高等藥物化學(xué)-先導(dǎo)化合物的優(yōu)化2課件

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性Structure-ActivityRelationship1SAR2

第二節(jié)藥效基團(tuán)Ehrlich1909年最早提出藥效團(tuán)的概念藥物的藥理作用或毒性歸因于某些特定的化學(xué)活性的基團(tuán)解釋了具有類似結(jié)構(gòu)的化合物有相近的藥理活性的事實(shí)3藥效團(tuán)是藥物分子與受體結(jié)合產(chǎn)生的藥效作用的最基本的結(jié)構(gòu)單元在空間的分布許多藥物呈現(xiàn)活性所需要的藥效基團(tuán)比較復(fù)雜，可稱為結(jié)構(gòu)片段和亞結(jié)構(gòu)4第三節(jié)藥動(dòng)團(tuán)影響藥物的吸收，分布，代謝，排泄過(guò)程藥動(dòng)團(tuán)可以看作是藥效團(tuán)的載體藥動(dòng)團(tuán)通?？梢阅M自然界存在的物質(zhì)，如經(jīng)過(guò)主動(dòng)運(yùn)輸?shù)桨刑?一，天然氨基酸L-氨基酸或二肽可以在體內(nèi)被主動(dòng)運(yùn)輸?？莶輻U菌溶素和抗芽孢菌素可以被細(xì)菌主動(dòng)運(yùn)輸，抑制殼多糖合成酶的活性6間氟苯丙氨酸連接D-丙氨酰-D-丙氨酸二肽鏈，提高了向細(xì)菌和霉菌主動(dòng)運(yùn)輸?shù)拇┩杆俾?腫瘤細(xì)胞在某個(gè)時(shí)期合成蛋白質(zhì)的速率很高，要求氨基酸在細(xì)胞內(nèi)快速聚集8含天然谷氨酸的化合物可選擇性濃集在腎臟，腎臟中富含谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶選擇性在腎臟中起到擴(kuò)張腎血管的作用9二，磷酸基磷酸基是組成核酸的組分之一。藥物分子中連接磷酸基團(tuán)有助于向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)10抗病毒藥物磷霉素11抗感染藥物，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)菌或者真菌的滲透酶上，阻止細(xì)胞壁的合成12將雌激素作為載體，磷酸基的引如為了使雌氮芥在前列腺癌組織中水解產(chǎn)生藥效基團(tuán)雌激素是為了使藥物具有趨性器官的藥動(dòng)團(tuán)13骨溶解或硬化癥是由于成骨細(xì)胞或破骨細(xì)胞之間的功能失去平衡氯磷酸和唑磷酸含有二膦酸結(jié)構(gòu)的藥物，作為磷酸的類似物，拮抗膦酸的作用，直接抑制破骨細(xì)胞，間接刺激成骨細(xì)胞的功能14阿地氟韋為開環(huán)的磷酸酯?？共《舅幬锪姿岬淖饔茫涸黾铀苄院湍M核苷酸，有利于病毒的攝入15三糖基糖與氨基酸和核苷酸同樣是儲(chǔ)存和攜帶信息的載體，因而在分子識(shí)別和細(xì)胞間信息交換起重要作用16四膽酸肝臟細(xì)胞中有膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，對(duì)膽酸有較強(qiáng)的親和力。引入膽酸后，賦予藥物以肝靶向特征17五，其他1，改變親酯性：如延長(zhǎng)碳鏈，或用烷氧基取代非必須的羥基2改變電性：例如苯環(huán)上引入氟原子改變立體性：引入較大的基團(tuán)，以保護(hù)代謝敏感或易受攻擊的基團(tuán)18第四節(jié)毒性基團(tuán)19具有毒性基團(tuán)一般是具有親電基團(tuán)的性質(zhì)，在生理?xiàng)l件下與體內(nèi)的核酸，蛋白等發(fā)生取代反應(yīng)藥物分子中重要的親電基團(tuán)有如下數(shù)類：環(huán)氧化合物和可生成陽(yáng)離子的化合物磺酸酯和鹵代硫醚COCH2Cl，SCH2CH2Cl，

N（CH2CH2Cl）220基團(tuán)變化對(duì)活性的影響21一，酸性和堿性基團(tuán)22一，酸性和堿性基團(tuán)酸性和堿性基團(tuán)都是極性基團(tuán)，對(duì)藥物的物理化學(xué)性質(zhì)影響較大分子中引入羧基對(duì)活性的影響，取決于原來(lái)分子的大小，或者說(shuō)在羧基在分子中占的比重。如果原分子較小，則羧基的引入會(huì)改變生物活性，往往使原活性消失，毒性減小，但有時(shí)也產(chǎn)生新的活性23藥物的pka大于10，難以被吸收進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。堿性基團(tuán)包括胺，脒，胍和含氮雜環(huán)伯胺的生物活性特異性比相應(yīng)的仲胺和叔胺強(qiáng)，二胺或多胺的生物活性較強(qiáng)24二，?；邗０罚ズ退狒絮；纳锘钚?，一般是由于參與了機(jī)體或病原體的?；磻?yīng)。25乙酰水楊酸青霉素或頭孢類抑制細(xì)菌細(xì)胞壁生物合成的轉(zhuǎn)肽反應(yīng)26三烷基烷基的變換可以影響多種物化性質(zhì)，如溶解度，分配系數(shù)，離解度，共價(jià)鍵的反應(yīng)性和分子構(gòu)象等甲基的地位比較特殊：活性分子中引入一個(gè)或多個(gè)甲基可產(chǎn)生多種效應(yīng)如：苯的P=135，甲苯P=490；乙酰胺P=83，丙酰胺P=360，加入一個(gè)甲基lgP增加0.5627在支鏈上引入甲基，有利于在水中溶解，如：正戊醇的溶解度2.4克，2-甲基丁醇4.9克，2，2-二甲基丙醇12.2克，后者的水溶性甚至高于正丁醇8.2克甲基可降低晶格能。甲基的存在可阻礙分子間的氫鍵和偶極-偶極相互作用，減少分子間的締合28溶解度順序：無(wú)取代，0.5一個(gè)甲基1.3，兩個(gè)甲基2.4甲基對(duì)降低毒性有一定的意義苯環(huán)上引入叔丁基增加疏水性，保護(hù)易變化的基團(tuán)29四鹵素鍵能：C-F（114kcal/mol）C-H：93；C-Cl72，C-Br59，C-I，45三氟甲基的體積與Cl相近，但活性不同引入Cl原子可以增加脂溶性，吸電子性的代謝阻礙作用以及位阻作用等如可樂(lè)定是其異構(gòu)體的300倍30藥物分子中脂肪鏈上溴原子少見(jiàn)碘原子31五羥基抗血吸蟲藥32羥基對(duì)與受體的結(jié)合有作用藥物的代謝物一般較多引入羥基33六巰基和二巰基1，易于被氧化2，易于與銅，鋅，鉛發(fā)生絡(luò)合作用。作為解毒劑34七醚基和硫醚醚基的鍵角與C-C-C相似硫醚易被氧化為砜或者亞砜35八硝基硝基具有親寄生生物的特性，是許多化療藥物的必需基團(tuán)，硝