng)用？（規(guī)定a＝0.05，Power＝90％）。已知對(duì)照組標(biāo)準(zhǔn)差s＝30mg％差值δ＝50mg％則δ／s＝50／30＝1.7按雙側(cè)檢驗(yàn)查表5-3得ｎ＝9共需９×２＝18例即共需病人至少１８例。以上僅簡(jiǎn)單介紹適合于臨床試驗(yàn)時(shí)計(jì)數(shù)資料和計(jì)量資料樣本含量估算的查表法。實(shí)際上，有關(guān)這方面的專用表為數(shù)不少，適用于不同情況。實(shí)際工作中，常碰到許多情況是不能靠查表來解決的，應(yīng)借助公式計(jì)算，最好是請(qǐng)教統(tǒng)計(jì)學(xué)家或有關(guān)人員。最后，請(qǐng)大家在閱讀醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)時(shí)，對(duì)于某些臨床試驗(yàn)的結(jié)論，特別是得出陰性結(jié)論的臨床試驗(yàn)，有必要根據(jù)試驗(yàn)的樣本例數(shù)Ｎ和所規(guī)定的a水平去檢驗(yàn)該試驗(yàn)的檢驗(yàn)效能是否過低（即樣本含量不足）。只有在檢驗(yàn)效能較高的條件下，我們才能比較有把握地接受這個(gè)結(jié)論。表5-2兩樣本率比較時(shí)所需樣本量（雙側(cè)）------------------------------較小率δ＝兩組率之差（%）（%）101520------------------------------1026013079153301609520390185105------------------------------表5-3兩樣本均數(shù)比較時(shí)所需樣本量----------------------------------------雙側(cè)α0.05檢驗(yàn)δ/sβ0.050.10.2----------------------------------------1.5131191.6121081.711971.81086----------------------------------------四、盲法（BlindMethod）的原則（一）盲法的概念和意義“盲法”是指臨床研究過程指標(biāo)的觀測(cè)、數(shù)據(jù)的收集和結(jié)論的判斷時(shí)，應(yīng)在不知道研究對(duì)象的分組前提下進(jìn)行。臨床研究的目的在于對(duì)提出的假說得到一個(gè)可靠的，無偏倚的論證。偏倚，如前所述，可以來自設(shè)計(jì)到結(jié)果分析的每一環(huán)節(jié)，既可以來自研究人員方面，也可以來自研究對(duì)象方面。進(jìn)行盲法的臨床研究其主要目的就是為了克服可能來自研究者或受試者的主觀因素所導(dǎo)致的偏倚。此外，在非盲性臨床治療試驗(yàn)中，受試者可能對(duì)新療法尚有懷疑或?qū)鹘y(tǒng)療法已失去信心而中途退出試驗(yàn)，使研究結(jié)果難以得到正確的評(píng)價(jià)。（二）盲法的實(shí)施1、盲法的種類（1）單盲法：在實(shí)施一個(gè)試驗(yàn)方案時(shí)，對(duì)于研究對(duì)象的分組或者所施加的研究因素（如選用藥物），只有研究者知道，而研究對(duì)象不知道。單盲法可以避免來自受試者主觀因素所導(dǎo)致的偏倚，但仍然無法克服來自研究者方面的偏倚。在實(shí)施過程中，研究者還可能由于心理因素或其它原因?qū)?shí)驗(yàn)組和對(duì)照組給予不同的關(guān)注；以安慰治療作對(duì)照的研究中，出于某些原因，有些研究者很可能給予對(duì)照組添加“補(bǔ)償治療”，而影響了研究結(jié)果的真實(shí)性。（2）雙盲法：在實(shí)施一個(gè)試驗(yàn)方案時(shí)，對(duì)于研究者的分組或者所施加的研究因素（如選用藥物），研究者（包括資料分析者）和研究對(duì)象雙方都不知道。雙盲試驗(yàn)大大減少了來自研究者和研究對(duì)象兩方面主觀因素所造成的偏倚。2、實(shí)施雙盲方法的具體要求（1）關(guān)于藥物劑型與給藥方法：實(shí)施雙盲方法要求各組的藥物在外觀的形狀、大小、顏色，給藥的途徑、方法、次數(shù)上保持一致。藥物臨床試驗(yàn)時(shí)，若試驗(yàn)藥與對(duì)照藥的劑型不一樣，雙盲法的實(shí)施可采?。涸囼?yàn)藥＋與對(duì)照藥劑型一樣的安慰劑；對(duì)照藥＋與試驗(yàn)藥劑型一樣的安慰劑，并分別編上密碼。這稱之為“雙盲雙摸擬”方法。在不等的隨機(jī)對(duì)照中，可按研究對(duì)象接受試驗(yàn)藥物或?qū)φ账帯囱芯繉?duì)象的組別及其進(jìn)入研究的序號(hào)事先混合統(tǒng)一編碼。（2）雙盲方法的管理：實(shí)施雙盲法過程中，需要有“局外”的管理、監(jiān)督者、他們僅參與設(shè)計(jì)、藥物編碼的控制與保密，資料的保管、分析等，他們并不直接參加臨床研究的觀測(cè)和數(shù)據(jù)收集。臨床研究結(jié)束并完成數(shù)據(jù)分析時(shí)，密碼控制者予以“揭盲”，“揭盲”時(shí)應(yīng)有主要研究人員在場(chǎng)。在臨床研究過程中，如研究對(duì)象出現(xiàn)可疑的嚴(yán)重不良反應(yīng)或病情發(fā)生明顯的進(jìn)展，應(yīng)予以“破盲”，并同時(shí)使用必