糖尿病神經(jīng)病變的篩查診斷及預(yù)防選擇課件

糖尿病神經(jīng)病變

篩查、診斷及預(yù)防選擇

---依帕司他唐林（依帕司他）簡(jiǎn)介：目錄糖尿病神經(jīng)病變的定義與臨床表現(xiàn)糖尿病自主神經(jīng)病變的篩查與診斷依帕司他臨床研究進(jìn)展情況41糖尿病周圍神經(jīng)病變的篩查與診斷23糖尿病神經(jīng)病變定義糖尿病神經(jīng)病變是最常見的糖尿病并發(fā)癥，可累及中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)。缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法?；疾÷试?0%~96%，10年以上糖尿病患者常常有明顯的神經(jīng)病變。這就是今天我們將要分享的目的：重視篩查！2013年版中國(guó)2型糖尿病防治指南糖尿病周圍神經(jīng)病變定義

糖尿病周圍神經(jīng)病變是最為常見的糖尿病神經(jīng)病變病變

(英文：Diabetic

PeripheralNeuropathies，DPN)是指在排除其他原因的情況下，糖尿病患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)功能障礙相關(guān)的癥狀和(或)體征。

2013年版中國(guó)2型糖尿病防治指南最具有代表性：遠(yuǎn)端對(duì)稱性感覺運(yùn)動(dòng)性多發(fā)性神經(jīng)病變DPN應(yīng)為排除性的診斷糖尿病周圍神經(jīng)病變分型2013版中國(guó)2型糖尿病防治指南遠(yuǎn)端對(duì)稱性多發(fā)性神經(jīng)病變近端運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變非對(duì)稱性的多發(fā)局灶性單神經(jīng)病變多發(fā)神經(jīng)病變自主神經(jīng)病變累及多個(gè)系統(tǒng)神經(jīng)L2\L3\L4等高腰段神經(jīng)病變同時(shí)累及多個(gè)單神經(jīng)累及顱神經(jīng)和脊神經(jīng)主要累及肌肉最常見DPN局灶性單神經(jīng)病變心血管自主神經(jīng)病變消化系統(tǒng)自主神經(jīng)病變泌尿生殖系統(tǒng)自主神經(jīng)病變其他自主神經(jīng)病變直立性低血壓、暈厥、冠脈舒縮功能異常、無(wú)痛性心肌梗死、心臟驟停、猝死吞咽困難、呃逆、上腹飽脹、胃部不適、便秘、腹瀉、排便困難尿障礙、尿潴留、尿失禁、性欲減退、陽(yáng)痿、月經(jīng)不調(diào)體溫調(diào)節(jié)、出汗異常，靜脈擴(kuò)張、對(duì)低血糖反應(yīng)遲鈍糖尿病自主神經(jīng)病變糖尿病自主神經(jīng)病變分型2013版中國(guó)2型糖尿病防治指南起病潛伏緩慢，但糖尿病確診1年內(nèi)即可發(fā)生，累及多個(gè)系統(tǒng)神經(jīng)，所以病狀表現(xiàn)多樣。LargeSmall有髓纖維有髓纖維肌肉控制觸摸振動(dòng)位置覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)薄髓纖維無(wú)髓纖維感覺纖維冷感覺疼痛覺溫暖覺疼痛覺薄髓纖維無(wú)髓纖維自主神經(jīng)纖維心率、血壓、出汗、胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)功能A

A/A

CCA

疼痛－－燒灼感、淺表感覺閾值和痛覺閾值降低溫?zé)嵊X受損出汗減少足部涼定量感覺測(cè)定和皮膚活檢異常壓力覺、反射、肌電圖正常小神經(jīng)纖維神經(jīng)病變的臨床表現(xiàn)LargeSmall有髓纖維有髓纖維肌肉控制觸摸振動(dòng)位置覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)薄髓纖維無(wú)髓纖維感覺纖維冷感覺疼痛覺溫暖覺疼痛覺薄髓纖維無(wú)髓纖維自主神經(jīng)纖維心率、血壓、出汗、胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)功能A

A/A

CCA

大神經(jīng)纖維感覺神經(jīng)病變的臨床表現(xiàn)振動(dòng)覺受損疼痛－－深部、刺痛麻木感、共濟(jì)失調(diào)手足部小肌肉萎縮乏力血流增加－足熱臨床癥狀汗液有味呼吸困難直立性低血壓胃腸道麻痹糖尿病性腹瀉神經(jīng)性膀胱勃起不能神經(jīng)性水腫Charcot關(guān)節(jié)炎亞臨床異常瞳孔反射異常食道功能紊亂心血管反射異常對(duì)低血糖的反應(yīng)性調(diào)節(jié)反射減退外周血流增加自主神經(jīng)病變的臨床表現(xiàn)目錄糖尿病神經(jīng)病變的定義與臨床表現(xiàn)糖尿病自主神經(jīng)病變的篩查與診斷依帕司他臨床研究進(jìn)展情況41糖尿病周圍神經(jīng)病變的篩查與診斷23定義和分類國(guó)際上統(tǒng)一對(duì)DPN的簡(jiǎn)單定義為“排除其他原因?qū)е碌奶悄虿』颊叱霈F(xiàn)末梢神經(jīng)損傷的癥狀或體征”

