毒理學(xué)基礎(chǔ)課件

毒理學(xué)基礎(chǔ)毒理學(xué)基礎(chǔ)冶煉工廠排放大量有害廢氣廢水廢渣毒理學(xué)基礎(chǔ)垃圾焚燒的有害物質(zhì)引起環(huán)境污染和植被破壞毒理學(xué)基礎(chǔ)水體污染致使水生生物大量死亡毒理學(xué)基礎(chǔ)反應(yīng)停致海豹畸形毒理學(xué)基礎(chǔ)投毒犯罪2002年9月13日晚11時許，南京市江寧區(qū)湯山鎮(zhèn)經(jīng)營“菊紅”面食店的陳正平潛入“正武”面食店，將所攜帶的劇毒鼠藥“毒鼠強(qiáng)”（抗凝血藥）投放到該店食品原料內(nèi)。2002年9月14日造成395人因食用有毒食品而中毒，經(jīng)醫(yī)院搶救無效死亡42人。毒理學(xué)基礎(chǔ)毒理學(xué)基礎(chǔ)第1章緒論第2章毒理學(xué)基本概念第3章外源化學(xué)物的體內(nèi)過程第4章毒作用機(jī)制第5章毒作用影響因素第6章外源化學(xué)物的一般毒性作用第7章外源化學(xué)物的致突變作用第8章外源化學(xué)物的致癌作用第9章發(fā)育毒性與致畸作用第10章毒理基因組學(xué)與系統(tǒng)毒理學(xué)第11章管理毒理學(xué)毒理學(xué)基礎(chǔ)第1章緒論1毒理學(xué)概述2毒理學(xué)簡史3毒理學(xué)展望—發(fā)展趨勢毒理學(xué)基礎(chǔ)1毒理學(xué)概述1.1毒理學(xué)的定義1.2描述毒理學(xué)1.3機(jī)制毒理學(xué)1.4管理毒理學(xué)毒理學(xué)基礎(chǔ)1.1毒理學(xué)的定義毒理學(xué)（Toxicology)：傳統(tǒng)定義：是研究外源化學(xué)物對生物體損害作用的學(xué)科?，F(xiàn)代定義：所有外源因素（化學(xué)、物理、生物、社會心理因素）對生物系統(tǒng)的損害作用、生物學(xué)機(jī)制、安全性評價與危險(xiǎn)性分析的科學(xué)。主要三個領(lǐng)域：描述毒理學(xué)、機(jī)制毒理學(xué)和管理毒理學(xué)。毒理學(xué)基礎(chǔ)1.2描述毒理學(xué)是通過毒性鑒定，為安全性評價和危險(xiǎn)度管理提供依據(jù)。方法是采用動物進(jìn)行適當(dāng)?shù)亩拘栽囼?yàn)，以獲得用于評價人群和環(huán)境特定化學(xué)物暴露的危險(xiǎn)度信息。這些信息可能僅限于對人類的影響，也可能包括對其它動物、植物以及其他可能破壞生態(tài)平衡的因素的潛在影響。描述毒理學(xué)研究為機(jī)制毒理學(xué)和管理毒理學(xué)的研究奠定基礎(chǔ)。毒理學(xué)基礎(chǔ)1.3機(jī)制毒理學(xué)重點(diǎn)研究外源因素對生物系統(tǒng)產(chǎn)生損害作用的細(xì)胞、生化和分子機(jī)制。機(jī)制毒理學(xué)研究資料在危險(xiǎn)度評定中的用途：①證實(shí)與人類直接相關(guān)的實(shí)驗(yàn)動物中所觀察到的損害作用；②驗(yàn)證可能與人類無關(guān)的發(fā)生于實(shí)驗(yàn)動物中的有害作用；③設(shè)計(jì)和生產(chǎn)較為安全的藥物以及合理治療化學(xué)中毒和和其他疾病。④進(jìn)一步加深對基礎(chǔ)生理學(xué)、藥理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和生物化學(xué)等的了解。毒理學(xué)基礎(chǔ)1.4管理毒理學(xué)是根據(jù)描述毒理學(xué)和機(jī)制毒理學(xué)的資料進(jìn)行科學(xué)決策，以協(xié)助政府部門制定相關(guān)法規(guī)條例和管理措施并付諸實(shí)施，以確?；瘜W(xué)物、藥品、食品等進(jìn)入市場足夠安全，達(dá)到保護(hù)人體健康的目的。毒理學(xué)基礎(chǔ)2毒理學(xué)簡史2.1古代與中世紀(jì)毒理學(xué)2.2啟蒙時代毒理學(xué)2.3現(xiàn)代毒理學(xué)毒理學(xué)基礎(chǔ)2.1古代與中世紀(jì)毒理學(xué)毒理學(xué)最早起源于對毒物和中毒的研究。毒理學(xué)一詞源于西臘文的toxikon，指發(fā)射毒箭的弓或浸泡箭頭的毒物（poison）。我國神農(nóng)約于公元前2735年編著完成的本草中及隨后公元前2650年編著的《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載了用于解毒的中藥。古埃及于公元前1553-1500著述了毒物和解毒劑專著Ebers。古印度也出版了外科學(xué)專著，其中部分介紹了解毒劑。古希臘的Mithridates（公元前120-63年）首先系統(tǒng)研究人體毒物，是臨床毒理學(xué)的創(chuàng)始人。Dioscorides（40-90年）首先根據(jù)毒物來源分植物、動物和礦物類毒物。中世紀(jì)毒理學(xué)發(fā)展較慢。Mainodides（1135-1204年）著有《毒物及其解毒劑》。Petrus（1250-1316年）著有《關(guān)于中毒》，其自1472年始出版了14次，影響深遠(yuǎn)。毒理學(xué)基礎(chǔ)2.2啟蒙時代毒理學(xué)2.2.1文藝復(fù)興時期2.2.2工業(yè)革命時期2.2.3有機(jī)化學(xué)誕生和發(fā)展時期毒理學(xué)基礎(chǔ)2.2.1文藝復(fù)興時期的Paracelsus（1493-1541年），是藥物化學(xué)的創(chuàng)始人和現(xiàn)代化學(xué)治療學(xué)之父。他認(rèn)為：實(shí)驗(yàn)對檢驗(yàn)化學(xué)物的反應(yīng)是重要的；需區(qū)分化學(xué)物的治療和毒作用特征；作用特征并非總是除劑量外就不可區(qū)分；可以確定化學(xué)物的特異性程度及其治療作用或毒性作用的程度。并提出所有化學(xué)物均有毒性。他為實(shí)驗(yàn)毒理學(xué)、靶器官毒性及量-效關(guān)系等基本概念的確立作出了重大貢獻(xiàn)。法國Grevin（1538-1570）于1568年在他的著作中進(jìn)一步發(fā)展了化學(xué)-生物學(xué)相互影響的重要概念，被譽(yù)為現(xiàn)代生物毒理學(xué)之父。毒理學(xué)基礎(chǔ)2.2.2工業(yè)革命時期因工業(yè)的發(fā)展，許多職業(yè)中毒性疾病出現(xiàn)和增多，促進(jìn)了毒理學(xué)的發(fā)展。意大利Ramazzini（1633-1714）首先描述了巖石工矽肺病、陶工坐骨神經(jīng)痛、鍍金工眼炎和鉛中毒。英國Pott（1714-1788）于1775年描述了煙囪清掃工接觸煤煙與其患陰囊癌之間的因果關(guān)系。意大利Fontana（1720-1805）提出中毒癥狀是毒物作用于特殊器官的結(jié)果，進(jìn)一步發(fā)展了靶器官毒性概念。毒理學(xué)基礎(chǔ)2.2.3有機(jī)化學(xué)誕生和發(fā)展時期19世紀(jì)初，有機(jī)化學(xué)的誕生和發(fā)展，大量對人體及動物有毒的有機(jī)合成物質(zhì)出現(xiàn)，促進(jìn)了實(shí)驗(yàn)毒理學(xué)的發(fā)展。Orfila(1787-1853)—最早用化學(xué)方法研究毒物的法醫(yī)學(xué)家。Magendie(1783-1855)--依米丁、士的寧和箭毒的作用機(jī)制。Bernard(1813-1878)—箭毒和CO中毒的作用機(jī)制。Blake(1815-1893)—發(fā)現(xiàn)了藥物、毒物的構(gòu)--效關(guān)系。Brown(1838-1922)和Fraser(1841-1920)—生物堿的生理實(shí)驗(yàn)方法和分析化學(xué)的發(fā)展，促進(jìn)構(gòu)--效關(guān)系和藥理學(xué)發(fā)展。Schmiedeberg(1838-1921)—肝解毒機(jī)制。Lewin(1850-1929)—煙堿等生物堿和小分子有機(jī)物的毒性。Kobert(1854-1918)—洋地黃毒苷和麥角堿的毒性。毒理學(xué)基礎(chǔ)2.3現(xiàn)代毒理學(xué)

