H3受體拮抗劑課件

H3受體拮抗劑班級：15藥物制劑學號：2015205312048姓名：張金鳳1精選2021版課件H3受體拮抗劑

組胺H3受體是G蛋白偶聯(lián)受體超家族成員之一,調(diào)節(jié)組胺及其他多種神經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放。H3受體(H3R)可廣泛作用于大腦的神經(jīng)系統(tǒng)。H3R調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞素的活性，如組胺、多巴胺、5-羥色胺、谷氨酸、乙酰膽堿和氨基丁酸。H3R拮抗劑比咪唑環(huán)更容易滲透到大腦中，因此，它成為了廣泛的腦部疾病的靶點:阿爾茨海默病、癡呆、中風、情緒和睡眠障礙、注意力缺陷障礙、精神分裂癥。大多數(shù)H3R拮抗劑尚未進入III期，并在各種疾病中發(fā)現(xiàn)了混合效果。2精選2021版課件A綜述概括B研究分析H3受體拮抗劑3精選2021版課件綜述概括臨床開發(fā)中最先進的藥物之一是nonimidazole的H3受體拮抗劑，1-{3-(4-氯苯基)丙基哌啶鹽酸丙哌啶醇，命名為pitolisant?；贖3R的親和性研究，在小鼠大腦皮層膜和重組人H3R在不同哺乳動物細胞中表達，pitolisant作為人類H3R的一種極有效的選擇性拮抗劑。Pitolisant,近年來,被證明能改善各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的白天嗜睡癥(單盲期研究成年人和開放二期試驗在青少年,帕金森病(一種開放和DB二期試驗),和阻塞性睡眠呼吸暫停(單盲二期)。有人認為H3R拮抗劑的價值可能與傳統(tǒng)的aed或最近甚至非常有價值的候選藥物有關(guān)，用于改進癲癇控制。4精選2021版課件綜述概括

癲癇是一種主要的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特點是不受刺激或反射性痙攣。癲癇發(fā)作的機制仍未完全充分理解和可用抗癲癇藥物(AEDs)不能幫助所有的癲癇患者近30%的人對目前的治療有抵觸。此外，如需長期服用藥物，應引起副作用盡量減少，尋找新的、更有效的aed良好的安全狀況是很重要的。進行的研究顯示histaminergic中樞神經(jīng)系統(tǒng)與癲癇病理生理學。在大鼠和小鼠的癲癇發(fā)作模型中，對癲癇的潛在益處進行了評估，預測了癲癇發(fā)作的廣泛性和局部類型。考慮到動物研究的結(jié)果和我們目前的研究，pitolisant可能有助于慢性癲癇發(fā)作治療局部和全身的癲癇。進一步對患者進行全面的二期研究癲癇是必要的。5精選2021版課件01設計思路合成路線02藥理藥效03總結(jié)分析04目錄組胺H3R配體抗癲癇藥物研究6精選2021版課件一、設計思路最近的研究表明，在小鼠的一種拉莫特里吉耐藥燃燒模型中，小鼠癲癇發(fā)作的情況有所下降腦組胺水平，提示神經(jīng)遞質(zhì)在抵抗發(fā)展中的作用。過去兩年帶來了更多histamineH3R拮抗劑的抗驚厥活性信息在癲癇動物模型的測試中，在最大電休克情況下，咪唑烯二唑和noni咪唑組胺H3R配體均有一定的保護作用(MES)誘導的Wistar大鼠癲癇發(fā)作。結(jié)合H3R藥效基因(3-piperidopropyloxymoiety)與已知aed的主要結(jié)構(gòu)成分(例如，苯妥英的hydantoin元素;但不幸的是，它并沒有對大鼠癲癇發(fā)作(PTZ)產(chǎn)生高度保護。一個PHT導數(shù)顯示只有適度的保護，而另一個甚至誘發(fā)致癲癇的效果。7精選2021版課件一、設計思路研究小組一直在尋找強大的組胺H3R化合物。一段時間以前，我們獲得了并描述了一系列的組胺H3R配體顯示出非常好的組胺H3R親和力(hH3RKi=3.2-62nM;所選化合物如圖1所示。pitolisant（如1圖所示）迄今為止的一種組胺H3R拮抗劑，完成臨床的第三期在嗜睡和日間嗜睡中有陽性結(jié)果的試驗帕金森氏病，14歲，24歲，25歲，正在評估為孤兒藥物，在早期的二期工程中也檢查了其臨床用途對人類光敏模型的研究。在劑量上進行測試在20、40和60毫克/公斤中，有統(tǒng)計學意義的抑制對64%的患者有影響。8精選2021版課件一、設計思路受到上述實驗結(jié)果的啟發(fā)我們決定測試化合物的選擇mes誘導和ptz引起大鼠癲癇發(fā)作模型。我們決定以pitolisant為基本骨架，用n-烷基代替哌啶醚衍生物作為引入修飾的主要結(jié)構(gòu)。修改包括:只引入一個醚組，放置以太組直接到苯環(huán)，不同的環(huán)烷基胺在化合物的基本組成部分，升烷基鏈長度(5-7亞甲基)和氯的變化位置在苯環(huán)(3-cl或4-cl)中，并確定了該類化合物的一般結(jié)構(gòu)（如圖）。9精選2021版課件二、合成路線1.合成路線：10精選2021版課件二、合成路線2.第一步反應：氯苯酚和α,β-二溴烷烴在丙醇酸鈉中回流，發(fā)生取代反應，得到反應物4-8氯化苯氧基烷基溴化物。3.第二步反應：第一部得到的氯化苯氧基烷基溴化物在乙醇/水和粉狀鉀的混合物中與相應的哌啶和一種同質(zhì)哌啶反應，得到研究所要的化合物。11精選2021版課件二、合成路線4.使用不同的原料，一共合成了20中氯酚烷基胺衍生物，編號(9-28)。12精選2021版課件01組胺H3受體親和力研究抗驚厥活動研究02反向薄層色譜的親油性評價0304體外代謝研究三、藥理藥效13精選2021版課件三、藥理藥效（一）組胺H3受體親和力研究1.表中所有化合物都進行了放射性配體置換結(jié)合試驗，對人的親和力進行了評價。

