抗惡性腫瘤藥

第39章抗惡性腫瘤藥

1惡性腫瘤的治療：惡性腫瘤（癌癥）是嚴(yán)重危害人類健康的常見病、多發(fā)病。治療惡性腫瘤的方法：手術(shù)切除放射治療化學(xué)治療免疫治療和基因治療抗惡性腫瘤藥對癌細(xì)胞和人體正常細(xì)胞的選擇性差別不大，因而毒性大。有些腫瘤敏感性差、可產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)。2細(xì)胞增殖周期細(xì)胞增殖周期：細(xì)胞從一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束的時(shí)間，稱為細(xì)胞增殖周期

G1期S期G2期M期增殖細(xì)胞群：指正處于不斷按指數(shù)分裂增殖的細(xì)胞，它們對腫瘤的生長、復(fù)發(fā)、播散和轉(zhuǎn)移起決定性作用。它們在全部腫瘤細(xì)胞中所占的比率稱為腫瘤的生長比率(GF)。GF值大，腫瘤生長快，對藥物較敏感；GF值小，腫瘤生長較慢，對藥物較不敏感。非增殖細(xì)胞群：G0期細(xì)胞/無增殖力細(xì)胞3

細(xì)胞增殖周期與抗腫瘤藥作用示意圖

4藥物對細(xì)胞增殖周期的影響

周期特異性藥物：（1）S期特異性藥物：如甲氨蝶呤、巰嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等（2）M期特異性藥物：如長春堿、長春新堿周期非特異性藥物：對增殖細(xì)胞群的各期都有殺傷作用，有的對G0期細(xì)胞有作用。如烷化劑（環(huán)磷酰胺、塞替哌、白消安）抗癌抗生素（絲裂霉素）。5分類：

按作用機(jī)制分類

干擾核酸生物合成的藥物：如抗代謝藥。破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物：如烷化劑、絲裂霉素、博來霉素。嵌入DNA中干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物：如放線菌素類、柔紅霉素、阿霉素等。影響蛋白質(zhì)合成的藥物：秋水仙堿、長春堿類等。影響體內(nèi)激素平衡的藥物：如雌激素、雄激素和腎上腺皮質(zhì)激素等。6

按化學(xué)結(jié)構(gòu)及來源分類

①烷化劑如氮芥、環(huán)磷酰胺等。②抗代謝物如甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等。③抗腫瘤抗生素如絲裂霉素、博來霉素、放線菌素等。④抗腫瘤植物藥如長春堿類、紫杉醇等⑤激素類如腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素等。

7抗腫瘤藥作用機(jī)制示意圖8抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)共同毒性骨髓抑制：用藥期間應(yīng)定期檢查血象胃腸道反應(yīng)：嚴(yán)重者出現(xiàn)胃腸出血免疫抑抑制：機(jī)體抵抗力降低，誘發(fā)感染其它：脫發(fā)、肝腎損害、閉經(jīng)、精子減少、致癌、致畸胎、局部剌激等。特異毒性：心肌損害、肺損害、神經(jīng)毒性、出血性膀胱炎9烷化劑

烷化劑化學(xué)活性高，具有活潑的環(huán)化基團(tuán)，可使細(xì)胞中核酸、蛋白質(zhì)、酶上的氨基、羥基以及嘌呤基等烷基化，從而改變其結(jié)構(gòu)和功能，使細(xì)胞的分裂增殖受到抑制或引起細(xì)胞死亡。主要與DNA兩條互補(bǔ)鏈上的堿基發(fā)生共價(jià)結(jié)合，形成交叉聯(lián)結(jié)，損害DNA的結(jié)構(gòu)與功能。10氮芥作用：能抑制細(xì)胞分裂，導(dǎo)致細(xì)胞死亡作用迅速而維持時(shí)間短。選擇性低，對靜止期細(xì)胞亦有殺滅作用，為周期非特異性藥物。應(yīng)用：主要用于淋巴瘤和霍奇金病。不良反應(yīng)：急性反應(yīng)為消化道反應(yīng)，嚴(yán)重的為骨髓抑制。局部刺激性大，接觸皮膚和粘膜可致組織發(fā)泡、糜爛和壞死。11環(huán)磷酰胺（CTX）在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榱柞０返?，與DNA形成交叉聯(lián)結(jié)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長繁殖。抗腫瘤作用較強(qiáng)，選擇性較高抗瘤譜較廣，對惡性淋巴瘤、急性淋巴性白血病等療效好。還可作為免疫抑制藥。其代謝產(chǎn)物丙烯醛由尿排出刺激膀胱可引起化學(xué)性膀胱炎如血尿和蛋白尿。12噻替派（TSPA）與DNA的堿基結(jié)合，抑制瘤細(xì)胞分裂。局部剌激性小，可作I.M.或I.V.。抗瘤譜廣，用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、消化道癌、惡性黑色素瘤等。抑制骨髓13白消安(busulfan)在體內(nèi)解離后起烷化作用對慢性粒細(xì)胞白血病療效顯著。對慢性粒細(xì)胞白血病急性發(fā)作及急性白血病無效易引起骨髓抑制，偶見肺纖維化14甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）競爭性地與二氫葉酸還原酶結(jié)合，阻止FH2還原成FH4，而影響DNA的合成，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。主要作用于細(xì)胞周期S期。臨床應(yīng)用于兒童急性淋巴性白血病療效較好，對絨膜癌也有較好療效。不良反應(yīng)主要是骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，血小板減少；胃腸道上皮毒性，表現(xiàn)為口腔炎、胃炎、腹瀉和便血；腎毒性。15巰嘌呤（6-MP）巰嘌呤在體內(nèi)受次黃嘌呤核苷焦磷酸酶催化變成6-巰基嘌呤苷酸（TIMP）后才有活性。TIMP可抑制肌苷酸轉(zhuǎn)變腺苷酸和鳥苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙DNA的合成。臨床上主要用于治療白血病。對絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎有一定療效。主要毒性為骨髓抑制。16氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU）氟尿嘧啶在體內(nèi)經(jīng)活化途徑生成5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5F-dUMP）,與胸苷酸合成酶的活性中心共價(jià)結(jié)合，抑制此酶的活性，使脫氧胸苷酸缺乏，DNA合成障礙。臨床對多數(shù)腫瘤有效，特別是對消化道癌和乳腺癌療效較好。不良反應(yīng)主要為對骨髓和胃腸道的毒性。17阿糖胞苷（Ara-C）