1900S1920S1930S1940S1950S1960S1970S毒理學(xué)基礎(chǔ)1900S20世紀(jì)初是現(xiàn)代毒理學(xué)開始發(fā)展的標(biāo)志。19世紀(jì)末，因美國專利藥品的使用非常流行并造成中毒事故頻繁發(fā)生，于1906年通過了《美國食品與藥品法》--管理毒理學(xué)。美國于1914年成立了工業(yè)衛(wèi)生部，以加強(qiáng)對藥品與食品安全的監(jiān)管，并于1918年創(chuàng)刊《工業(yè)衛(wèi)生雜志》（JournalofIndustrialHygiene）。同時美國化學(xué)品生產(chǎn)商開始建立企業(yè)內(nèi)部的毒理學(xué)研究實(shí)驗(yàn)室。毒理學(xué)基礎(chǔ)1920S工業(yè)品中毒事件的頻繁發(fā)生形成了毒理學(xué)研究領(lǐng)域的雛形：砷化物治療梅毒導(dǎo)致的急、慢性中毒，促進(jìn)了第一次世界大戰(zhàn)后毒理學(xué)研究的發(fā)展；美國的禁酒令使科學(xué)家開始了早期神經(jīng)毒理學(xué)的研究，發(fā)現(xiàn)三鄰甲苯磷酸酯(TOCP)、甲醇和鉛都是神經(jīng)毒物；Mueller發(fā)現(xiàn)的滴滴涕(DDT)、六六六（六氯化苯）等毒物廣泛用于殺蟲。Dodds在研究構(gòu)效關(guān)系中，合成了己烯雌酚（DES，Diethylstilbestrol）及其它二苯己烯類物質(zhì)具有強(qiáng)雌激素活性。