2005ADA排除性診斷主要依靠神經(jīng)癥狀和體征（針刺覺、溫度覺和振動(dòng)覺）未提出較為嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013版）——DSPN診斷

診斷標(biāo)準(zhǔn)

2013CDS神經(jīng)病變癥狀體征神經(jīng)傳導(dǎo)功能檢查2013年版中國(guó)2型糖尿病防治指南臨床診斷一般程序2013年版中國(guó)2型糖尿病防治指南糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)診斷標(biāo)準(zhǔn)DSPN診斷標(biāo)準(zhǔn)：①明確的糖尿病病史；②診斷糖尿病時(shí)或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變；③臨床癥狀和體征與糖尿病周圍神經(jīng)病變的表現(xiàn)相符；④有臨床癥狀（疼痛、麻木、感覺異常等）者，以下5項(xiàng)檢查（踝反射、針刺痛覺、震動(dòng)覺、壓力覺、溫度覺）中任1項(xiàng)異常；

無(wú)臨床癥狀者，5項(xiàng)檢查中任2項(xiàng)異常，臨床診斷為糖尿病周圍神經(jīng)病變。192013年版中國(guó)2型糖尿病防治指南排除其他病因1、頸腰椎病變（神經(jīng)根壓迫、椎管狹窄、頸腰椎退行性變）2、腦梗死、格林-巴利綜合征3、嚴(yán)重動(dòng)靜脈血管性病變（靜脈栓塞、淋巴管炎）等，4、藥物尤其是化療藥物的神經(jīng)毒性作用,腎功能不全引起的代謝毒物對(duì)神經(jīng)的損傷如根據(jù)以上檢查仍不能確診，可做神經(jīng)肌電圖檢查鑒別綜合診斷排除性診斷2013年版中國(guó)2型糖尿病防治指南4、神經(jīng)病變綜合評(píng)分(NCS)系統(tǒng)5、密歇根神經(jīng)病變篩查工具(MNSI)6、多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)(TCSS)1、神經(jīng)癥狀評(píng)分(NSS)系統(tǒng)2、神經(jīng)缺陷評(píng)分(NDS)系統(tǒng)3、糖尿病神經(jīng)檢查(DNE)系統(tǒng)問卷調(diào)查評(píng)分系統(tǒng)國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志2006年7月第26卷第4期篩查流程22糖尿病神經(jīng)癥狀既往病史鑒別有無(wú)其他類似臨床癥狀和體征的病變有轉(zhuǎn)神經(jīng)內(nèi)科或骨科等相關(guān)科室有踝反射針刺痛覺溫度覺振動(dòng)覺壓力覺*需完成全部五項(xiàng)檢查踝反射針刺痛覺溫度覺振動(dòng)覺壓力覺*需完成全部五項(xiàng)檢查無(wú)無(wú)是否具有陽(yáng)性體征臨床診斷DSPN神經(jīng)傳導(dǎo)功能檢查確診DSPN一項(xiàng)或一項(xiàng)以上正常異常是否具有陽(yáng)性體征疑似DSPN神經(jīng)傳導(dǎo)功能檢查確診DSPN正常異常無(wú)一項(xiàng)或一項(xiàng)以上神經(jīng)傳導(dǎo)功能檢查無(wú)DSPN亞臨床DSPN無(wú)異常正常2013年版中國(guó)2型糖尿病防治指南糖尿病神經(jīng)病變檢查方法傳統(tǒng)臨床常用方法：

