食品安全風險危害特性

危害特性劑量反響關系根本概念劑量反響模擬的原那么化學危害物的劑量反響分析致病菌的劑量反響-分析主要內(nèi)容劑量反響關系根本概念

效應:一定劑量的某一物質(zhì)與機體接觸后引起的可以用計量單位來表示的生物學變化。反響:一定劑量的某一物質(zhì)與機體接觸后呈現(xiàn)某種效應程度的個體數(shù)在該群體中所占的比例。毒作用譜:機體接觸某一物質(zhì)引起的多種生物學變化。2024/2/14毒作用的描述損害作用(adverseeffect)的特點：機體的正常形態(tài)學、生理學、生長發(fā)育過程受到影響，壽命可能縮短。機體功能容量降低。機體對外加應激的代償能力降低。機體對其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。2024/2/15損害作用與非損害作用非損害作用(non-adverseeffect)的特點：不引起機體機能形態(tài)、生長發(fā)育和壽命的改變；不引起機體功能容量的降低；不引起機體對額外應激狀態(tài)代償能力的損傷。機體發(fā)生的一切生物學變化應在機體代償能力范圍之內(nèi)，當機體停止接觸該種外源化學物后，機體維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的能力不應有所降低，機體對其他外界不利因素影響的易感性也不應增高。2024/2/16損害作用與非損害作用2024/2/17損害作用與非損害作用

毒效應譜(spectrumoftoxiceffects)： 指機體接觸外源化學物后，取決于外源化學物

的性質(zhì)和劑量，可引起多種變化，可以表現(xiàn)為：①機體對外源化學物的負荷增加 ②意義不明的生理和生化改變 ③亞臨床改變 ④臨床中毒 ⑤甚至死亡2024/2/18毒效應譜“三致〞作用：指致突變、致畸、致癌作用。2024/2/19毒物的毒效應

靶器官(targetorgan)：①外源化學物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官。②許多化學物質(zhì)有特定的靶器官，另有一些那么作用于同一個或同幾個靶器官。③在同一靶器官產(chǎn)生相同毒效應的化學物質(zhì)，其作用機制可能不同。④某個特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因。2024/2/110某個特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因：

①該器官的血液供給；②存在特殊的酶或生化途徑；③器官的功能和在體內(nèi)的解剖位置；④對特異性損傷的易感性；⑤對損傷的修復能力；⑥具有特殊的攝入系統(tǒng)；⑦代謝毒物的能力和活化／解毒系統(tǒng)平衡；⑧毒物與特殊的生物大分子結(jié)合等。2024/2/111

生物學標志(biomarker，biologicalmarker)

對通過生物學屏障進入組織或體液的化學物質(zhì)以及它們所引起的生物學效應而采用的檢測指標?？煞譃棰俳佑|生物學標志

②效應生物學標志

③易感性生物學標志2024/2/112生物學標志接觸生物學標志(biomarkerofexposure)對各種組織、體液或排泄物中存在的化學物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)作用的反響產(chǎn)物的測定值，可提供有關化學物質(zhì)暴露的信息。包括：體內(nèi)劑量標志和生物效應劑量標志。體內(nèi)劑量標志可以反映機體中特定化學物質(zhì)及其代謝物的含量，即內(nèi)劑量或靶劑量。如檢測人體的某些生物材料如血液、尿液、頭發(fā)中的鉛、汞、鎘等重金屬含量可以準確判斷其機體暴露水平。生物效應劑量標志可以反映化學物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些組織細胞或靶分子相互作用所形成的反響產(chǎn)物含量。2024/2/113

效應生物學標志(biomarkerofeffect)指機體中可測出的生化、生理、行為等方面的異?；虿±斫M織學方面的改變，可反映與不同靶劑量的外源化學物或其代謝物有關聯(lián)的對健康有害效應的信息。包括反映早期生物效應(earlybiologicaleffect)、結(jié)構(gòu)和／或功能改變(alteredstructure／function)、及疾病(disease)三類標志物。