毒理學(xué)基礎(chǔ)1930S因美國和德國致力于大規(guī)?？股厣a(chǎn)，使1930年創(chuàng)刊了《實(shí)驗(yàn)毒理學(xué)》雜志（ArchivesofToxicology）；1937年的磺胺醑事件（急性腎功衰），促使美國1938年通過Copeland議案，并成立FDA。這在毒理學(xué)發(fā)展中起了重要作用。毒理學(xué)基礎(chǔ)1940S機(jī)制毒理學(xué)的發(fā)展，研制出許多解毒劑：二巰基丙醇—砷化物中毒；硝酸鹽和硫代硫酸鹽—氰化物中毒；Lange和Schrader發(fā)現(xiàn)的解磷定—有機(jī)磷類膽堿酯酶抑制劑中毒；Miller夫婦研究苯并芘在致癌中的作用及混合功能氧化酶在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的作用，紙色譜和放射標(biāo)記的應(yīng)用，促進(jìn)了腫瘤毒理學(xué)的發(fā)展。毒理學(xué)基礎(chǔ)1950S美國FDA對毒理學(xué)的職能逐漸加強(qiáng)，于1955年出版了《食品、藥品和化妝品中化學(xué)物的安全性評價》，為FDA的毒理學(xué)研究提供了指南。其間Lehman和Fitzhugh共同首次提出安全系數(shù)（FactorofSafty,SF）的概念，WHO依此提出了每日容許攝入量（ADI）的概念。同時Coulston,Lehman和Hayes共同創(chuàng)辦了《毒理學(xué)與實(shí)用藥理學(xué)》雜志（ToxicologyandAppliedPharmacology）。毒理學(xué)基礎(chǔ)1960S1961年震驚世界的“沙利杜胺（反應(yīng)停）事件”（引起海豹畸形）和Carson的著作《寂靜的春天》1962年的出版極大地促進(jìn)了毒理學(xué)的發(fā)展。隨后有關(guān)新法規(guī)不斷通過，有關(guān)新雜志不斷創(chuàng)刊。并于1965年成立了國際毒理學(xué)協(xié)會。其后期，化學(xué)物的超痕量分析和快速檢測點(diǎn)突變技術(shù)在毒理學(xué)中的應(yīng)用，使毒理學(xué)研究達(dá)到細(xì)胞和分子水平。形成了許多毒理學(xué)的相應(yīng)分枝學(xué)科。同時，毒理學(xué)研究的主要工作是危險(xiǎn)度評定。毒理學(xué)基礎(chǔ)1970S--涉及毒理學(xué)的相關(guān)法規(guī)、雜志和新協(xié)會在全球急劇增加。有影響的雜志有：《CasarettandDoull’sToxicology》;《PriciplesandMethodsofToxicology》;《ComprehensiveToxicology》。我國的相關(guān)雜志主要有：《毒理學(xué)雜志》、《癌變·畸變·突變》《中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志》。同時，各醫(yī)藥、食品、化妝品有關(guān)專業(yè)的院校陸續(xù)開設(shè)相關(guān)毒理學(xué)課程。毒理學(xué)基礎(chǔ)3毒理學(xué)展望—發(fā)展趨勢3.1從高度綜合到高度分化3.2從整體動物試驗(yàn)到替代試驗(yàn)3.3從閾劑量到基準(zhǔn)劑量3.4從構(gòu)效關(guān)系到定量構(gòu)效關(guān)系3.5從傳統(tǒng)毒理學(xué)到系統(tǒng)毒理學(xué)3.6從危險(xiǎn)度評定到危險(xiǎn)度管理毒理學(xué)基礎(chǔ)3.1從高度綜合到高度分化3.1.1毒物對靶器官的損傷—靶器官毒理學(xué)3.1.2高新技術(shù)和測試手段的應(yīng)用3.1.3研究對象和學(xué)科領(lǐng)域的差異3.1.4毒物性質(zhì)和應(yīng)用差異毒理學(xué)基礎(chǔ)3.1.1毒物對靶器官的損傷呼吸毒理學(xué)；血液毒理學(xué)；免疫毒理學(xué)；生殖與內(nèi)分泌毒理學(xué)；神經(jīng)與行為毒理學(xué)；肝與胃腸道毒理學(xué)；腎臟毒理學(xué)；心血管毒理學(xué)；皮膚毒理學(xué)；眼毒理學(xué)等。毒理學(xué)基礎(chǔ)3.1.2高新技術(shù)和測試手段的應(yīng)用分子毒理學(xué)；細(xì)胞毒理學(xué)；遺傳毒理學(xué)；生化毒理學(xué)；受體毒理學(xué)；系統(tǒng)毒理學(xué)等。毒理學(xué)基礎(chǔ)3.1.3研究對象和學(xué)科領(lǐng)域的差異藥物毒理學(xué)；食品毒理學(xué)；臨床毒理學(xué)；分析與法醫(yī)毒理學(xué)；環(huán)境毒理學(xué)；職業(yè)毒理學(xué)；衛(wèi)生毒理學(xué)；工業(yè)毒理學(xué)等。毒理學(xué)基礎(chǔ)3.1.4毒物性質(zhì)和應(yīng)用差異農(nóng)藥毒理學(xué)；金屬毒理學(xué)；有機(jī)溶劑毒理學(xué)；納米毒理學(xué)；放射毒理學(xué)等。毒理學(xué)基礎(chǔ)3.2從整體動物試驗(yàn)到替代試驗(yàn)由于動物保護(hù)和成本因素，毒理學(xué)研究由整體試驗(yàn)到替代試驗(yàn)，其中主要是離體器官、組織、細(xì)胞和酶學(xué)試驗(yàn)。整體試驗(yàn)中的家兔眼刺激性試驗(yàn)（Draize試驗(yàn)）、LD50測定和致癌試驗(yàn)等方法面臨再評價（可靠性、人道、經(jīng)濟(jì)？）。替代法（3R）：優(yōu)化(refinement)試驗(yàn)方法和技術(shù)，減少(reduction)試驗(yàn)動物的數(shù)量和痛苦，取代(replacement)整體動物試驗(yàn)方法。毒理學(xué)基礎(chǔ)3.3從閾劑量到基準(zhǔn)劑量整體動物試驗(yàn)可獲得有害作用的最小量（LOAEL）和未觀察到有害作用量（NOAEL，最大無作用量）。LOAEL和NOAEL是計(jì)算參考劑量（RfD）和安全系數(shù)(SF)的關(guān)鍵參數(shù)，但常受試驗(yàn)組數(shù)、樣本數(shù)量和劑量組距等因素的影響?；鶞?zhǔn)劑量（BMD）是指ED1、ED5或ED10的95%可信限下限值。其用來替代LOAEL和NOAEL計(jì)算RfD：準(zhǔn)確性高；充分考慮了試驗(yàn)組數(shù)、樣本量及觀測終點(diǎn)參數(shù)的離散程度；對未獲得NOAEL的試驗(yàn)仍可計(jì)算BMD。毒理學(xué)基礎(chǔ)3.4從構(gòu)效關(guān)系到定量構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系（SAR）研究可節(jié)省研究成本和時間。但SAR不能用于評級伴有類似結(jié)構(gòu)的化學(xué)物的危險(xiǎn)度（干擾），也不能超越化學(xué)物的種類（特異性）。效應(yīng)基團(tuán)圖譜和計(jì)算機(jī)輔助的3D分子搜索與分子設(shè)計(jì)，并確立定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）。這為開展環(huán)境中大量存在的混合化學(xué)物的危險(xiǎn)度評價創(chuàng)造了良好條件，也為計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)出在空間構(gòu)型上與目的受體相對應(yīng)的配體（新藥）奠定了基礎(chǔ)。毒理學(xué)基礎(chǔ)3.5從傳統(tǒng)毒理學(xué)到系統(tǒng)毒理學(xué)20世紀(jì)生物學(xué)經(jīng)歷了由宏觀到微觀的發(fā)展過程，由形態(tài)、表型的描述逐步分解、細(xì)化到生物體的各種分子及其功能的研究。1990年啟動的人類基因組計(jì)劃（HGP），開始了對生物全面、系統(tǒng)研究的探索，并逐步形成系統(tǒng)生物學(xué)。其利用基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、表型組學(xué)、生物信息學(xué)等大規(guī)模高通量現(xiàn)代技術(shù)和理論的迅猛發(fā)展，使能更全面系統(tǒng)地了解生命系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能、系統(tǒng)內(nèi)部個組成成分的相互作用和運(yùn)行規(guī)律。系統(tǒng)生物學(xué)推動了毒理學(xué)的發(fā)展，形成了系統(tǒng)毒理學(xué)—系統(tǒng)生物學(xué)在毒理學(xué)中的應(yīng)用。毒理學(xué)基礎(chǔ)3.6從危險(xiǎn)度評定到危險(xiǎn)度管理1976美國環(huán)境保護(hù)署（EPA）首先推薦了危險(xiǎn)度評定系統(tǒng)，1983年美國國家科學(xué)研究委員會（NRC，NationalResearchCouncil）提出了危險(xiǎn)度評定程序。并辦頒布實(shí)施實(shí)驗(yàn)室工作規(guī)范（非臨床研究管理規(guī)范，GLP）及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）。危險(xiǎn)度評定的目的是危險(xiǎn)度管理。整個20世紀(jì)，全球各國均陸續(xù)制定和頒布了有關(guān)法律、法規(guī)和規(guī)章，以加強(qiáng)對有毒物質(zhì)的管理。