其他的檢查方法：1、神經(jīng)病變癥狀2、神經(jīng)病變體征

1、皮膚打孔活檢，檢查神經(jīng)末梢數(shù)量2、定量感覺檢查3、周圍神經(jīng)MRI成像技術(shù)4、角膜共聚焦顯微鏡5、電生理檢查6、神經(jīng)活檢常用方法傳統(tǒng)臨床常用方法：常規(guī)臨床檢查：反射、感覺檢查（溫度、觸覺、痛覺、位置覺、震動(dòng)覺）、自主神經(jīng)功能試驗(yàn)優(yōu)缺點(diǎn)：陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)對(duì)診斷幫助大；需要經(jīng)驗(yàn)、仔細(xì)認(rèn)真和?？萍夹g(shù)五項(xiàng)簡(jiǎn)單篩查方法踝反射振動(dòng)覺壓力覺針刺痛覺溫度覺操作目的深反射檢查，針對(duì)脛神經(jīng)的傳導(dǎo)功能深感覺評(píng)估。初步評(píng)估粗感覺纖維的功能深感覺評(píng)估。初步評(píng)估粗感覺纖維的功能淺感覺評(píng)估，初步評(píng)估細(xì)感覺纖維的功能淺感覺評(píng)估，初步評(píng)估細(xì)感覺纖維的功能判斷標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)雙側(cè)踝反射同時(shí)出現(xiàn)減弱或消失時(shí)判斷為陽(yáng)性；只有單側(cè)出現(xiàn)踝反射減弱、消失、亢進(jìn)和正常時(shí)均判斷為陰性。記錄患者回答錯(cuò)誤的次數(shù)。在每側(cè)3次詢問中，患者回答錯(cuò)誤2次或3次全錯(cuò)，即判斷為該側(cè)振動(dòng)覺缺失，患者回答錯(cuò)誤0次或1次，即判斷為該側(cè)振動(dòng)覺存在。任意一側(cè)振動(dòng)覺缺失，即判斷陽(yáng)性；雙側(cè)振動(dòng)覺存在，則判斷為陰性。記錄患者未感受到壓力覺部位。在每側(cè)3個(gè)部位的檢查中，只要有1個(gè)部位患者未感覺到壓力覺，即判斷該側(cè)壓力覺缺失；3個(gè)部位均能感受到壓力覺，則判斷該側(cè)壓力覺存在。任意一側(cè)壓力覺缺失，即判斷為陽(yáng)性；雙側(cè)壓力覺均存在，則判斷為陰性。任意一側(cè)針刺痛覺缺失，即判斷為陽(yáng)性；雙側(cè)針刺痛覺均存在，則判斷為陰性。記錄患者溫度覺正?；虍惓?。任意一側(cè)溫度覺異常，即判斷為陽(yáng)性；雙側(cè)溫度覺正常，則判斷為陰性。國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志2006年7月第26卷第4期1.檢查環(huán)境安靜、舒適，溫度適宜（25℃左右）2.注意避開潰瘍、疤痕、胼胝和壞死組織等部位3.檢查前先檢查患者的正常感覺/反射部位作為參照4.不要讓患者看到或聽到篩查儀器，以免對(duì)患者造成主觀干擾5.雙側(cè)都要檢查（除踝反射要雙側(cè)同時(shí)減弱或消失才可判斷為陽(yáng)性外，其余四項(xiàng)感覺只要單側(cè)異?；蛉笔Ь涂膳袛酁殛?yáng)性）需要注意的共性問題：國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志2006年7月第26卷第4期音叉振動(dòng)覺篩查128Hz音叉振動(dòng)覺常用128Hz音叉進(jìn)行檢查。將振動(dòng)的128Hz音叉末端置于雙足拇趾背面的骨隆突處各測(cè)試3次，在病人閉眼的狀況下，詢問能否感覺到音叉的振動(dòng)，3次中2次以上回答錯(cuò)誤判為振動(dòng)覺缺失，3次中2次以上回答正確則判為振動(dòng)覺存在。國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志2006年7月第26卷第4期壓力覺篩查10g單絲壓力覺Semmes-Weinstein單絲(510g單絲)

以雙足拇趾及第Ⅰ、第Ⅴ跖骨頭的掌面為檢查部位(避開胼胝及潰瘍的部位)，將單絲置于檢察部位壓彎，持續(xù)1-2秒，在病人閉眼的狀況下，回答是否感覺到單絲的刺激，于每個(gè)部位各測(cè)試3次，3次中2次以上回答錯(cuò)誤則判為壓力覺缺失，3次中2次以上回答正確則判為壓力覺存在。國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志2006年7月第26卷第4期5種體征檢查中任取4種的約登指數(shù)和ROC分析結(jié)果：--踝反射+溫度覺+振動(dòng)覺+壓力覺的方法擬合效果更接近神經(jīng)傳導(dǎo)功能檢測(cè)結(jié)果，約登指數(shù)為0.4926，接近0.5；--5種體征檢查中取4種時(shí)，踝反射+溫度覺+振動(dòng)覺+壓力覺這種組合最好。組合A踝反射溫度覺振動(dòng)覺壓力覺組合B踝反射針刺痛覺溫度覺振動(dòng)覺組合C踝反射針刺痛覺振動(dòng)覺壓力覺組合D踝反射針刺痛覺溫度覺壓力覺組合E針刺痛覺溫度覺振動(dòng)覺壓力覺組合中國(guó)糖尿病雜志2008年第16卷第2期神經(jīng)電生理檢查神經(jīng)電生理檢查神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MCV）包括雙側(cè)尺神經(jīng)、正中神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度和雙側(cè)尺神經(jīng)、正中神經(jīng)、腓淺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)的感覺傳導(dǎo)速度。存在兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上減慢者為陽(yáng)性。體感誘發(fā)電位（SEP）波幅腕部刺激正中神經(jīng)，踝部刺激脛后神經(jīng)正中神經(jīng)波峰潛時(shí)N20（男＜20.1ms，女＜19.8ms）；脛后神經(jīng)波峰潛水時(shí)P40（男＜42.4ms，女＜49.3ms）任一異常為陽(yáng)性。涵蓋薄髓和無(wú)髓神經(jīng)纖維，反映軸突的功能NCV國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志2006年7月第26卷第4期神經(jīng)電生理檢查－神經(jīng)傳導(dǎo)功能檢查(NCV)優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)最客觀/準(zhǔn)確重復(fù)性好與臨床終點(diǎn)相關(guān)代表DSP的病理標(biāo)志納入體位因素/F波檢測(cè)等提高診斷的靈敏度僅能檢測(cè)大纖維功能不能用于常規(guī)檢測(cè)些許不適受外部因素影響（如肢體溫度等）可評(píng)估周圍有髓鞘粗纖維神經(jīng)傳遞電信號(hào)的能力，若神經(jīng)髓鞘、朗飛氏結(jié)、軸索病變，則檢查結(jié)果異常。通常檢測(cè)：正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)及腓腸神經(jīng)等適用于上述檢查高度懷疑DPN的病人國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志2006年7月第26卷第4期5項(xiàng)篩查方法與神經(jīng)傳導(dǎo)功能檢查的對(duì)應(yīng)關(guān)系LargeSmall有髓纖維有髓纖維肌肉控制觸摸、振動(dòng)位置覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)薄髓纖維無(wú)髓纖維感覺纖維冷感覺疼痛覺溫暖覺疼痛覺薄髓纖維無(wú)髓纖維自主神經(jīng)纖維心率、血壓、出汗、胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)功能A

