人衛(wèi)版藥理第13章-利尿藥

利尿藥第十三章Diuretics學習要求掌握內容：

1.呋噻米、氫氯噻嗪、螺內酯及甘露醇的藥理作用、適應證、禁忌證及主要不良反應。

2.螺內酯及氨苯蝶啶的臨床應用及不良反應特點。熟悉內容：袢利尿藥、噻嗪類利尿藥、保鉀利尿藥和滲透性利尿藥（脫水藥）的作用機制，各類代表藥的體內過程。了解內容：

1.利尿藥的概念及分類、脫水藥的概念。

2.碳酸酐酶抑制藥的藥理作用、適應證。

概述利尿藥的含義是一類選擇性作用于腎臟，通過抑制腎小管對電解質的重吸收，并進而減少水的重吸收，增加水和電解質的排泄，使排尿量增多，以消除水腫和某些非水腫性疾病的藥物。第一節(jié)

腎臟泌尿生理及利尿藥的作用部位

（利尿藥作用的生理學基礎）65–70%Na+被重吸收30–35%Na+被重吸收5–10%Na+被重吸收乙酰唑胺噻嗪類螺內酯、氨苯蝶啶腎小管各段功能和利尿藥作用部位髓袢呋噻咪呋噻咪H2OH+K+H+K+H2ONa+

Cl-NaClNa+Na+Na+2Cl-2Cl-H+Na+K+腎皮質腎髓質腎皮質腎髓質K+尿的生成是通過三個環(huán)節(jié)實現的

第一環(huán)節(jié)：腎小球的濾過。第二環(huán)節(jié)：腎小管和集合管的重吸收。第三環(huán)節(jié)：腎小管和集合管的分泌。（一）腎小球的濾過血液流經腎小球，除蛋白質和血細胞外，其它成分均被腎小球濾過而生成原尿量（約180L/d)

。正常成年人每日終尿量1～2L，約99%的原尿在腎小管被重吸收。稱為“球管平衡機制”正常成年人腎小球濾過率:125ml/min。不同物質通過腎小球濾過膜的能力物質分子量有效半徑（nm）濾過能力水180.11Na+230.141尿素600.161葡萄糖1800.361蔗糖3420.441菊糖55001.480.98肌球蛋白170001.950.75卵白蛋白430002.850.22血紅蛋白680003.250.03血漿蛋白690003.55＜0.01（二）腎小管的重吸收1.近曲小管：

原尿約60–70%Na+在此段被重吸收；約90%的NaHCO3和40%NaCl，以及60%的水在此段被重吸收。

Na+在近曲小管被重吸收的過程（1）近曲小管管壁細胞基底側膜上有大量的Na+泵，Na+泵水解ATP釋放能量，將胞內的Na+泵出至組織間液。使管壁細胞與小管液之間形成Na+的電化學梯度。（2）小管液Na+以電化學梯度為動力，進入腎小管上皮細胞。

①主要以H+—Na+

交換方式轉運

②Na+—Cl-同向轉運（3）隨著Na+被重吸收，組織間液Na+濃度升高，滲透壓升高，水隨之被重吸收。乙酰唑胺噻嗪類螺內酯、氨苯蝶啶皮質髓質髓袢呋噻咪呋噻咪H2OH+K+H+K+H2ONa+

Cl-Na+Na+Na+2Cl-2Cl-H+Na+K+腎小管上皮細胞H+的來源碳酸酐酶（AC）

H2O+CO2

H2CO3

H++HCO3-

Na+X-X:氯離子、葡萄糖、氨基酸乙酰唑胺噻嗪類螺內酯、氨苯蝶啶皮質髓質髓袢呋噻咪呋噻咪H2OH+K+H+K+H2ONa+

Cl-NaClNa+Na+Na+2Cl-2Cl-H+Na+K+乙酰唑胺

碳酸酐酶（AC）H+生成減少

管腔上皮細胞膜H+—Na+交換

Na+重吸收2.髓袢：（1）髓袢降支細段：此段，只重吸收水。由于此段髓質高滲，水被滲透壓驅動，通過水通道蛋白被重吸收。目前無利尿藥影響該過程。（2）髓袢升支粗段：

原尿中約35%的Na+在此段被重吸收。

①此段對水的通透性很低，水不被重吸收。②此段管壁細胞基底側膜上有大量的Na+泵，Na+泵水解ATP釋放能量，將胞內的Na+泵出至組織間液。使管壁細胞與小管液之間形成Na+的電化學梯度。

③以電化學梯度為動力，管腔液中NaCl的再吸收依賴管腔膜Na+-K+-2Cl-共同轉運入組織間隙。K+返回管腔，造成管腔內外正負電壓差，管腔內Na+、Ca2+、Mg2+以電壓差為動力，重吸收入組織間隙。