如我國頒布的《水污染防治法》、《食品衛(wèi)生法》、《藥品管理法》、《農(nóng)藥安全性毒理學(xué)評價程序》、《化妝品安全性毒理學(xué)評價程序和方法》、《新藥審批辦法》等。毒理學(xué)基礎(chǔ)思考題1毒理學(xué)的定義？2毒理學(xué)有哪些發(fā)展趨勢？3毒理學(xué)根據(jù)研究對象和學(xué)科領(lǐng)域的差異及高新技術(shù)和測試手段的應(yīng)用有哪些分支學(xué)科？毒理學(xué)基礎(chǔ)1.1毒物、毒性和毒作用r1.1.1毒物（toxicant)：較小劑量就能引起不良反應(yīng)的物質(zhì)。1.1.2毒性（toxicity）：指外源性化學(xué)物與機(jī)體接觸或進(jìn)入體內(nèi)易感器官后，引起損害作用的相對能力。1.1.3毒性作用分類毒理學(xué)基礎(chǔ)1.1.1毒物毒物根據(jù)來源分類:工業(yè)毒物；環(huán)境污染物；食品中有毒成分；農(nóng)用化學(xué)物；嗜好品、化妝品及其它日用品中的有害物質(zhì)；生物毒素；醫(yī)藥；軍事毒物；放射性核素。毒理學(xué)基礎(chǔ)1.1.2毒性1.1.2.1接觸途徑1.1.2.2接觸期限、速率、頻率1.1.2.3選擇毒性（selectivetoxicity）1.1.2.4外源物的結(jié)構(gòu)-毒效應(yīng)關(guān)系毒理學(xué)基礎(chǔ)1.1.2.1接觸途徑體表皮膚粘膜接觸;呼吸道吸入口服(首過效應(yīng)):經(jīng)過胃腸粘膜細(xì)胞和肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化,使原形物濃度降低而產(chǎn)物濃度增加。可增強(qiáng)或降低毒性。注射毒理學(xué)基礎(chǔ)1.1.2.2接觸期限速率頻率接觸期限：接觸時間長短。長者毒性大。接觸速率：單位時間內(nèi)接觸的量。高者毒性大。接觸頻率：單位時間內(nèi)接觸的次數(shù)。高者毒性大，尤其是以零級動力學(xué)消除的毒物，易引起蓄積毒性。毒理學(xué)基礎(chǔ)1.1.2.3選擇毒性選擇毒性：是指毒物只對某些組織器官產(chǎn)生毒性，而對其它組織器官不產(chǎn)生毒性的性質(zhì)。產(chǎn)生選擇毒性的原因包括：A物種和細(xì)胞學(xué)差異：靶部位不同；B組織器官的蓄積能力不同：親和力不同；C組織器官的清除能力不同；D組織器官的分布速度不同：循環(huán)血量不同；E組織器官對損害作用的修復(fù)能力不同。毒理學(xué)基礎(chǔ)1.1.2.4外源物的結(jié)構(gòu)-毒效應(yīng)關(guān)系是指毒物結(jié)構(gòu)與毒性作用之間的關(guān)系。包括：基本骨架：決定毒作用的性質(zhì)。立體構(gòu)型：一般以左旋體毒性強(qiáng)?；钚曰鶊F(tuán)：吸電子效應(yīng)強(qiáng)的鹵素和極性強(qiáng)的羥基可使毒物與組織的親和力增大而增強(qiáng)毒性。電負(fù)性基團(tuán)尤其是氰基與機(jī)體內(nèi)正電荷基團(tuán)結(jié)合而增強(qiáng)毒性（抑制細(xì)胞內(nèi)呼吸）。側(cè)鏈長短：一般短者毒性大。溶解度和解離度：pH值：強(qiáng)酸強(qiáng)堿的直接損傷作用大。表面張力：毒理學(xué)基礎(chǔ)1.1.3毒性作用分類速發(fā)與遲發(fā)作用（急性與慢性毒性，immediateorchronictoxiceffect）：毒性作用立即或緩慢發(fā)生。局部與全身作用：在局部或吸收后到達(dá)靶組織產(chǎn)生的毒性?？赡媾c不可逆作用：可完全或不可恢復(fù)的毒性作用。器質(zhì)性與功能性作用：組織結(jié)構(gòu)損傷或功能性損傷。變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）：異常免疫反應(yīng)。高敏反應(yīng)（hyperreaction）：少數(shù)個體較群體更強(qiáng)的反應(yīng)。特異體質(zhì)反應(yīng)（idiosyncraticreaction）：指由個體遺傳基因決定的生化缺陷引起的特異反應(yīng)。特殊毒性（Unusualtoxicity）：是潛在的基因毒性，表現(xiàn)為致突變、致畸形和致癌作用。毒理學(xué)基礎(chǔ)1.2非損害作用與損害作用非損害作用：不引起機(jī)體機(jī)能、形態(tài)和生長發(fā)育的改變、不縮短壽命和降低生理平衡能力（應(yīng)急反應(yīng)、除毒能力等）的作用。損害作用：與非損害作用相反的作用：機(jī)體機(jī)能和形態(tài)損傷；生長發(fā)育改變；壽命縮短；生理平衡能力下降。毒理學(xué)基礎(chǔ)1.3毒效應(yīng)譜毒效應(yīng)譜指外源性化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸后引起毒效應(yīng)的性質(zhì)與強(qiáng)度。特異性指標(biāo)：除可反映毒效應(yīng)強(qiáng)度外還可反映毒效應(yīng)的作用性質(zhì)和機(jī)制。死亡指標(biāo)：主要反映毒效應(yīng)的急性作用強(qiáng)度。毒理學(xué)基礎(chǔ)1.4靶器官靶器官：指外源性化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后直接發(fā)揮毒作用的器官或組織。產(chǎn)生的原因是毒作用的選擇性。毒理學(xué)基礎(chǔ)1.5生物學(xué)標(biāo)志生物學(xué)標(biāo)志：指外源性化學(xué)物通過生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液后，對該外源性化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測定指標(biāo)。接觸性指標(biāo)：組織、體液或排泄物中外源性化學(xué)物及其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物作為吸收量的測定指標(biāo)。效應(yīng)性指標(biāo)：指外源性化學(xué)物引起生物體生理、生化、行為等變化作為反映早期效應(yīng)及疾病效應(yīng)的測量指標(biāo)。易感性指標(biāo)：反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對接觸外源性化學(xué)物產(chǎn)生反應(yīng)能力的測量指標(biāo)。毒理學(xué)基礎(chǔ)2量-效關(guān)系2.1劑量2.2量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)2.3劑量-量反應(yīng)關(guān)系和劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系2.4劑量-反應(yīng)曲線2.5毒物興奮效應(yīng)（Hormesis）毒理學(xué)基礎(chǔ)2.1劑量劑量（dose）是指給予機(jī)體或機(jī)體接觸的毒物的數(shù)量。它決定外源性化學(xué)物對機(jī)體造成損害作用（毒性作用）的強(qiáng)弱。毒理學(xué)基礎(chǔ)2.2量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)反應(yīng)（response,reaction）：指外源性化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸后引起的生物學(xué)改變。量反應(yīng)：是指標(biāo)在原有基礎(chǔ)上可用數(shù)量的增減來表示的毒性效應(yīng)。質(zhì)反應(yīng)：是指標(biāo)以全或無的形式出現(xiàn)，以陽性或陰性表示的毒性效應(yīng)。毒理學(xué)基礎(chǔ)2.3劑量-量反應(yīng)和劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系劑量-量反應(yīng)關(guān)系：指毒性作用的強(qiáng)弱隨進(jìn)入體內(nèi)的劑量或濃度的變化而變化的規(guī)律。決定因素是毒物的劑量。劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系：指毒性作用群體中的發(fā)生頻率隨進(jìn)入體內(nèi)的劑量或濃度的變化而變化的規(guī)律。決定因素是個體對毒物發(fā)生反應(yīng)的差異性（易感性）。毒理學(xué)基礎(chǔ)2.4劑量-反應(yīng)曲線劑量-反應(yīng)曲線：是反應(yīng)隨劑量或濃度的變化而變化的關(guān)系曲線。劑量-量反應(yīng)關(guān)系曲線：普通坐標(biāo)為長S形，橫坐標(biāo)改為對數(shù)劑量則呈現(xiàn)對稱的S形。劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系曲線：常呈現(xiàn)正態(tài)分布（高、低劑量段發(fā)生數(shù)較少，中間劑量段發(fā)生數(shù)較多）。當(dāng)發(fā)生頻率改為累量時則為對稱S形。毒理學(xué)基礎(chǔ)有效作用劑量-量反應(yīng)關(guān)系曲線最小有效量（閾劑量）致死量