A/A

CCA

針對(duì)髓鞘，用神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查針對(duì)軸突，用神經(jīng)誘發(fā)電位波幅檢查皮膚打孔活檢末梢神經(jīng)定量檢查一些小神經(jīng)纖維的早期病變往往沒有癥狀,肌力、反射、電生理檢查、QST等檢查也為正常,而此時(shí)皮膚活檢可能已出現(xiàn)異常。只需直徑3mm的皮膚,利用免疫組化的方法,觀察表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度(IENF)及平均神經(jīng)分支長(zhǎng)度(MDL)的改變,用來(lái)評(píng)估糖尿病周圍神經(jīng)病變的小神經(jīng)纖維病變。早期發(fā)現(xiàn)、臨床治療效果判斷與病情隨訪的良好指標(biāo)。比傳統(tǒng)方法準(zhǔn)確。缺點(diǎn)：有創(chuàng)性檢查，個(gè)體有顯著差異。其他檢查方法：國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志2006年7月第26卷第4期特點(diǎn)1、糖尿病患者的溫度覺閾值、振動(dòng)覺閾值顯著的高于年齡匹配的正常人；2、糖尿病患者溫度覺閾值異常率顯著的大于振動(dòng)覺閾值，提示小神經(jīng)纖維受損比大神經(jīng)纖維更常見；3、定量溫度覺檢查對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷敏感性高于定量振動(dòng)覺檢查及感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度；4、糖尿病患者溫度覺閾值、振動(dòng)覺閾值與血糖無(wú)顯著相關(guān)性。定量感覺檢查中國(guó)內(nèi)分泌代謝雜志2001年8月第17卷第4期chinJEndocrinoIMetab，August2001，VoI17，No.4周圍神經(jīng)MRI成像技術(shù)核磁共振成像技術(shù)應(yīng)用在觀察檢測(cè)神經(jīng)病變上，

MRI可區(qū)分壓力性多發(fā)性神經(jīng)根病、浸潤(rùn)性神經(jīng)叢病、腫瘤壓迫神經(jīng)叢。應(yīng)用MRI檢查發(fā)現(xiàn)臨床及亞臨床DPN患者脊髓面積均較正常人有所縮小，表明在DPN早期即有脊髓受累。角膜共聚焦顯微鏡糖尿病患者角膜敏感度下降，神經(jīng)纖維束減少，角膜共聚焦顯微鏡可以使角膜放大700倍，檢測(cè)角膜神經(jīng)纖維密度，提高C纖維和Aδ角膜神經(jīng)纖維的定量檢測(cè)，是非侵入性技術(shù)，能精確地評(píng)估角膜神經(jīng)受損及修復(fù)程度。角膜神經(jīng)損傷與軀體神經(jīng)病變嚴(yán)重性直接相關(guān)，檢測(cè)角膜感覺缺失可以評(píng)估角膜敏感度下降和DPN嚴(yán)重性的關(guān)系，是一個(gè)新的神經(jīng)病變篩查工具。周圍神經(jīng)MRI成像技術(shù)及角膜共聚焦顯微鏡目錄糖尿病神經(jīng)病變的定義與臨床表現(xiàn)糖尿病自主神經(jīng)病變的篩查與診斷依帕司他研究進(jìn)展情況41糖尿病周圍神經(jīng)病變的篩查與診斷231、糖尿病自主神經(jīng)病變是常見的并發(fā)癥2、臨床特征具有隱匿性、復(fù)雜性、危害性5、臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)不足，應(yīng)提高認(rèn)識(shí)。4、治療方法較少，療效不明顯3、檢測(cè)手段有限，誤診率、漏診率高要點(diǎn)華西醫(yī)學(xué)2004;19(3)糖尿病自主神經(jīng)病變篩查要點(diǎn)

