《高IgM綜合征》課件

免疫學(xué)基礎(chǔ)與高IgM綜合征1精選課件免疫學(xué)概述一、免疫（immunity）的概念⒈傳統(tǒng)概念免除瘟疫即抵御傳染病的能力⒉現(xiàn)代概念免疫是指機(jī)體識別和排除抗原性異物的特異性生理反應(yīng)，其作用是維持機(jī)體的生理平衡和穩(wěn)定，其結(jié)果通常對機(jī)體是有利的，但在一定條件下也可以有害。2精選課件二、免疫的功能

⒈免疫防御：抗感染過低或缺如免疫缺陷過強(qiáng)超敏反應(yīng)⒉免疫監(jiān)視：識別、清除突變細(xì)胞腫瘤/病毒持續(xù)感染⒊免疫穩(wěn)定：自身免疫耐受和免疫調(diào)節(jié)3精選課件成熟T、B淋巴細(xì)胞定居、免疫應(yīng)答場所T、B淋巴細(xì)胞分化成熟的場所三、免疫系統(tǒng)的組成4精選課件

免疫系統(tǒng)=國防系統(tǒng)中樞性免疫器官=國防部外周性免疫器官=各大軍區(qū)免疫細(xì)胞=戰(zhàn)士免疫分子=武器5精選課件6精選課件免疫應(yīng)答(Immuneresponse)----是機(jī)體免疫系統(tǒng)識別和清除抗原的整個過程。基本過程分為以下四個階段:

⑴抗原識別；

⑵淋巴細(xì)胞的活化增殖與分化；

⑶免疫效應(yīng)；（4）淋巴細(xì)胞的凋亡。

四、免疫應(yīng)答7精選課件免疫應(yīng)答過程第三階段免疫效應(yīng)第四階段淋巴細(xì)胞凋亡DC細(xì)胞對抗原的識別、攝取、加工、提呈抗原給T細(xì)胞的過程（APC）T細(xì)胞提供共刺激因子和細(xì)胞因子，輔助B細(xì)胞合成免疫球蛋白抗原第一階段抗原提呈第二階段淋巴細(xì)胞增殖T細(xì)胞、抗體和淋巴因子發(fā)揮免疫效應(yīng)（TCL、ADCC）8精選課件免疫應(yīng)答兩種類型：按照免疫應(yīng)答獲得的方式和作用特點(diǎn)分為：固有免疫、適應(yīng)性免疫固有免疫----是生物在長期進(jìn)化過程中逐漸形成的，是機(jī)體的抵御病原體入侵的第一道防線。不需要活化過程，直接起作用。固有免疫系統(tǒng)組成組織屏障：皮膚粘膜屏障和局部屏障結(jié)構(gòu)固有免疫細(xì)胞：吞噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、

γδT細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、B1細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等。

9精選課件適應(yīng)性免疫適應(yīng)性免疫----是機(jī)體受抗原刺激后，體內(nèi)抗原特異性淋巴細(xì)胞識別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化或失能、凋亡，進(jìn)而表現(xiàn)出一定生物學(xué)效應(yīng)的全過程。細(xì)胞免疫：T細(xì)胞介導(dǎo)體液免疫：B細(xì)胞介導(dǎo)10精選課件五.B細(xì)胞

Ⅰ.B細(xì)胞的發(fā)育和分化11精選課件B細(xì)胞的發(fā)育階段12精選課件Ⅱ.B細(xì)胞亞群1、B-1細(xì)胞

表面標(biāo)記：CD5＋分布：腹腔、胸腔、腸壁固有層功能：參與固有免疫13精選課件2、B-2細(xì)胞

產(chǎn)生各類（亞類）特異性Ig作為抗原提呈細(xì)胞對抗原進(jìn)行加工處理及呈遞分泌細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答14精選課件15精選課件

Ⅲ.B細(xì)胞抗原受體(BCR)復(fù)合物

mIgIg(CD79a)Ig(CD79b)識別抗原傳遞抗原刺激信號傳遞抗原刺激信號16精選課件

BCR是表達(dá)于B細(xì)胞表面的免疫球蛋白，即膜型免疫球蛋白（membraneimmunoglobulin,mIg）。B細(xì)胞通過BCR識別抗原，接受抗原刺激，啟動體液免疫應(yīng)答。編碼BCR重鏈或輕鏈的基因是以數(shù)個分隔開的基因片段的形式成簇存在的。在B細(xì)胞的分化過程中，只有經(jīng)過基因重排，才能形成有功能的BCR。BCR的基因結(jié)構(gòu)、重排及其多樣性17精選課件重鏈可變區(qū)基因重排示意圖18精選課件Ⅳ.協(xié)同刺激分子（co-stimulatorymolecules）