最大有效量（極量）最小致死量最小中毒量無效量常用量（治療量）劑量效應(yīng)致死作用中毒作用中毒量毒理學(xué)基礎(chǔ)劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系曲線劑量對數(shù)劑量累計(jì)發(fā)生率發(fā)生率劑量分布毒理學(xué)基礎(chǔ)2.5毒物興奮效應(yīng)在研究生物毒效應(yīng)的量效關(guān)系中，發(fā)現(xiàn)除上述線性關(guān)系外，尚有如P26圖2-10所示的U型（圖A）和J或反U型（圖B）。原因可能為毒效應(yīng)的機(jī)制所致：機(jī)體受刺激時，產(chǎn)生非特異的多系統(tǒng)的應(yīng)激過度反應(yīng)；酶或受體飽和，使不同劑量的相同物質(zhì)表現(xiàn)為不同性質(zhì)的效應(yīng)；化學(xué)物具有多種不同的作用機(jī)制，在不同劑量下發(fā)揮作用的機(jī)制不同而產(chǎn)生不同的作用。毒理學(xué)基礎(chǔ)3表示毒性的常用參數(shù)3.1致死量（lethaldose,LD）

3.2觀察到有害作用的最低水平（lowestobservedadverseeffectlevel,LOAEL）與觀察到作用的最低水平（noobservedeffectlevel,LOEL）3.3未觀察到有害作用的最低水平（noobservedadverseeffectlevel,NOAEL）與未觀察到作用水平（noobservedeffectlevel,NOEL）3.4閾值（threshold）3.5毒作用帶（toxiceffectzone）3.6藥物的治療指數(shù)（thorapeuticindex，TI）和安全范圍（marginofsafety，MOS）3.7暴露范圍（marginofexposure，MOE）和安全范圍3.8效價（強(qiáng)度）與效能（potency）毒理學(xué)基礎(chǔ)3.1致死量3.1.1絕對致死量（absolutelethaldose,LD100）：能引起群體全部死亡的劑量。3.1.2半數(shù)致死量（medianlethadose,LD50）：能引起群體半數(shù)死亡所需的劑量。3.1.3最小致死量（minimumlethaldose,MLD,LD01,LDmin）：在群體中引起個別發(fā)生死亡的最低劑量。3.1.4最大耐受量（maximaltolerancedose,MTD,LD0）：指在群體中不引起死亡的最高劑量。毒理學(xué)基礎(chǔ)3.2觀察到有害作用的最低水平

與觀察到作用的最低水平LOAEL是在規(guī)定的暴露條件下（在一定時間內(nèi)按一定方式或途徑與機(jī)體接觸后），根據(jù)現(xiàn)有認(rèn)識水平，用最為靈敏的試驗(yàn)方法和觀察指標(biāo)，通過實(shí)驗(yàn)和觀察到的某種外源性化學(xué)物對機(jī)體（人或?qū)嶒?yàn)動物）引起有害作用的最低劑量或濃度。LOEL是在規(guī)定的暴露條件下，通過實(shí)驗(yàn)和觀察到的某種外源性化學(xué)物對機(jī)體（人或?qū)嶒?yàn)動物）引起非害作用（如藥物的治療作用）的最低劑量或濃度。注意：動物品系、接觸方式或途徑、接觸時間和觀察指標(biāo)不同，LOAEL和LOEL也不同。毒理學(xué)基礎(chǔ)3.3未觀察到有害作用的最低水平

未觀察到作用水平NOAEL是在規(guī)定的暴露條件下（在一定時間內(nèi)按一定方式或途徑與機(jī)體接觸后），通過實(shí)驗(yàn)和觀察，某種外源性化學(xué)物，不引起機(jī)體（人或?qū)嶒?yàn)動物）可檢測到的有害作用的最高劑量或濃度。NOEL是在規(guī)定的暴露條件下（在一定時間內(nèi)按一定方式或途徑與機(jī)體接觸后），通過實(shí)驗(yàn)和觀察，與適當(dāng)?shù)膶φ諜C(jī)體比較，某種外源性化學(xué)物，不引起機(jī)體（人或?qū)嶒?yàn)動物）任何作用（有害和無害作用）的最高劑量或濃度。毒理學(xué)基礎(chǔ)3.4閾值是某種外源性化學(xué)物，使機(jī)體（人或?qū)嶒?yàn)動物）開始發(fā)生效應(yīng)的劑量或濃度。注意：不同接觸方式或途徑、不同接觸時間長短、不同效應(yīng)性質(zhì)、不同個體的閾值不一定相同。同一個體，某種效應(yīng)的閾值也可能隨時間（或年齡）和病理生理狀態(tài)而改變。毒理學(xué)基礎(chǔ)3.5毒作用帶3.5.1毒作用帶定義（toxiceffectzone）指閾劑量作用下限與致死作用限量之間的距離。它是根據(jù)毒性及其作用特點(diǎn)綜合評價外來干涉化合物危險(xiǎn)性的常用指標(biāo)。包括:3.5.2急性毒作用帶（acutetoxiceffectzone,Zac）3.5.3慢性毒作用帶（chronictoxiceffectzone,Zch）毒理學(xué)基礎(chǔ)3.5.1毒作用帶定義毒作用帶指閾劑量作用下限與致死作用限量之間的距離。它是根據(jù)毒性及其作用特點(diǎn)綜合評價外來干涉化合物危險(xiǎn)性的常用指標(biāo)。毒理學(xué)基礎(chǔ)3.5.2急性毒作用帶Zac常以LD50/Limac的比值來表示。LD50