糖尿病消化系統(tǒng)自主神經(jīng)病變?cè)\斷：中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)1999年3月第6卷第1期糖尿病消化系統(tǒng)自主神經(jīng)病變篩查：胃排空測(cè)量法

磁示蹤法電阻抗法醋氨酚吸收率插管法實(shí)時(shí)超聲顯像法

胃腸鋇餐放射法閃爍圖法中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)1999年3月第6卷第1期心血管系統(tǒng)自主神經(jīng)病變DCAN篩查：DCRM1、24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖頻率區(qū)段分析2、Valsava動(dòng)作比值3、深呼吸心律差4、30/15比值5、臥位反應(yīng)及S：L1比值6、臥立位血壓差7、握拳測(cè)試8、S：L2比值9、影像學(xué)檢查方法(核素顯像)實(shí)用糖尿病雜志第9卷第6期泌尿系統(tǒng)自主神經(jīng)病變篩查華西醫(yī)學(xué)2004;19(3)1、尿道流量計(jì)2、膀胱測(cè)壓3、神經(jīng)傳導(dǎo)速度4、國(guó)際前列腺癥狀計(jì)分（IPSS)完整的病情分析包括1、病史、心理評(píng)估；2、激素水平；3、夜間陰莖腫脹的測(cè)量；4、陰莖、盆腔和脊髓神經(jīng)功能的評(píng)估；5、心臟自主神經(jīng)功能的確定；6、陰莖、上臂血壓的測(cè)量方法3、交感神經(jīng)皮膚反應(yīng)1、皮膚溫度測(cè)量2、催汗軸反射定量試驗(yàn)對(duì)熱反應(yīng)----用III型負(fù)離子透入法，刺激出汗后計(jì)數(shù)汗滴壓痕。QSART：評(píng)估交感節(jié)后促汗傳出神經(jīng)完整性的方法,他主要是檢測(cè)糖尿病患者有無(wú)典型的自主神經(jīng)病變癥狀如早期體位性低血壓SSR：通過(guò)刺激傳入末梢神經(jīng)并經(jīng)傳出交感神經(jīng)無(wú)髓鞘細(xì)胞纖維的汗腺反應(yīng)，汗腺反應(yīng)為交感神經(jīng)反射。有報(bào)道SSR比心臟自主神經(jīng)檢查能更早、更敏感地反映DM是否有自主神經(jīng)受累。自主神經(jīng)病變汗腺與周圍血管病變篩查華西醫(yī)學(xué)2004;19(3)總結(jié)路漫漫其修遠(yuǎn)兮吾將上下而求索!糖尿病神經(jīng)病變多樣化，我們?cè)撨x擇什么篩查手段？單用還是聯(lián)用？唐林?——國(guó)內(nèi)首家上市的醛糖還原酶抑制劑ADA（美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)）AASD（亞洲糖尿病協(xié)會(huì)）CDS（中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)）推薦：唐林?為針對(duì)糖尿病神經(jīng)病變病因治療的藥物預(yù)防與篩查同樣重要！目錄糖尿病神經(jīng)病變的定義與臨床表現(xiàn)糖尿病自主神經(jīng)病變的篩查與診斷依帕司他臨床研究進(jìn)展情況41糖尿病周圍神經(jīng)病變的篩查與診斷23研究一：依帕司他治療糖尿病周圍神經(jīng)病變Ref:DiabetesCare,volume29:1538–1544,July2006研究單位：日本名古屋中部職業(yè)病醫(yī)院、日本東京朝日生命基金會(huì)成人疾病研究所、日本東京順天堂大學(xué)醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌與代謝醫(yī)學(xué)部…等12345為期3年的開放實(shí)驗(yàn)隨機(jī)分為依帕司他組及對(duì)照組（不服用任何藥物）兩組都照常繼續(xù)進(jìn)行常規(guī)治療（包括飲食治療、胰島素及降壓藥等）依帕司他組飯前口服給藥50mg/次（150mg/天）禁止使用其他治療神經(jīng)病變的新藥實(shí)驗(yàn)分組及注意事項(xiàng)：符合分析要求的樣本數(shù)：依帕司他組289人，對(duì)照組305人。