CD40：組成性表達(dá)，與活化T細(xì)胞CD40L結(jié)合，傳遞B細(xì)胞活化第二信號；CD80(B7.1)/CD86(B7.2)：活化B細(xì)胞表達(dá)，與T細(xì)胞上CD28和CTLA-4結(jié)合，提供T細(xì)胞活化的第二信號；其他黏附分子：ICAM-1（CD54），LFA-1等。19精選課件ICAM-1LFA-12220精選課件協(xié)同刺激分子

B淋巴細(xì)胞重要的表面分子示意圖21精選課件Ⅴ.B淋巴細(xì)胞的功能一、產(chǎn)生抗體參與體液免疫分泌型Ig（抗體）是發(fā)揮免疫功能的效應(yīng)分子，膜結(jié)合型Ig（mIg）構(gòu)成識別抗原的受體。二、加工處理及提呈抗原三、分泌細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答22精選課件一、產(chǎn)生抗體參與體液免疫23精選課件NH3+coo-*24精選課件單體、雙體、五聚體25精選課件抗體結(jié)合抗原產(chǎn)生的生物學(xué)作用

1.中和作用：中和毒素中和病毒26精選課件2.調(diào)理吞噬作用27精選課件3.參與補(bǔ)體的溶細(xì)胞或溶菌作用28精選課件4.NK細(xì)胞介導(dǎo)的ADCC作用29精選課件____________________________________________初次應(yīng)答再次應(yīng)答____________________________________________潛伏期長短高峰濃度低高維持時間短長Ab類型主要為IgM主要為IgGAb效價低高親和力低高_(dá)___________________________________________抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律30精選課件31精選課件32精選課件33精選課件IgAIgMIgGIgET

CD40L

TCRCD28

Ag

IL-6

IL-5

IL-4B

CD40MHCB7Receptors34精選課件35精選課件高IgM綜合征36精選課件內(nèi)容

簡介1

發(fā)病機(jī)制2臨床表現(xiàn)與實(shí)驗室檢查3診斷標(biāo)準(zhǔn)

4

治療537精選課件高IgM綜合征簡介1961年由Rosen等首次報道，是一種罕見的原發(fā)性免疫缺陷病特點(diǎn)為血清IgM正?；蛏撸琁gG、IgA、IgE明顯減少或缺乏臨床主要表現(xiàn)為反復(fù)細(xì)菌感染，常有中性粒細(xì)胞減少、淋巴組織增生，可伴自身免疫性疾病和腫瘤男性多見，多為X染色體連鎖遺傳(70％)，個別為常染色體隱性或顯性遺傳，后天獲得性HIGM也有報道。38精選課件其缺陷與免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換(immunoglobulinclass-switchrecom-bination,IgCSR)障礙有關(guān)根據(jù)缺陷分子的不同將HIGM主要分為四種類型病死率在10%左右異基因骨髓移植(all-BMT)是目前治療HIGM最為有效的手段39精選課件發(fā)病機(jī)制CD40與CD40LCD40分子屬于腫瘤壞死因子(TNF)受體超家族。CD40表達(dá)于成熟B細(xì)胞、某些上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴樣并指細(xì)胞、濾泡樣樹突狀細(xì)胞及活化的單核細(xì)胞表面。