：半數(shù)致死量；Limac：急性閾劑量。其越大，則作用帶越寬，從引起輕微急性急性損害到致死的劑量范圍越大，即引起急性中毒死亡的風(fēng)險(xiǎn)越小。也有以致死量-反應(yīng)曲線的斜率（δ）表示Zac的寬窄：δ=1/2（LD84/LD50+LD50/LD16）毒理學(xué)基礎(chǔ)3.5.3慢性毒作用帶Zch常以急、慢性閾劑量的比值（Limac/Limch）來表示。其越大慢性作用帶越寬，說明Limac與Limch之間的劑量范圍大，該毒物引起慢性中毒的危險(xiǎn)性越大。因?yàn)楫?dāng)Limac一定時，Zch寬的化合物，其Limch則小，引起慢性中毒的可能性越大。同時，Zch寬的化合物因引起輕微的慢性毒效應(yīng)到較為明顯的急性中毒之間的劑量范圍大，容易被忽視，而使發(fā)生慢性中毒的風(fēng)險(xiǎn)增加。毒理學(xué)基礎(chǔ)3.6藥物的治療指數(shù)和安全范圍TI=

LD50/ED50MOS=

LD01/ED99可見TI和MOS越大安全性越高。因?yàn)椋瑑烧咴酱笾委熈颗c致死量間的距離越大，在治療量下引起中毒死亡的可能性越小。TI適于LD與ED曲線平行時。MOS適于LE與ED曲線不平行時或毒性大的藥物。毒理學(xué)基礎(chǔ)3.7暴露范圍和安全范圍MOE是未觀察到有害作用量（NOAEL）與人群暴露量的比值。某化合物的MOE越大，其危險(xiǎn)性越小。毒理學(xué)MOS是人群暴露量與安全限值的比值。不同的安全限值參數(shù)計(jì)算出的MOS值不同，但意義相同。MOS越大，暴露量一定時的安全限值越小，因此發(fā)生有害作用的危險(xiǎn)性越大。毒理學(xué)基礎(chǔ)3.8效價（強(qiáng)度）與效能效價和效能都是用于比較兩種化學(xué)物作用（有害和無害作用）強(qiáng)弱的指標(biāo)。效價是產(chǎn)生相同強(qiáng)度的作用時各化學(xué)物質(zhì)所需要的劑量。其越大，作用越弱，如P33圖2-16的左圖。效能是各化學(xué)物質(zhì)所能產(chǎn)生的最強(qiáng)作用（最大效應(yīng)，Emax