2024/2/114易感性生物學標志(biomarkerofsusceptibility))是關于個體對外源化學物的生物易感性的指標，即反映機體先天具有或后天獲得的對接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反響能力的指標。如外源化學物在接觸者體內(nèi)代謝酶及靶分子的基因多態(tài)性，屬遺傳易感性標志物。環(huán)境因素作為應激原時，機體的神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的反響及適應性，亦可反映機體的易感性。易感性生物學標志可用以篩檢易感人群，保護高危人群。2024/2/115生物學標志2024/2/116接觸標志效應標志暴露吸收劑量靶器官劑量生物學效應健康效應易感性標志圖2從暴露到健康效應的模式圖和與生物學標志的關系⑴生物學標志可能成為評價外源化學物對人體健康狀況影響的有力工具；⑵接觸標志用于人群可定量確定個體的暴露水平；⑶效應標志可將人體暴露與環(huán)境引起的疾病提供聯(lián)系，可用于確定劑量—反響關系和有助于在高劑量暴露下獲得的動物實驗資料外推人群低劑量暴露的危險度；⑷易感性標志可鑒定易感個體和易感人群，應在危險度評價和危險度管理中予以充分的考慮。2024/2/117生物學標志⑴劑量⑵反響與效應⑶劑量-反響關系和劑量－效應關系⑷劑量-反響曲線2024/2/118劑量、劑量－反響關系和劑量－效應關系劑量(dose)：

決定外源化學物對機體損害作用的重要因素。接觸劑量(exposuredose)又稱外劑量(externaldose)是指外源化學物與機體(如人、指示生物、生態(tài)系統(tǒng))的接觸劑量，可以是單次接觸或某濃度下一定時間的持續(xù)接觸。吸收劑量(absorbeddose)又稱內(nèi)劑量(internaldose)，是指外源化學物穿過一種或多種生物屏障，吸收進入體內(nèi)的劑量。到達劑量(delivereddose)又稱靶劑量(targetdose)或生物有效劑量(biologicallyeffectivedose)，是指吸收后到達靶器官(如組織、細胞)的外源化學物和／或其代謝產(chǎn)物的劑量。

2024/2/119效應(gradedresponse)通常與表示化學物質(zhì)在個體中引起的毒效應強度的變化。屬于計量資料，有強度和性質(zhì)的差異，可以某種測量數(shù)值表示。這類效應稱為量反響。反響(quantalresponse)用于表示化學物質(zhì)在群體中引起的某種毒效應的發(fā)生比例。屬于計數(shù)資料，沒有強度的差異，不能以具體的數(shù)值表示，而只能以“陰性或陽性〞、“有或無〞來表示，如死亡或存活、患病或未患病等，稱為質(zhì)反響。2024/2/120反響與效應效應反響劑量－反響關系〔gradeddose-responserelationship〕表示化學物質(zhì)的劑量與個體中發(fā)生的量反響強度之間的關系。劑量－效應關系〔quantaldose-responserelationship〕表示化學物質(zhì)的劑量與某一群體中反響發(fā)生率之間的關系。

2024/2/121劑量-反響關系和

劑量-效應關系劑量－量反響關系和劑量－質(zhì)反響關系統(tǒng)稱為劑量－反響關系，是毒理學的重要概念。在毒理學研究中，劑量－反響關系的存在被視為受試物與機體損傷之間存在因果關系的證據(jù)。2024/2/122對稱S形曲線S形曲線

非對稱S形曲線直線拋物線雙曲線指數(shù)曲線2024/2/123劑量-反響曲線2024/2/124毒性的描述方法比較相同劑量外源化學物引起的毒作用強度比較引起相同的毒作用的外源化學物劑量毒性參數(shù)毒性下限參數(shù)〔有害作用閾劑量及最大未觀察到有害作用劑量〕毒性上限參數(shù)〔在急性毒性試驗中以死亡為終點的各項毒性參數(shù)〕毒性的描述方法比較引起相同的毒作用的外源化學物劑量比較引起相同的毒作用的外源化學物劑量表示毒性常用指標①致死劑量②閾劑量和最大無作用劑量③毒作用帶2024/2/125表示毒性常用指標致死劑量或濃度