CD40配體又稱CD154，為TNF超家族成員，屬五類跨膜蛋白，以三聚體形式結(jié)合CD40分子。CD40L主要表達(dá)在活化的CD4+T細(xì)胞、部分CD8+T細(xì)胞和γδT細(xì)胞，而靜息的T細(xì)胞不表達(dá)CD40L。40精選課件CD40與CD40LT細(xì)胞一旦活化便迅速表達(dá)CD40L，與B細(xì)胞表面組成性表達(dá)的CD40結(jié)合，是B細(xì)胞進(jìn)行免疫應(yīng)答、形成淋巴結(jié)生發(fā)中心、進(jìn)行免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵信號。 主要介導(dǎo)以下幾方面功能:①作為協(xié)同刺激信號參與對B細(xì)胞應(yīng)答，參與TD-Ag誘發(fā)的免疫應(yīng)答，包括促進(jìn)B細(xì)胞增殖分化，產(chǎn)生抗體和類別轉(zhuǎn)換;②誘導(dǎo)記憶性B細(xì)胞形成;③參與B細(xì)胞陰性選擇和陽性選擇。CD40L基因突變的結(jié)果改變了CD40蛋白的晶體結(jié)構(gòu)，使其與CD40結(jié)合位點(diǎn)不能有效暴露或增強(qiáng)該區(qū)的厭水性，從而不能與CD40分子結(jié)合，導(dǎo)致T細(xì)胞依賴的抗原再次免疫應(yīng)答障礙。41精選課件分型根據(jù)缺陷分子的不同將HIGM主要分為四種類型：HIGM1HIGM2HIGM3HIGM442精選課件HIGM1HIGM1是由CD40L基因(位于Xq26.3-27.1)突變引起的，因為CD40L基因位于X染色體上又稱為X-連鎖HIGM。HIGM1患者CD40L基因突變可以發(fā)生在整個基因區(qū)域的不同部位，但在第5號外顯子更為多見。CD40L基因突變具有高度的異質(zhì)性，目前已發(fā)現(xiàn)100多種CD40L基因突變類型。43精選課件CD40L基因一旦發(fā)生突變，可使T細(xì)胞表面CD40L表達(dá)降低，或?qū)е翪D40L不能與CD40分子結(jié)合，或影響了CD40分子三聚體的形成，從而使T細(xì)胞表面不表達(dá)CD40L。44精選課件CD40L不能作用于CD40分子，使B細(xì)胞分泌的免疫球蛋白發(fā)生類別轉(zhuǎn)換障礙。B細(xì)胞表面僅表達(dá)IgM、IgD，B細(xì)胞分化停留在IgM階段，不能進(jìn)一步分化成為可合成其他免疫球蛋白的漿細(xì)胞。若取出患者的B細(xì)胞在體外培養(yǎng)，以抗CD40抗體與淋巴因子刺激，則可生成正常免疫球蛋白，從而證實(shí)患者主要存在T細(xì)胞內(nèi)在缺陷。45精選課件B細(xì)胞Th細(xì)胞獨(dú)特型轉(zhuǎn)換CD40CD40LTCRMHC-Ag細(xì)胞因子IgMIgGIgAIgEIL-2IFN-γ感染細(xì)胞外病原菌細(xì)胞內(nèi)病原菌T-B細(xì)胞相互作用46HIGM2

由CD40活化的RNA編輯酶－胞苷脫氨酶(activation-inducedcytidinedeaminase,AID)基因(位于常染色體12p13)突變所引起。