）。其越大，作用越強(qiáng)。注意：化學(xué)物質(zhì)之間的效價和效能不一定平行，如P33圖2-16的右圖。毒理學(xué)基礎(chǔ)4安全限值安全限值（衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)）：是對各種環(huán)境介質(zhì)中的化學(xué)、物理和生物有害因子規(guī)定的限量要求。它是國家頒布的衛(wèi)生法規(guī)的重要組成部分，是政府管理部門對人類生活和生產(chǎn)環(huán)境實(shí)施衛(wèi)生監(jiān)督和管理的依據(jù)，是提出防治要求、評價改進(jìn)措施和效果的準(zhǔn)則。對保護(hù)人民健康和保障環(huán)境質(zhì)量具有重要意義。4.1每日允許攝入量4.2最高允許濃度4.3閾限值4.4參考劑量和參考濃度毒理學(xué)基礎(chǔ)4.1每日允許攝入量每日允許攝入量（acceptabledailyintake，ADI）：指允許正常成人終生每日由外環(huán)境攝入體內(nèi)的特定外源化學(xué)物的總量。該化學(xué)物在該攝入量下不會對人體健康造成任何可測量出的健康危害。單位以mg/kg體重表示。毒理學(xué)基礎(chǔ)4.2最高允許濃度生產(chǎn)環(huán)境中的最高允許濃度（maximalallowableconcentration，MAC）：指車間內(nèi)工人工作地點(diǎn)的空氣中某種外源化學(xué)物不可超越的濃度。在此濃度下，工人長期從事生產(chǎn)勞動，不致引起任何急性或慢性的職業(yè)危害。生活環(huán)境中的MAC指對生活環(huán)境中大氣、水體、土壤等介質(zhì)中有毒物質(zhì)的限量標(biāo)準(zhǔn)。接觸人群中最敏感的個體即刻暴露或終生接觸該水平的外源化學(xué)物，不會對其本人或后代產(chǎn)生有害影響。注意：因接觸的具體條件及人群的不同，MAC也不同。毒理學(xué)基礎(chǔ)4.3閾限值閾限值（thresholdlimitvalue,TLV）：為絕大多數(shù)人每天反復(fù)接觸不致引起損害作用的濃度。但由于個體敏感性的差異，在此濃度下不排除少數(shù)人出現(xiàn)不適、既往疾病惡化，甚至罹患職業(yè)病。其為美國政府工業(yè)衛(wèi)生學(xué)家委員會（ACGIH）推薦的生產(chǎn)車間空氣中有害物質(zhì)的職業(yè)接觸限值。毒理學(xué)基礎(chǔ)4.4參考劑量和參考濃度參考劑量(referencedose，RfD)和參考濃度(referenceconcentration，RfC)：是指環(huán)境介質(zhì)中外源化學(xué)物的日平均接觸劑量（濃度）的估計(jì)值。該估計(jì)值是人群在終生接觸該劑量或濃度水平外源化學(xué)物的條件下，預(yù)期一生中發(fā)生非致痛或非致突變有害效應(yīng)的危險(xiǎn)度可低至不能檢出的程度。參考劑量和參考濃度是美國環(huán)境保護(hù)局(EPA)對非致癌物質(zhì)進(jìn)行危險(xiǎn)性評價提出的概念。在制定安全限值時，毒理學(xué)資料是重要的參考依據(jù)。一般安全限值是將引起毒效應(yīng)的最低劑量（LOAEL）或最大無作用量（NOAEL）縮小一定的倍數(shù)來確定的。該倍數(shù)稱為安全系數(shù)或不確定系數(shù)。毒理學(xué)基礎(chǔ)5毒理學(xué)研究方法5.1動物試驗(yàn)5.2人體觀察5.3流行病學(xué)研究毒理學(xué)基礎(chǔ)5.1動物試驗(yàn)體外試驗(yàn)體內(nèi)試驗(yàn)一般毒性試驗(yàn)特殊毒性試驗(yàn)急性毒性亞急性毒性亞慢性毒性慢性毒性致突變致癌致畸微生物試驗(yàn)致突變哺乳動物試驗(yàn)器官水平組織水平細(xì)胞水平亞細(xì)胞水平分子水平毒理學(xué)基礎(chǔ)5.2人體觀察其是通過對中毒事故的處理和治療，直接獲得有關(guān)人體的毒理學(xué)資料。是臨床毒理學(xué)的主要研究內(nèi)容。受控條件下（保證受試者健康），可用健康志愿者進(jìn)行試驗(yàn)。要求受試物質(zhì)濃度低、接觸時間短、動物試驗(yàn)表明物質(zhì)的毒性是可逆的。毒理學(xué)基礎(chǔ)5.3流行病學(xué)研究其是對環(huán)境中已存在的化學(xué)物質(zhì)，用流行病學(xué)方法將動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)一步在人群調(diào)查中驗(yàn)證，從中取得動物實(shí)驗(yàn)不能獲得的資料。優(yōu)點(diǎn)：1、其不僅可研究已知環(huán)境因素對人群健康的影響，且可對已知疾病的環(huán)境病因進(jìn)行探索；2、接觸條件真實(shí)，觀察對象為全部個體，可獲得制定和修訂衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的及預(yù)防措施的依據(jù)。缺點(diǎn)：干擾因素多。毒理學(xué)基礎(chǔ)思考題1解釋：閾限值、接觸期限、接觸速率、接觸頻率、接觸性指標(biāo)、效應(yīng)性指標(biāo)、易感性指標(biāo)、量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)、半數(shù)致死量（LD50）、未觀察到有害作用量（NOAEL）、每日允許攝入量（ADI）、急性毒作用帶（Zac）、慢性毒作用帶（Zch）、最高允許濃度（MAC）、安全范圍。2產(chǎn)生選擇毒性的原因包括哪些？3Zac和Zch的寬窄有何意義？4如何確定安全限值？毒理學(xué)基礎(chǔ)第3章外源性化學(xué)物質(zhì)的體內(nèi)過程外源性化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸后在體內(nèi)經(jīng)歷吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄四個基本過程。其中吸收、分布和排泄是原物質(zhì)在體內(nèi)生物膜的一側(cè)轉(zhuǎn)向另一側(cè)的過程，合稱跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)（生物轉(zhuǎn)運(yùn)，biaotranspotation）；生物轉(zhuǎn)化和排泄是使進(jìn)入體內(nèi)原物質(zhì)減少的過程，合稱消除（elimination）。有害外源性化學(xué)物質(zhì)的體內(nèi)過程影響其對機(jī)體的毒性作用。研究毒物體內(nèi)過程的學(xué)科稱為毒物代謝動力學(xué)（毒動學(xué)，toxicokinetics）。毒理學(xué)基礎(chǔ)第3章外源性化學(xué)物質(zhì)的體內(nèi)過程1生物轉(zhuǎn)運(yùn)（transport）2吸收（absorption）3分布（distribution）4生物轉(zhuǎn)化5排泄（excretion）6毒物動力學(xué)（toxicokinetics）毒理學(xué)基礎(chǔ)1生物轉(zhuǎn)運(yùn)生物膜是細(xì)胞膜、細(xì)胞器膜和細(xì)胞間質(zhì)膜的總稱。其基本結(jié)構(gòu)由脂質(zhì)雙層和鑲嵌的蛋白質(zhì)及少量的糖組成的流動性膜結(jié)構(gòu)。生物膜的功能包括：隔離、屏障功能；作為重要生化反應(yīng)和生命現(xiàn)象的場所；內(nèi)外物質(zhì)的交換。1.1被動轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport,downhilltransport）1.2主動轉(zhuǎn)運(yùn)（positivetransport）毒理學(xué)基礎(chǔ)1.1被動轉(zhuǎn)運(yùn)被動轉(zhuǎn)運(yùn)：指藥物借生物膜兩側(cè)的濃度差或電勢差由膜濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)的一類跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式。其特點(diǎn)有：①只由膜濃度高側(cè)向濃度低側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)；②不耗能；③轉(zhuǎn)運(yùn)速率與膜兩側(cè)的濃度或電勢差成正比。轉(zhuǎn)運(yùn)形式有：1.1.1簡單擴(kuò)散(simplediffusion)1.1.2濾過（filtration）1.1.3易化擴(kuò)散（facilitateddiffusiion）毒理學(xué)基礎(chǔ)1.1.1簡單擴(kuò)散簡單擴(kuò)散(脂溶擴(kuò)散,lipiddiffusion)：指物質(zhì)借其脂溶性穿過脂質(zhì)生物膜的被動轉(zhuǎn)運(yùn)過程。它是最重要的轉(zhuǎn)運(yùn)形式。轉(zhuǎn)運(yùn)速率符合Fick定律：R=K·A(c1－c2)/dR—擴(kuò)散速率K—擴(kuò)散常數(shù)A---膜面積(c1－c2)---膜兩側(cè)濃度差d—膜厚度毒理學(xué)基礎(chǔ)影響轉(zhuǎn)運(yùn)的因素轉(zhuǎn)運(yùn)速率除與膜兩側(cè)的物質(zhì)濃度有關(guān)外，還取決于體液的pH、物質(zhì)本身的脂溶性和極性。可用Handerson-Hasselbalch公式來解釋。毒理學(xué)基礎(chǔ)Handerson-Hasselbalch公式以弱酸性藥物為例：

當(dāng)pH=pKa時，[A-]=[HA]毒理學(xué)基礎(chǔ)Handerson-Hasselbalch公式說明

⑴、pKa為弱酸、弱堿性物質(zhì)溶液在50％解離時溶液的pH值。⑵、體液的pH或物質(zhì)的pKa以算術(shù)值增減時，解離型與非解離型物質(zhì)濃度比值以指數(shù)的形式變化。故體液pH的微小變化會明顯影響物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)速度及平衡時膜兩側(cè)的物毒濃度。如用堿化血液和尿液的辦法來解救弱酸性毒物中毒，就是利用該原理降低細(xì)胞內(nèi)的毒物濃度和促進(jìn)毒物的排泄。⑶、弱酸性物質(zhì)在生物膜堿側(cè)（pH高側(cè)），易解離，不易向酸側(cè)（pH低側(cè)）轉(zhuǎn)運(yùn)。否則相反。⑷、轉(zhuǎn)運(yùn)達(dá)到平衡時，弱酸性物質(zhì)在膜堿側(cè)的濃度較高。否則相反。毒理學(xué)基礎(chǔ)1.1.2濾過

濾過（水溶擴(kuò)散，aqueousdiffusion,膜孔擴(kuò)散）:指物質(zhì)經(jīng)膜水溶性孔道的被動擴(kuò)散。如水、乙醇、尿素、甘油等的轉(zhuǎn)運(yùn)。其轉(zhuǎn)運(yùn)速率受物質(zhì)的水溶性、分子大小的影響。