Na+

、

Ca2+、Mg2+④此段離子被大量重吸收入組織間隙，管腔液形成了幾無溶質的低滲凈水，稱為“腎臟對尿液的稀釋功能”，髓質則成高滲狀態(tài)，當管腔液流經集合管時，靠管腔內外的滲透壓差，水分被大量重吸收，稱為“腎臟對尿液的濃縮功能”。使形成的原尿的99%被重吸收后，形成的終尿僅有1—2L。用冰點降低法觀測到腎臟從皮質到髓質滲透壓逐漸升高,且髓質越厚滲透壓越高,對尿液的濃縮能力越強.例如,沙鼠可產生20倍的濃縮尿,而人可產生4～5

倍的濃縮尿.該段原尿中約9%的Na+重吸收方式：Na+-K+交換

Na+-Cl-同向轉運

H+

-Na+交換3.遠曲小管和集合管：第二節(jié)

利尿藥的分類及常用利尿藥

（影響電解質轉運的

利尿藥的分類）65–70%Na+被重吸收30–35%Na+被重吸收5–10%Na+被重吸收碳酸酐酶抑制藥噻嗪類保鉀利尿藥腎小管各段功能和利尿藥作用部位髓袢袢利尿藥袢利尿藥H2OH+K+H+K+H2ONa+

Cl-NaClNa+Na+Na+2Cl-2Cl-H+Na+K+腎皮質腎髓質腎皮質腎髓質K+利尿藥的分類(一)袢利尿藥高效利尿藥呋噻米（速尿）furosemide依他尼酸（利尿酸）ethacrynicacid布美他尼bumetanide(二)噻嗪類利尿藥中效利尿藥氫氯噻嗪hydrochlorothiazide(三)保鉀利尿藥低效利尿藥螺內酯antisterone氨苯蝶啶triamterene氯噻嗪chlorothiazide碳酸酐酶抑制藥

乙酰唑胺acetazolamide(四)滲透性利尿藥脫水藥甘露醇mannitol山梨醇sorbitol高滲葡萄糖hypertonicglucosesolution一、高效利尿藥（袢利尿藥）

常用藥物：呋噻米（呋喃苯胺酸，速尿）；

依他尼酸（利尿酸）；布美他尼

上述藥物化學結構各不相同，但其作用部位、作用機制、不良反應和臨床用途基本相似。利尿作用

作用特點：迅速、強大、短暫作用部位：髓袢升枝粗段髓質部和皮質部。

作用機理：

抑制髓袢升枝粗段Na+-2Cl--

K+共同轉運載體（與Cl-共同競爭該載體的Cl-結合部位），使Na+、Cl-重吸收，從而影響腎臟的稀釋和濃縮功能?！舅幚碜饔谩?.擴張血管（1）擴張腎血管，降低腎血管阻力，增加腎血流量。（2）擴張小靜脈，降低左心室充盈壓，減輕肺水腫。擴張血管機制可能與促進前列腺素E合成，抑制其分解有關。與利尿無明顯關系?！九R床用途】1.心、肝、腎性嚴重水腫2.急性肺水腫和腦水腫：治療急性肺水腫機理：

①舒張血管→外周阻力↓→心臟負荷↓②利尿→血容量↓→回心血量↓→左室舒張末期壓↓治療腦水腫機理：由于利尿后血液濃縮，血漿滲透壓增高，而利于腦水腫的消除.3.急慢性腎功能衰竭4.加速毒物排出5.高血鉀癥和高血鈣癥：增加鉀排出,抑制Ca2+的重吸收,降低血鉀和血鈣?！倔w內過程】口服（po.）30min顯效，1—2h達峰，維持4—6h.

靜脈注射（iv.）5min顯效，30min達峰，維持2—3h.

與血漿蛋白結合，經近曲小管有機酸轉運系統分泌至管腔，從而到達作用部位發(fā)揮藥效。以原型隨尿排出?！静涣挤磻?.水與電解質紊亂：表現為低血容量、低血鉀、低血鈉、低氯血癥、低血鎂等。2.耳毒性：大劑量時可引起聽力下降，或暫時性耳聾甚至永久性耳聾。應避免與對聽N有損害的氨基甙類抗生素合用。3.胃腸道反應：惡心、嘔吐、腹瀉、大劑量可出現胃腸道出血。4.高尿酸血癥：與體內尿酸競爭排泄系統。5.過敏反應：皮疹、嗜酸性細胞增多，偶有間質性腎炎。偶致骨髓抑制。中效利尿藥包括如下兩類：

★

噻嗪類：由噻嗪環(huán)與磺酰胺基（－SO2NH2）組成。原型藥物：氫氯噻嗪。

在基本結構的2、3、6位代入不同基團可得到一系列的衍生物：氯噻嗪、雙氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、芐氟噻嗪、利鈉素、三氯噻嗪、氫苯噻嗪、環(huán)戊氯噻嗪、環(huán)戊甲噻嗪，等。