由于AID的脫氨基作用最終可導(dǎo)致DNA損傷和雙鏈破壞,而DNA雙鏈破壞系免疫球蛋白發(fā)生類別轉(zhuǎn)換和體細(xì)胞高頻突變共有的中間過程,故AID缺陷可導(dǎo)致免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換障礙。47精選課件HIGM3由CD40基因(位于常染色體20q12-13.2)突變所引起。該突變使B細(xì)胞表面CD40分子表達(dá)降低，因此與CD40L缺陷一樣可導(dǎo)致免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換障礙。B細(xì)胞內(nèi)在缺陷同樣導(dǎo)致免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換障礙記憶細(xì)胞產(chǎn)生障礙和體細(xì)胞高頻突變?nèi)毕?。與HIGM2相比，HIGM1與HIGM3在免疫學(xué)特征、臨床表現(xiàn)方面更為相似，且不易鑒別。48精選課件HIGM4發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚HIGM4患者的胞苷脫氨酶基因和胞苷脫氨酶誘導(dǎo)的DNA雙鏈破壞均正常,并且體細(xì)胞高頻突變也完全正常，又可排除尿嘧啶DNA轉(zhuǎn)葡糖基酶異常。故認(rèn)為引起HIGM4的異常發(fā)生在AID作用于DNA并使其雙鏈破壞之后推測可能與DNA修復(fù)過程中的免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換特異性因子選擇性缺陷，或已發(fā)生類別轉(zhuǎn)換的B細(xì)胞存活障礙有關(guān)。49精選課件其他類型HIGM的發(fā)病機(jī)制NF-κB必需調(diào)節(jié)分子（NEMO）基因突變NEMO基因突變可導(dǎo)致CD40與CD40L相互作用所介導(dǎo)的NF-κB抑制蛋白I-κB不能降解，NF-κB不能活化和轉(zhuǎn)位，因此B細(xì)胞不能發(fā)生免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換。尿嘧啶DNA轉(zhuǎn)葡糖基酶(UNG)缺陷UNG是一種堿基切割修復(fù)酶,其缺陷也可以引起常染色體遺傳性HIGM。由于UNG參與了AID作用下DNA雙鏈的破壞,從而影響到了免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換。50精選課件臨床表現(xiàn)患者在生后第1年即出現(xiàn)反復(fù)細(xì)菌和機(jī)會性感染，卡氏肺孢子蟲肺炎比較常見。隱孢子蟲感染可以導(dǎo)致嚴(yán)重膽管疾病和肝癌。部分患者可能因出現(xiàn)慢性重癥腹瀉而需要予胃腸外營養(yǎng)。部分不典型的病例可能在第2或第3個10年才出現(xiàn)反復(fù)感染、貧血或肝炎。51精選課件機(jī)會性感染：正常情況下無害的菌群或毒力很弱的外源性微生物所造成的感染。通常發(fā)生于機(jī)體免疫功能低下或長期應(yīng)用廣譜抗生素致腸道菌群紊亂時。52精選課件機(jī)會性感染常見病原體細(xì)菌：革蘭陰性大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌、非結(jié)核分枝桿菌、革蘭陽性葡萄球菌等。病毒：水痘-帶狀皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、EB病毒、微小病毒B19和人類皰疹病毒6、7、8型等。真菌：卡氏肺孢子菌、念珠菌屬、隱球菌屬、曲霉屬、馬爾尼菲青霉和組織胞漿菌等。寄生蟲：弓形蟲、隱孢子蟲、微孢子蟲及糞類圓線蟲等。53精選課件機(jī)會性病原體的主要特點(diǎn)：毒力弱或無明顯毒力常為耐藥菌或多重耐藥菌不斷有新的病原體出現(xiàn)54精選課件HIGM患者體檢可見扁桃體、頸部淋巴結(jié)腫大，肝脾腫大也可出現(xiàn)。超過50%患兒有慢性或周期性中性粒細(xì)胞減少癥,并常常伴口腔潰瘍。原因：并未出現(xiàn)抗中性粒細(xì)胞抗體，而是異常的CD40L與漿細(xì)胞作用導(dǎo)致無效的細(xì)胞因子生成（如：G-CSF）證據(jù)：注射G-CSF，患者粒細(xì)胞可升至正常水平55精選課件實(shí)驗室檢查病理檢查顯示淋巴結(jié)異常，很少見到濾泡和生發(fā)中心，漿細(xì)胞也少見。血清學(xué)檢查免疫球蛋白總量可正常IgM可降低、正常或增高。IgM為多態(tài)性，輕鏈可為κ或λ鏈。IgD正?；蛟龈哐錓gG通常低于2g/LIgA、IgE大多明顯降低或缺如T細(xì)胞數(shù)量正常，但增殖反應(yīng)降低56精選課件CD40L檢測：流式細(xì)胞儀檢測活化T細(xì)胞上CD40L分子的表達(dá)CD40L基因分析57精選課件患兒正常對照CD40LFig1.HIGM

患兒與正常兒童活化T淋巴細(xì)胞CD40L的表達(dá)

58診斷標(biāo)準(zhǔn)泛美免疫缺陷病組和歐洲免疫缺陷病協(xié)會于1999年提出原發(fā)性免疫缺陷病的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)分為3類:明確診斷標(biāo)準(zhǔn)、可以診斷標(biāo)準(zhǔn)和可能診斷標(biāo)準(zhǔn)符合明確診斷標(biāo)準(zhǔn)患者有98%的幾率在20年隨訪后仍維持原有診斷不變。基因突變檢測是獲得明確診斷的最可信的方法。符合可以診斷標(biāo)準(zhǔn)患者僅有臨床和實(shí)驗室表現(xiàn)而無明確的基因異常,也無其相應(yīng)mRNA或蛋白質(zhì)缺乏的證據(jù)?；颊哂?5%的幾率在20年隨訪后仍維持原有診斷不變。符合可能診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者僅有部分臨床和實(shí)驗室表現(xiàn)。59精選課件X-連鎖高IgM綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)明確診斷標(biāo)準(zhǔn):男性患者血清IgG水平水平相應(yīng)年齡正常值至少2s，并符合以下任何1項:①CD40L基因突變;②母系的表兄、舅舅或侄子確診為XHIM。60精選課件X-連鎖高IgM綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)可以診斷標(biāo)準(zhǔn):男性患者血清IgG濃度低于相應(yīng)年齡正常值至少2s,并符合以下所有標(biāo)準(zhǔn):①T細(xì)胞數(shù)量正常,并對絲裂原有正常增殖反應(yīng);②B細(xì)胞數(shù)正?；蛟龈?但缺乏抗原特異性IgG抗體;③以下1項或多項感染或合并癥:生后5年內(nèi)反復(fù)發(fā)生細(xì)菌感染;生后第1年發(fā)生卡氏肺囊蟲感染;中性粒細(xì)胞減少癥;隱孢子蟲相關(guān)腹瀉;硬化性膽管炎;微小病毒B19導(dǎo)致的再障;用可溶性CD40和抗CD40L的單克隆抗體在活化的CD4+T細(xì)胞上不能標(biāo)記出CD40L。61精選課件X-連鎖高IgM綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)可能診斷標(biāo)準(zhǔn):男性患者血清IgG水平低于相應(yīng)年齡正常值至少2s,T細(xì)胞和B細(xì)胞數(shù)正常,并符合以下1項或多項:①血清IgM水平高于相應(yīng)年齡正常值至少2s;②生后第1年出現(xiàn)卡氏肺囊蟲感染;③微小病毒B19導(dǎo)致的再障;④隱孢子蟲相關(guān)腹瀉;⑤嚴(yán)重肝臟疾病(硬化性膽管炎)。62精選課件健康兒童血清免疫球蛋白含量g/L(均值)63精選課件鑒別診斷T、B細(xì)胞聯(lián)合免疫缺陷