在急性毒性試驗中外源化學物引起受試實驗動物死亡的劑量或濃度，通常按照引起動物不同死亡率所需的劑量來表示。絕對致死量或濃度(LD100或LC100)半數(shù)致死劑量或濃度(LD50或LC50)最小致死劑量或濃度(MLD,LD01或MLC,LC01)最大耐受劑量或濃度(MTD,LD0或MTC,LC0)2024/2/126致死劑量絕對致死量或濃度(LD100或LC100)：指引起一組受試實驗動物全部死亡的最低劑量或濃度。半數(shù)致死劑量或濃度(LD50或LC50)：指引起一組受試實驗動物半數(shù)死亡的劑量或濃度。最小致死劑量或濃度(MLD，LD01或MLC，LC01)：指一組受試實驗動物中，僅引起個別動物死亡的最小劑量或濃度。最大耐受劑量或濃度(MTD，LD0或MTC，LC0)：指一組受試實驗動物中，不引起動物死亡的最大劑量或濃度。2024/2/127致死劑量閾劑量〔thresholddose〕指化學物質(zhì)引起受試對象中的少數(shù)個體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為最小有作用劑量〔minimaleffectlevel,MEL〕。急性閾劑量〔acutethresholddose,Limac〕為與化學物質(zhì)一次接觸所得。慢性閾劑量〔chronicthresholddose,Limch〕那么為長期反復屢次接觸所得。2024/2/128閾劑量和最大無作用劑量觀察到損害作用的最低劑量(lowestobservedadverseeffectlevel,LOAEL)

在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質(zhì)引起機體(人或?qū)嶒瀯游?形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命某種有害改變的最低劑量或濃度，此種有害改變與同一物種、品系的正常(對照)機體是可以區(qū)別的。2024/2/129最大無作用劑量〔maximalno-effectdose,ED0〕指化學物質(zhì)在一定時間內(nèi)，按一定方式與機體接觸，用現(xiàn)代的檢測方法和最靈敏的觀察指標不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。2024/2/130未觀察到損害作用的劑量(noobservedadverseeffectlevel，NOAEL)

在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質(zhì)不引起機體(人或?qū)嶒瀯游?形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命可檢測到的有害改變的最高劑量或濃度。2024/2/131毒性參數(shù)和平安限量的劑量軸2024/2/132

低高

──┼───┼─┼─┼────┼─┼─┼───┼──┼─┼──┼→安全限值NOAEL

LOAELNOAEL

LOAELMTDMLDLD50LD100

或VSD└────┘└────┘LD01

慢性急性

致死劑量：①絕對致死量〔LD100〕②半數(shù)致死劑量或濃度〔LD50或LC50〕③最小致死量〔MLD，LD01〕最大耐受劑量〔MTD，LD0〕2024/2/133

毒性上限參數(shù)〔1〕觀察到有害作用劑量〔LOAEL〕〔2〕有害作用閾〔threshold〕〔3〕末觀察到有害作用劑量〔NOAEL〕非有害作用〔1〕最小有作用劑量〔2〕閾〔threshold〕〔3〕最大無作用劑量2024/2/134毒性下限參數(shù)

100┫%┫**┫○┫┫50┫┫┫*┫○┫○○○○┗┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳153060

NOAELLOAELmg/kg

閾2024/2/135劑量—反響關系劑量AST肝病理尿RBC腎病理200mg/kg++++++60mg/kg－+－－

20mg/kg－－－－靶器官肝腎LOAEL60mg/kg200mg/kgNOAEL20mg/kg60mg/kg總結(jié)：NOAEL20mg/kg；LOAEL60mg/kg2024/2/136試驗結(jié)果綜合評價毒作用帶〔toxiceffectzone〕表示化學物質(zhì)毒性和毒作用特點的重要參數(shù)之一。1，急性毒作用帶2，慢性毒作用帶2024/2/137毒作用帶急性毒作用帶〔acutetoxiceffectzone,Zac〕