患者的臨床特征兩組間沒有明顯差別對(duì)照組依帕司他組P樣本量(N)305289性別0.742*男性174(57.0%)161(55.7%)女性131(43.0%)128(44.3%)年齡61.5±9.161.5±9.80.958§BMI（kg/m2）23.0±3.423.1±3.20.706§糖尿病類型0.299*1型6(2.0%)9(3.1%)2型295(96.7%)279(96.5%)其他4(1.3%)1(0.3%)糖尿病史（年）12.4±8.013.3±8.90.221§HbA（%）7.0±1.07.1±1.00.214§糖尿病治療0.977#僅飲食控制40(13.1%)44(15.2%)口服降糖藥151(49.5%)133(46.0%)胰島素114(37.4%)112(38.8%)神經(jīng)病變史（年）3.1±3.53.5±4.60.387§正中MNCV(m/s)52.5±4.952.1±5.10.277§視網(wǎng)膜病變0.171#無(wú)157(51.5%)135(46.7%)簡(jiǎn)單型82(26.9%)79(27.3%)潛在增生型26(8.5%)27(9.3%)增生型40(13.1%)48(16.6%)蛋白尿0.826#無(wú)224(73.4%)209(72.3%)微量白蛋白尿30(9.8%)33(11.4%)臨床蛋白尿51(16.7%)47(16.3%)Ref:DiabetesCare,volume29:1538–1544,July2006入組患者臨床特征其中兩組分別有107和90人治療中退出實(shí)驗(yàn)，主要療效分析的數(shù)據(jù)來(lái)源于依帕司他組181人和對(duì)照組215人。變量n基礎(chǔ)值1年2年3年第三年調(diào)整§ΔP*ΔP*ΔP*正中MNCV(m/s)對(duì)照組21553.34±4.40-0.49±3.050.019-0.93±3.31＜0.001-1.49±3.91＜0.00151.42±3.49依帕司他組18151.96±4.49+0.29±3.110.214+0.28±3.700.310+0.11±3.540.68752.57±3.50P#0.0020.013＜0.001＜0.0010.001正中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)MFWL（ms）對(duì)照組13126.66±2.46+0.12±1.170.242+0.19±1.340.112+0.35±1.370.00427.15±1.30依帕司他組12527.00±2.68-0.28±1.140.008-0.31±1.310.010-0.26±1.310.02626.59±1.30P#0.2830.0070.003＜0.001＜0.001VPT（s）對(duì)照組1138.78±3.83-0.21±3.180.492-0.61±3.160.043-0.79±3.890.0337.83±3.50依帕司他組848.01±3.43+0.57±3.210.110+0.58±3.400.121+0.63±3.960.1508.86±3.50P#0.1470.0950.0120.0130.041安靜時(shí)CVR-R間期（%）對(duì)照組1592.51±1.44-0.04±1.130.691-0.20±1.530.105-0.26±1.310.0132.22±1.01依帕司他組1342.34±1.32+0.04±1.380.761+0.04±1.370.707-0.17±1.270.1132.21±1.01P#0.2990.6290.1580.5650.923安靜時(shí)心率變化（bpm）對(duì)照組1018.38±5.73-0.60±4.940.224-0.34±5.120.505-0.58±5.380.2797.51±3.89依帕司他組837.01±4.52-0.10±4.080.824+0.54±5.040.333-0.39±3.800.3546.98±3.90P#0.0720.4520.2440.7760.369依帕司他組和對(duì)照組三年內(nèi)神經(jīng)功能數(shù)據(jù)的改變?chǔ)け硎九c基礎(chǔ)值相比的差值Ref:DiabetesCare,volume29:1538–1544,July2006依帕司他對(duì)正中MNCV的改善維持在一個(gè)平均水平，而對(duì)照組則有十分明顯的下降，證明依帕司他對(duì)MNCV有良好的維持作用。結(jié)論--依帕司他有效改善正中MNCVRef:DiabetesCare,volume29:1538–1544,July2006依帕司他可以有效改善感覺功能，而且實(shí)驗(yàn)組VPT在三年內(nèi)都維持在較正常的水平。結(jié)論--依帕司他有效改善感覺功能Ref:DiabetesCare,volume29:1538–1544,July2006基礎(chǔ)數(shù)據(jù)檢測(cè)1、血常規(guī)2、尿常規(guī)3、神經(jīng)檢查研究周期1、研究周期為12周2、每4周隨訪一次，完成問卷3、末次隨訪，訪視內(nèi)容與基線時(shí)相同分組情況療效判定標(biāo)準(zhǔn)1、依帕司他治療組（E組，依帕司他