在體內(nèi)先轉(zhuǎn)化為5‘-磷酸核苷酸，然后與核苷酸激酶反應(yīng)形成二磷酸和三磷酸核苷酸，抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成。主要治療急性粒細(xì)胞性白細(xì)胞和單核細(xì)胞性白血病。不良反應(yīng)為骨髓抑制。18柔紅霉素多柔比星（阿霉素，ADM）作用機(jī)制：與DNA堿基對結(jié)合，阻止轉(zhuǎn)錄過程，抑制DNA復(fù)制和RNA合成，屬周期非特異性藥?？沽鲎V廣，作用強(qiáng)；治急性淋巴性白血病、急性粒細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤乳腺癌、肺癌及多種實(shí)體瘤有效。抑制骨髓，心臟毒性（心衰禁用）。19博來霉素（BLM，國產(chǎn)為平陽霉素PYM）在腺嘌呤-胸腺嘌呤配對處與DNA結(jié)合，使DNA斷裂，阻止DNA復(fù)制。主治鱗狀上皮癌（對頭頸部、肺部、皮膚、食管等部位的鱗狀上皮癌療效最明顯），也用于治惡性淋巴瘤和睪丸癌。骨髓抑制較輕為其優(yōu)點(diǎn)，可致肺炎樣病變或肺纖維化，用藥期進(jìn)行肺部X線檢查，發(fā)現(xiàn)肺部損害，立即停藥。20長春堿（VLB）和長春新堿（VCR）長春堿類：抑制細(xì)胞有絲分裂VLB主要用于惡性淋巴瘤及絨毛膜上皮癌，對淋巴瘤類也有效，但對骨髓抑制明顯。VCR對小兒急性淋巴細(xì)胞白血病療效較好，與其他抗癌藥合用于多種癌瘤的治療（急慢性白血病惡性淋巴瘤小細(xì)胞肺癌及乳腺癌）。VCR對骨髓抑制不明顯，主要引起神經(jīng)癥狀。21抗惡性腫瘤藥的應(yīng)用原則一.聯(lián)合用藥目的：增強(qiáng)療效，減低毒性反應(yīng)，延緩耐藥性的產(chǎn)生。1.根據(jù)細(xì)胞動力學(xué)規(guī)律：增長緩慢的實(shí)體瘤，G0期細(xì)胞較多，先用周期非特異性藥物，后用周期特異性藥物；增長迅速的腫瘤，則反之。肺癌（先用CTX，九天后用MTX）。222.根據(jù)抗腫瘤藥物的作用機(jī)理：作用機(jī)制不同的藥物聯(lián)合應(yīng)用可明顯增強(qiáng)療效。如（MTX+6-MP）。3.根據(jù)抗腫瘤藥物的毒性：毒性作用不同的藥物聯(lián)合應(yīng)用，可避免毒性作用協(xié)同，如鼻咽癌（CTX+PYM+5-FU）。4.根據(jù)抗菌瘤譜：如胃腸道癌選用5-FU+喜樹堿+TSPA。二.間歇用藥（1）一次大劑量殺滅腫瘤細(xì)胞多。（2）間