半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：Zac=LD50/LimacZac值小，說明化學物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險性大；反之，那么說明引起死亡的危險性小。2024/2/138毒作用帶慢性毒作用帶〔chronictoxiceffectzone,Zch〕急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為：Zch=Limac/LimchZch值大，說明Limac與Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生開展的過程較為隱匿，易被無視，故發(fā)生慢性中毒的危險性大；反之，那么說明發(fā)生慢性中毒的危險性小。2024/2/139毒作用帶平安限值即衛(wèi)生標準為保護人群健康，對生活和生產(chǎn)環(huán)境和各種介質(zhì)(空氣、水、食物、土壤等)中與人群身體健康有關的各種因素(物理、化學和生物)所規(guī)定的濃度和接觸時間的限制性量值。在低于此種濃度和接觸時間內(nèi)，根據(jù)現(xiàn)有的知識，不會觀察到任何直接和或間接的有害作用。也就是說，在低于此種濃度和接觸時間內(nèi)，對個體或群體健康的危險度是可忽略的。2024/2/140平安限值MOS=NOAEL/人群暴露量2024/2/141計算公式危險度〔risk〕：指一種化學物在具體的接觸條件下，對機體造成損害可能性的定量估計。即指接觸污染物時產(chǎn)生不良效應的預期頻率。危險度可分為歸因危險度和相對危險度。平安性〔Safety〕：低于社會可接受的危險度就是平安，否那么為不平安。在毒理學中，平安性評價〔Safetyevaluation〕是利用規(guī)定的毒理學程序和方法評價化學物的平安性。2024/2/142平安限值：動物試驗外推到人通常有三種根本的方法：⑴利用不確定系數(shù)(平安系數(shù))；⑵利用藥物動力學外推(廣泛用于藥品平安性評價并考慮到受體敏感性的差異)，⑶利用數(shù)學模型。2024/2/143有閾毒性作用：平安限值=NOAEL/SF○每日容許攝入量〔ADI〕○最高容許濃度〔MAC〕○USEPA的參考劑量〔RfD，RfC〕無閾毒性作用：○實際平安劑量〔VSD〕2024/2/144平安限值每日容許攝人量(acceptabledailyintake，ADI)是允許正常成人每日由外環(huán)境攝入體內(nèi)的特定化學物質(zhì)的總量。在此劑量下，終身每日攝入該化學物質(zhì)不會對人體健康造成任何可測量出的健康危害。最高容許濃度(maximalallowableconcentration，MAC)系指某一外源化學物可以在環(huán)境中存在而不致對人體造成任何損害作用的濃度。閾限量

(thresholdlimitvalue,TLV)為絕大多數(shù)工人每天反復接觸不致引起損害作用的濃度。

參考劑量(referencedose，RfD)是指一種日平均劑量和估計值。人群(包括敏感亞群)終身暴露于該水平時，預期在一生中發(fā)生非致癌(或非致突變)性有害效應的危險度很低，在實際上是不可檢出的。2024/2/145不確定系數(shù)和平安系數(shù)(UF,safetyfactor,SF)2024/2/146平安限值不確定系數(shù)100倍物種間差異10倍個體間差異10倍毒效學100.4〔2.5〕毒動學100.6〔4.0〕毒效學100.5〔3.2〕毒動學100.5〔3.2〕圖2-5100倍不確定系數(shù)〔平安系數(shù)〕的構(gòu)成〔Renwick,1993〕不確定系數(shù)100倍物種間差異10倍個體間差異10倍毒效學毒動學毒效學毒動學