50mg，一日三次）2、甲鈷胺治療組（M組，甲鈷胺

500μg，一日三次）3、甲鈷胺聯(lián)合依帕司他治療組（EM組）1、神經(jīng)病變癥狀及體征：采用密歇根神經(jīng)病變?cè)u(píng)分法2、神經(jīng)傳導(dǎo)速度：測(cè)定以“米/秒”為單位證實(shí)依帕司他治療糖尿病神經(jīng)病變的有效性及安全性。研究二：依帕司他治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床研究（江蘇）南京市鼓樓醫(yī)院（內(nèi)分泌科，組長(zhǎng)單位）牽頭、江蘇省人民醫(yī)院（內(nèi)分泌科）等17加江蘇醫(yī)院Ref：ClinicalefficacyandsafetyofEpalrestatondiabeticneuropathy---Amulticenterrandomizedcontrolledclinicaltrial各組治療前基線特征比較

甲鈷胺組n=145依帕司他組n=143依+甲組n=156P*一般資料

性別(男／女)63／8280／6394／620.0106

年齡

(歲)56.3±9.956.3±9.657.77±8.80.2990

身高

(cm)164.5±7.8166.1±7.4166.1±8.30.1565

體重

(kg)66.9±10.169.7±11.168.2±10.40.0865

腰圍

(cm)87.6±8.489.0±8.989.9±9.10.0909

收縮壓(mmHg)133.1±15.4131.9±15.9130.4±14.10.2736

舒張壓(mmHg)80.5±9.980.2±10.078.9±8.80.3048

病程

(年)8.4±5.87.6±5.88.0±5.60.4708神經(jīng)癥狀體征評(píng)分

癥狀總分5.2±2.45.4±2.55.4±2.60.6513

體征總分1.7±1.71.9±1.61.9±1.80.6702實(shí)驗(yàn)室檢查FBG(mmol/L)8.7±3.28.1±2.78.5±3.40.2463HbA1C(%)8.4±1.98.2±1.78.0±1.80.2659

尿微量白蛋白／肌酐(正常)(%)74(51.0)76(53.1)88(56.4)0.3603視網(wǎng)膜病變(%)34(23.4)36(25.2)28(17.9)0.3824Ref：ClinicalefficacyandsafetyofEpalrestatondiabeticneuropathy---Amulticenterrandomizedcontrolledclinicaltrial

研究共入組病例492例，剔除48例，剔除率為9.76％。最終進(jìn)入全分析集（FAS）進(jìn)行療效指標(biāo)分析病例為444例。各組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度測(cè)定比較Ref：ClinicalefficacyandsafetyofEpalrestatondiabeticneuropathy---Amulticenterrandomizedcontrolledclinicaltrial三組治療前臨床癥狀體征評(píng)分比較—MNSI（FAS）1三組治療前臨床癥狀體征評(píng)分比較——MNSI（FAS）

依帕司他甲鈷胺依+甲

體征總分例數(shù)145146157均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差1.9±1.611.73±1.71.87±1.76右足外觀正常例數(shù)145146157否1107115110是0383147左足外觀正常例數(shù)145145157否1107112114是0383343

右潰瘍例數(shù)145146157無(wú)0145145155有1012左潰瘍例數(shù)145146157無(wú)0145144155有1022右踝反射例數(shù)137140150正常120124134亢進(jìn)534消失121312左踝反射例數(shù)137140150正常120124132亢進(jìn)535消失121313Ref：ClinicalefficacyandsafetyofEpalrestatondiabeticneuropathy---Amulticenterrandomizedcontrolledclinicaltrial三組治療前臨床癥狀體征評(píng)分比較—MNSI（FAS）2三組治療前臨床癥狀體征評(píng)分比較——MNSI（FAS）

依帕司他甲鈷胺依+甲例數(shù)145146157均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差1.9±1.611.73±1.71.87±1.76右振動(dòng)覺例數(shù)145146157正常747378減弱606769消失11610左振動(dòng)覺例數(shù)145146157正常767680減弱586368消失1179

右尼龍絲例數(shù)145146157正常557171減弱847379消失627左尼龍絲例數(shù)145146157正常597374減弱817175

消失528Ref：ClinicalefficacyandsafetyofEpalrestatondiabeticneuropathy---Amulticenterrandomizedcontrolledclinicaltrial三組各時(shí)間點(diǎn)神經(jīng)癥狀體征總評(píng)分比較（FAS）

依帕司他甲鈷胺依+甲神經(jīng)問卷總分訪視1總分例數(shù)145146157均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差5.44±2.55.18±2.375.36±2.6最小值，最大值0，120，110，13訪視2總分例數(shù)145146157均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差4.33±2.284.53±2.294.34±2.33最小值，最大值0，110，110，11訪視3總分例數(shù)141142152均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差3.65±23.98±2.133.55±2.07最小值，最大值0，100，100，11訪視4總分例數(shù)131135142均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差3.03±2.033.27±1.972.94±1.81最小值，最大值0，100，80，9體征總分訪視1總分例數(shù)145146157均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差1.9±1.611.73±1.71.87±1.76最小值，最大值0，70，70，7訪視2總分例數(shù)144146156均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差1.76±1.571.6±1.571.7±1.71最小值，最大值0，70，70，7訪視3總分例數(shù)141142152均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差1.44±1.441.41±1.431.46±1.65最小值，最大值0，60，60，6訪視4總分例數(shù)131135140均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差1.2±1.341.23±1.371.24±1.49