2.所有的化合物，除了化合物24(由于其溶解性非常低)在納米濃度下，hH3R的親和力范圍(Ki:128-128nM)適中。大多數(shù)化合物在Ki范圍內(nèi)顯示為100-500nm的親和力(如化合物11、23和24)。

14精選2021版課件三、藥理藥效（一）組胺H3受體親和力研究3.對于被測試的新型配體，有四種不同的使用環(huán)烷基胺(哌啶,3-甲基哌啶，4-甲基哌啶，同哌啶，可以清楚地看到3-甲基哌啶是組胺H3R結(jié)合中最優(yōu)先的部分。

4.另一方面，對于3-Cl系列化合物，烷基鏈的伸長導致組胺的減量H3R親和力,而在4-Cl系列伸長在烷基間隔層中，產(chǎn)生了高的親和力。5.在測試的化合物組中25實際上是親和力最高的。然而，化合物17，直接結(jié)構(gòu)pitolisant的同系物，顯示與參考配體相比，親和性的徹底喪失這一情況清楚地表明，乙醚的位置在受體配體的相互作用中起著至關(guān)重要的作用衍生品。。15精選2021版課件三、藥理藥效（一）組胺H3受體親和力研究6.綜上所述，在苯基環(huán)的副位置上有氯化物的化合物似乎具有一定的作用比元取代的更有親和力(7個)他們10、18、19、20、25、26和28和hH3RKi<250nM)。7.最終可得氯代入在4位苯基對histamineH3R的親和力最好。16精選2021版課件三、藥理藥效（二）抗驚厥活動研究1.根據(jù)已知的程序，在小鼠體內(nèi)篩選試驗包括:最大電休克(MES)，皮下注射pentetrazole(scMET)和神經(jīng)毒性試驗(TOX,rotarod)。2.在MES試驗中，化合物是在小鼠體內(nèi)進行的腹腔注射，劑量從3到300mg/kg，主要劑量為mg/kg。只有三種化合物(9,14)和27)缺乏抗驚厥的能力，而其他的一些活動在大多數(shù)情況下保護了25%兩個時間點的動物。所有的化合物在測試的劑量30毫克/公斤沒有任何毒性。17精選2021版課件三、藥理藥效（二）抗驚厥活動研究3.通過對合成化合物的抗驚厥活性的分析，可以明顯發(fā)現(xiàn)，顯示抗驚厥活性的大多數(shù)化合物在para位置含有氯取代基。4.hH3R親和力化合物的抗驚厥活性沒有直接關(guān)系18精選2021版課件三、藥理藥效（三)RP-TLC親油性評價1.用平面rp-tlc法表達(RM0值)。47的流動相，使用三元混合溶劑-甲醇/醋酸水與恒定的10%的醋酸濃度不同的甲醇濃度在50-80%之間。經(jīng)過測試的化合物在范圍內(nèi)顯示RM0值在0.914和1.505之間。2.觀察homopiperidine衍生物和(4)-methylpiperidine類似物。發(fā)現(xiàn)在測試的系列化合物中親脂性和hH3R親和力之間沒有相關(guān)性。19精選2021版課件三、藥理藥效（四）體外代謝研究1.檢測的H3R配體孵育2h與人類肝臟微粒體(HLMs)。一個完整的掃描色譜由uplc-MS/MS獲得的反應混合物中檢測到無反應的底物的存在，和兩種代謝物分別為10和25(圖9-11)。質(zhì)譜儀提供了所有代謝產(chǎn)物的精確分子質(zhì)量，它們都是16或32個質(zhì)量單位與底物相比較，表明增加了一個或兩個氧原子，結(jié)果是一兩個氧原子羥基組。確定羥基化的位置，精確對基質(zhì)和代謝物在離子碎片分析條件下產(chǎn)生的片段離子進行了分析由硅片數(shù)據(jù)支持。獲得的結(jié)果表明了與pitolisant(代謝物M1)代謝途徑相似。20精選2021版課件四、總結(jié)分析1.在這一系列化合物中，獲得了有希望的亞微分子親和力的結(jié)構(gòu)。盡管，地點的變化。調(diào)查中的醚函數(shù)組chlorophenoxyalkyderivatives(pitolisant相比)