100.4100.6100.5100.5(2.5)(4.0)(3.2)(3.2)2024/2/147平安系數(shù)·不確定系數(shù)化學物在實驗動物產(chǎn)生的作用，可以外推于人。根本假設為：①人是最敏感的動物物種；②人和實驗動物的生物學過程包括化學物的代謝，與體重〔或體外表積〕相關。這兩個假設也是全部實驗生物學和醫(yī)學的前提。2024/2/148實驗動物外推到人○以單位體外表積計算在人產(chǎn)生毒作用的劑量和實驗動物通常相近似。而以體重計算那么人通常比實驗動物敏感，差異可能達10倍。因此可以利用平安系數(shù)來計算人的相對平安劑量?！鹑酥掳┪锒紝δ撤N實驗動物具有致癌性。實驗動物致癌物是否都對人有致癌性，還不清楚，但此已作為動物致癌試驗的根底?！鹨话阏J為，如果某一化學物對幾個物種實驗動物的毒性是相同的，那么人的反響也可能是相似的。2024/2/149

實驗動物外推到人實驗動物必須暴露于高劑量，這是發(fā)現(xiàn)對人潛在危害的必需的和可靠的方法。毒性試驗的設計并不是為了證明化學品的平安性，而是為了表征化學品可能產(chǎn)生的毒作用。2024/2/150高劑量暴露

人擬用劑量100倍↓↓化學物A┕──────────────┘30倍毒性作用↓↓化學物B┕────┘∴毒性無毒性毒性作用B>A

作用2024/2/151檢測和評價成年的健康〔雄性和雌性未孕〕實驗動物和人可能的暴露途徑是根本的選擇。毒理學試驗中染毒途徑的選擇，應盡可能模擬人在接觸該受試物的方式。2024/2/152成年健康動物和人暴露途徑對于藥物，常用治療指數(shù)來計算其平安性，TI=LD50/ED50。TI越大平安性越高。有認為新藥的治療指數(shù)大于5時，可考慮進行下一步臨床前實驗研究。TI的缺點是沒有反映療效和毒效應劑量-反響關系的斜率。2024/2/153劑量-反響比較

1．治療指數(shù)〔TI〕對于劑量-效應關系研究，為了比較兩種或多種化學物毒作用，可比較強度和效能。強度是指相等效應時劑量的差異。效能是指效應的差異，以引起的最大效應Emax代表效能的上下?；瘜W物的效能取決于化學物本身的內(nèi)在活性和藥理/毒理作用的特點。而在劑量-效應曲線中產(chǎn)生相等效應1/2Emax所需劑量或劑度的大小是與化學物或藥物的強度成反比。2024/2/1542．強度〔potency〕和效能〔Efficacy〕4種化學物劑量-效應關系比較可以認為毒作用的強度A>B，C>D；效能A=B，C<D。2024/2/155劑量反響模擬的原那么

劑量反響模擬的原那么1、數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)的選擇數(shù)據(jù)類型2劑量反響模型連續(xù)劑量反響模型劑量質(zhì)反響模型閾值反響程度變量模型基于生物學的劑量-反響模型3、統(tǒng)計分布連續(xù)分布離散分布4模型擬合和參數(shù)估計模型比較6.不確定性描述

1、數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)選擇：刪除NOAEL明顯偏大的數(shù)據(jù)；不明顯劑量-反響的數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)類型：劑量-質(zhì)數(shù)據(jù)離散數(shù)據(jù)連續(xù)數(shù)據(jù)有序數(shù)據(jù)2劑量反響模型

連續(xù)劑量-反響型

米氏方程一階指數(shù)模型動力學模型線性模型不連續(xù)劑量-反響型一次打擊多點打擊對數(shù)模型韋泊模型3、統(tǒng)計分布

連續(xù)分布

常見連續(xù)概率分布：

〔1〕正態(tài)分布。

〔2〕三角型分布。

〔3〕β分布。

〔4〕經(jīng)驗分布。

〔5〕指數(shù)分布。離散分布離散型隨機變量概率分布

?

常用分布列(distri