最小值，最大值0，50，60，6Ref：ClinicalefficacyandsafetyofEpalrestatondiabeticneuropathy---Amulticenterrandomizedcontrolledclinicaltrial12周內(nèi)神經(jīng)體征療效改善率對(duì)比在改善神經(jīng)體征方面，聯(lián)合治療優(yōu)于依帕司他組，甲鈷胺組較低。Ref：ClinicalefficacyandsafetyofEpalrestatondiabeticneuropathy---Amulticenterrandomizedcontrolledclinicaltrial(P<0.01)治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)定轉(zhuǎn)正常率比較Ref：ClinicalefficacyandsafetyofEpalrestatondiabeticneuropathy---Amulticenterrandomizedcontrolledclinicaltrial結(jié)論此項(xiàng)至今為止在國(guó)內(nèi)最大樣本的隨機(jī)、對(duì)照臨床研究再次證實(shí)了依帕司他在治療糖尿病神經(jīng)病變中的有效性及安全性。結(jié)論：1、治療后12周各組神經(jīng)癥狀及體征較治療前均有顯著改善（p<0.0001），依帕司他及甲鈷胺聯(lián)合依帕司他治療組神經(jīng)癥狀評(píng)分改善優(yōu)于甲鈷胺組(P<0.05)

2、治療12周后依帕司他及甲鈷胺聯(lián)合依帕司他治療組神經(jīng)傳導(dǎo)速度較治療前改善(P<0.05)Ref：ClinicalefficacyandsafetyofEpalrestatondiabeticneuropathy---Amulticenterrandomizedcontrolledclinicaltrial2、2型糖尿病患者，有至少5年的病史3、對(duì)稱、主觀、多發(fā)性關(guān)聯(lián)的下肢神經(jīng)痛，感覺遲鈍或麻木；深部腱反射消失4、服用方法：每次50mg，每天3次，飯前30分鐘服用。治療試驗(yàn)持續(xù)了36個(gè)月71個(gè)試驗(yàn)個(gè)體（31男性，40女性）入組標(biāo)準(zhǔn)*研究期間，患者持續(xù)他們的抗糖尿病治療：飲食控制，口服降糖藥，或胰島素。研究三：依帕司他治療糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的實(shí)驗(yàn)Ref:lkedaT,IwataK,TanakaY.Long-termeffectofepalrestatoncardiacautonomicneuropathyinsubjectswithnon-insulindependentdiabetesmellitusDiabetesResClinPract.1999Mar;43(3):193-8.研究單位：日本鳥取大學(xué)醫(yī)療技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)技術(shù)系、醫(yī)學(xué)系內(nèi)科第一教研室患者的臨床特征性別年齡（歲）糖尿病病程（年）糖尿病治療并發(fā)癥神經(jīng)癥狀評(píng)分視網(wǎng)膜病蛋白尿體神經(jīng)自主神經(jīng)依帕司他組（n=22）11男；11女64.8±7.8（48~81）18.3±5.6（5~24）4飲食控制10口服降糖藥8胰島素8無(wú)影響10背景型4增生型12無(wú)影響5微蛋白尿5蛋白尿4.1±1.82.1±0.8對(duì)照組（n=43）19男；24女66.5±6.1（50~80）17.5±6.1（5~26）10飲食控制20口服降糖藥13胰島素14無(wú)影響20背景型9增生型21無(wú)影響12微蛋白尿10蛋白尿3.9±1.81.8±0.8Ref:IkedaT,IwataK,TanakaY.Long-termeffectofepalrestatoncardiacautonomicneuropathyinsubjectswithnon-insulindependentdiabetesmellitusDiabetesResClinPract.1999Mar;43(3):193-8.測(cè)量要點(diǎn)QTc間期測(cè)量測(cè)量在9:00到12:00進(jìn)行。在15分鐘休息后，所有患者在仰臥狀態(tài)下進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)的12導(dǎo)聯(lián)心電圖的測(cè)試。根據(jù)Bazett公式QTc=QT/RR1/2來(lái)調(diào)整心率R-R間期變異系數(shù)（CVRR）是通過(guò)記錄150次心臟收縮后用離線計(jì)算器確定的QTc間期和CVRR的測(cè)量Ref:IkedaT,IwataK,TanakaY.Long-termeffectofepalrestatoncardiacautonomicneuropathyinsubjectswithnon-insulindependentdiabetesmellitusDiabetesResClinPract.1999Mar;43(3):193-8.CVRR、QTc和HbA1c的變化基線12個(gè)月24個(gè)月36個(gè)月CVRR（%）對(duì)照組（n=43）2.05±0.661.98±0.561.91±0.571.84±0.75依帕司他組（n=