X-連鎖嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病（SCID）T細(xì)胞活化缺陷(如T細(xì)胞體外活化后不表達(dá)CD69或CD25);CD4+T細(xì)胞缺陷;MHCⅡ分子缺陷;以抗體為主的體液免疫缺陷

X-連鎖無丙種球蛋白血癥（XLA）嬰兒暫時性低丙種球蛋白血癥HIV感染影響免疫系統(tǒng)的藥物64精選課件X-連鎖嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID）

最常見的T、B細(xì)胞聯(lián)合免疫缺陷病。XL-SCID是由于IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15共同擁有的受體γ鏈（γc）基因突變引起。患兒出生后最初數(shù)月內(nèi)就反復(fù)發(fā)生嚴(yán)重感染，主要表現(xiàn)為中耳炎、肺炎、敗血癥、持續(xù)腹瀉和皮膚感染等。并易發(fā)生白色念珠菌病，分枝桿菌感染、卡氏肺孢子蟲性肺炎，巨細(xì)胞病毒感染和接種活疫苗后的全身性疫苗病。嬰兒期即出現(xiàn)消瘦、生長停滯。未經(jīng)恰當(dāng)治療，多在1歲內(nèi)死于嚴(yán)重感染。65精選課件實(shí)驗室檢查淋巴細(xì)胞減少常<2×109/L，但有時可正常，缺乏成熟的T細(xì)胞，增殖反應(yīng)低下和NK細(xì)胞消失。B淋巴細(xì)胞數(shù)量正常，但I(xiàn)g產(chǎn)生能力嚴(yán)重受損，三種Ig濃度均低下，甚至缺如。淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗陰性。證實(shí)γc基因突變可確診XL-SCID。一般不應(yīng)該接受任何活菌免疫接種。輸注血制品前必須放射照射。外周血干細(xì)胞移植、骨髓干細(xì)胞和臍血干細(xì)胞移植是治療SCID的有效方法。66精選課件X連鎖無丙種球蛋白血癥（XLA）

本病又稱先天性無丙種球蛋白血癥和Bruton綜合征。由于X染色體上的brk基因突變或缺失，導(dǎo)致酪氨酸激酶合成障礙，使B細(xì)胞發(fā)育成熟障礙引起的免疫缺陷病。該病為男性發(fā)病，女性為攜帶者，特點(diǎn)是血循環(huán)中B細(xì)胞及各類Ig均減少或缺乏，T細(xì)胞數(shù)量和功能正常。通常在生后6～12月開始出現(xiàn)以反復(fù)嚴(yán)重的化膿性感染，如鼻竇炎、肺炎、腦膜炎、中耳炎、敗血癥和膿皰病等。常并發(fā)惡性淋巴瘤、白血病和自身免疫性疾病如皮肌炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、溶血性貧血等。67精選課件扁桃體發(fā)育差。淺表淋巴結(jié)活檢無淋巴濾泡和生發(fā)中心，漿細(xì)胞缺如。實(shí)驗室檢查示白細(xì)胞計數(shù)及分類一般正常，但B淋巴細(xì)胞計數(shù)下降。體液免疫功能低下，血清免疫球蛋白總量常低于2.5g/L（250mg/dL），IgG常少于1g/L（100mg/d1），IgM、IgA的含量常難以測出，缺乏同種紅細(xì)胞凝集素和接種白喉、破傷風(fēng)、百日咳菌苗后的抗體應(yīng)答。細(xì)胞免疫功能正常。治療應(yīng)終身給予丙種球蛋白制劑，68精選課件嬰兒暫時性低丙種球蛋白血癥

本病為原因未明的自限性疾病，患兒體內(nèi)可能存在細(xì)胞因子產(chǎn)生障礙或B細(xì)