★其它類：無噻嗪環(huán)但有磺酰胺基（－SO2NH2）主要有：氯噻酮、吲達帕胺。二、中效利尿藥（噻嗪類利尿藥）【藥理作用】1.利尿

特點：溫和、持久。靶位：遠曲小管近段Na+-Cl-共同轉運子運。氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide，雙氫克尿噻）◆作用機理：抑制遠曲小管近段的Na+-Cl-共同轉運載體，使Na+、Cl-重吸收↓，從而影響腎臟的稀釋功能。對濃縮功能無影響。2.抗利尿作用：

噻嗪類利尿藥能明顯減少尿崩癥患者的尿量和口渴癥狀。

機制：因其排Na＋、Cl－，使血漿滲透壓下降，病人渴感減輕而減少飲水量，使尿量減少。3.降壓作用（基礎降壓藥之一）

作用機制：

（1）初期用藥，主要通過排Na+利尿，使血容量減少、心輸出量減少，Bp下降。（2）用藥3-4周后，因利尿排Na+：①血管平滑肌細胞內Na+減少，膜Na+-Ca2+交換減少，導致肌細胞內Ca2+含量減少，血管平滑肌舒張，Bp下降；②胞內Ca2+含量減少，又致血管平滑肌對縮血管物質反應性降低，血管張力減弱，Bp下降；③尚可誘導動脈壁產生擴血管物質，如激肽、PGE2等，使血管擴張，Bp下降?！九R床用途】1.各種輕、中度水腫：首選。是慢性心功能不全的主要治療藥之一。對肝性水腫與螺內酯合用療效增加2.高血壓?。号c其他降壓藥合用。3.尿崩癥：可用于腎性尿崩癥和垂體性尿崩癥，以及高尿鈣伴有腎結石者。

【不良反應】1.電解質紊亂：低血鉀癥較多見。2.代謝異常：

①血糖升高。抑制胰島素的分泌，以及組織利用G.S減少→血糖↑，糖尿病患者應慎用。②高脂血癥。TG、LDL↑，HDL↓，高脂血癥患者不宜使用。③高尿酸血癥。競爭性抑制尿酸排出，痛風患者慎用。3.偶見過敏反應：皮疹、皮炎、粒細胞減少、血小板減少、溶血性貧血等。簡述噻嗪類利尿藥的降壓機制（1）初期用藥，主要通過排鈉利尿，使血容量減少、心輸出量減少而降壓（2）用藥3-4周后，因利尿排鈉，①血管平滑肌細胞內Na+減少，經Na+-Ca2+交換機制，使肌細胞內Ca2+含量減少，血管平滑肌舒張，Bp下降；②胞內Ca2+含量減少，又致血管平滑肌對縮血管物質反應性降低，血管張力減弱而降壓；③尚可誘導動脈壁產生擴血管物質，如激肽、PGE2等，使血管擴張，血壓下降。螺內酯氨苯喋啶作用部位：遠曲小管和集合管遠曲小管和集合管作用機制：醛固酮拮抗藥非醛固酮拮抗藥抑制Na+-K+交換作用特點：作用弱，起效慢，維持時間長用途：醛固酮增多的頑固性各種輕度水腫水腫，如肝硬化和腎病綜合癥水腫三、低效利尿藥（保鉀利尿藥）螺內酯的不良反應：

1.頭痛、困倦、精神紊亂

2.長期應用，可致高血鉀癥。

3.性激素樣作用。

醛固酮（1）來源：腎上腺皮質球狀帶

（2）作用：促進遠曲小管和集合管對Na+的主動重吸收，同時排出K+(排K+保Na+保水)

（3）作用機制：單純擴散遠曲小管和集合管醛固酮小管上皮細胞內胞漿內形成激素-受體復合物細胞核內調節(jié)特異mRNA轉錄醛固酮誘導蛋白醛固酮誘導蛋白功能：管腔膜Na+通道數量↑管基膜上Na+泵活動↑ATP的生成量↑醛固酮的調節(jié)A、血管緊張素ⅡB、血K+和血Na+濃度：

血K+濃度↑或血Na+濃度↓→腎上腺皮質球狀帶→醛固酮分泌↑

（一）滲透性利尿藥的含義：指能提高血漿滲透壓而使組織脫水的藥物。（二）特點：①

i.V后迅速提高血漿滲透壓。②易經腎小球濾過，但不易被腎小管重吸收，可在腎小管形成高滲透壓而具有滲透利尿作用。③在體內不易被代謝。（三）藥物：包括甘露醇、山梨醇、高滲葡萄糖等。四、滲透性利尿藥（脫水藥）甘露醇(20%的高滲水溶液)【藥理作用】

1.脫水作用：作用強，靜注能迅速提高血液滲透壓，使組織間液水分向血漿轉移而產生脫水作用。靜滴后20min，顱內壓顯著下降，持續(xù)6～8h。