毒理學(xué)基礎(chǔ)1.1.３易化擴(kuò)散

易化擴(kuò)散（載體擴(kuò)散）：指在特殊載體的幫助下進(jìn)行的被動轉(zhuǎn)運(yùn)。是被動載體轉(zhuǎn)運(yùn)，具有速率高、受載體功能影響和具有競爭抑制現(xiàn)象。如葡萄糖、氨基酸等的轉(zhuǎn)運(yùn)。毒理學(xué)基礎(chǔ)1.2主動轉(zhuǎn)運(yùn)

主動轉(zhuǎn)運(yùn)：指在膜的幫助下所進(jìn)行的耗能轉(zhuǎn)運(yùn)。特點(diǎn)：①耗能;②可由低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn);③轉(zhuǎn)運(yùn)速率亦取決于細(xì)胞膜的功能。2.1膜泵轉(zhuǎn)運(yùn)：在膜載體(泵)的幫助下進(jìn)行的主動轉(zhuǎn)運(yùn)。2.2出胞（胞吐）、入胞（胞飲）作用：指依細(xì)胞膜的變形及斷裂運(yùn)動進(jìn)行的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。是大分子及顆粒物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)方式。毒理學(xué)基礎(chǔ)載體轉(zhuǎn)運(yùn)r1的特點(diǎn)r2①特異性；②可逆性；③飽和性；④競爭抑制現(xiàn)象。毒理學(xué)基礎(chǔ)2吸收2.1概念：吸收指外源性化學(xué)物質(zhì)從接觸部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。吸收的量和速度直接影響活性物作用的強(qiáng)度和時間。2.2吸收途徑2.3影響吸收的因素毒理學(xué)基礎(chǔ)2.2吸收途徑①消化道：口腔粘膜→血液；胃腸粘膜→肝臟→血液；直腸、肛門粘膜→血液。②呼吸道：③皮膚：④注射部位：⑤生殖道粘膜：毒理學(xué)基礎(chǔ)2.3影響吸收的因素①化學(xué)物質(zhì)的理化因素（MW，pKa，形狀等）；②化學(xué)物質(zhì)的劑型；③化學(xué)物質(zhì)浸入機(jī)體的途徑；④化學(xué)物質(zhì)接觸機(jī)體局部的生理生化環(huán)境（血流量、組織的機(jī)能狀態(tài)、體液的pH等）；⑤首過效應(yīng)（首過消除，第一關(guān)卡效應(yīng)）：指飲食進(jìn)入胃腸道后，化學(xué)物質(zhì)吸收進(jìn)入血液循環(huán)之前，被胃腸粘膜細(xì)胞及肝細(xì)胞分解，使進(jìn)入血液循環(huán)的量減少。毒理學(xué)基礎(chǔ)3分布3.1概念：分布指化合物隨血液轉(zhuǎn)運(yùn)到各組織器官的過程。它影響靶器官的生物效應(yīng)和毒性。3.2化學(xué)物質(zhì)與血漿蛋白的結(jié)合3.3影響分布的因素毒理學(xué)基礎(chǔ)3.2化學(xué)物質(zhì)與血漿蛋白的結(jié)合化學(xué)物質(zhì)與血漿蛋白的結(jié)合是體內(nèi)過程的中間環(huán)節(jié)。3.2.1特點(diǎn)3.2.2結(jié)合率：血漿蛋白結(jié)合率是指某一化合物在血漿中與血漿蛋白結(jié)合的量與血漿中總量之比。3.2.3與血漿蛋白結(jié)合后活性的變化3.2.4與血漿蛋白結(jié)合的意義毒理學(xué)基礎(chǔ)3.2.1特點(diǎn)①特異性：化合物只能與其特異性血漿蛋白結(jié)合。多數(shù)化合物與血漿白蛋白結(jié)合。②可逆性:化合物可從結(jié)合的蛋白上游離下來。結(jié)合與游離的速度取決于血漿中游離的化合物濃度。③飽和性:因血漿中能與某一化合物結(jié)合的特異性蛋白量一定，當(dāng)進(jìn)入血液的化合物濃度超過其蛋白濃度時，化合物與其蛋白結(jié)合即達(dá)到飽和，隨著化合物進(jìn)入血液的增多，游離藥物濃度也不斷增高。④競爭抑制現(xiàn)象：當(dāng)有兩種或兩種以上化合物能與同一種血漿蛋白結(jié)合時，各化合物的血漿蛋白結(jié)合率將降低，游離化合物濃度增加。毒理學(xué)基礎(chǔ)3.2.3與血漿蛋白結(jié)合后活性的變化①暫時失去生理活性；②一般不能進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)；③不被代謝。毒理學(xué)基礎(chǔ)3.2.4與血漿蛋白結(jié)合的意義①化合物在血中形成臨時貯庫，延長化合物作用的時間。血漿蛋白結(jié)合率越高，其作用越明顯。②兩種或兩種以上能與同種蛋白結(jié)合的化合物同時進(jìn)入人體時，各化合物的蛋白結(jié)合率均降低，作用增強(qiáng)，貯庫作用減弱，作用時間縮短。毒理學(xué)基礎(chǔ)3.3影響分布的因素①與血漿蛋白結(jié)合率，影響化合物分布到靶器官的濃度和速度；②化合物的理化特性，如pKa，影響膜兩側(cè)的分布濃度和跨膜速度；③體液的pH，影響膜兩側(cè)的分布濃度和速度；④化合物與組織的親和力，影響化合物的分布量；如鉛對骨的親和力高，而最終在其中濃度高。⑤組織臟器的血流量和生物膜屏障，影響化合物在該臟器的分布速度。毒理學(xué)基礎(chǔ)血腦屏障模式圖a.血-腦屏障；b.血-腦脊液屏障；c.腦脊液-腦屏障;AS.星狀膠質(zhì)細(xì)胞；N.神經(jīng)元；CSF.腦脊液毒理學(xué)基礎(chǔ)毒理學(xué)基礎(chǔ)胎盤屏障毒理學(xué)基礎(chǔ)4生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）是指外源化學(xué)物質(zhì)在機(jī)體內(nèi)經(jīng)過多種酶和非酶催化的代謝轉(zhuǎn)化過程。該過程是使進(jìn)入體內(nèi)的物質(zhì)轉(zhuǎn)變成新物質(zhì)。4.1生物轉(zhuǎn)化概述4.2Ⅰ相反應(yīng)4.3Ⅱ相反應(yīng)4.4毒物代謝酶的誘導(dǎo)和激活、抑制和阻遏毒理學(xué)基礎(chǔ)4.1生物轉(zhuǎn)化概述4.1.1生物轉(zhuǎn)化的意義4.1.2毒物代謝酶的基本特征4.1.3毒物代謝酶的分布毒理學(xué)基礎(chǔ)4.1.1生物轉(zhuǎn)化的意義4.1.1.1反應(yīng)類型：

Ⅰ相反應(yīng)：原物質(zhì)氧化、還原、水解，可使毒物分子暴露或增加功能團(tuán)。Ⅱ相反應(yīng)：原物質(zhì)與機(jī)體內(nèi)生性物質(zhì)結(jié)合，可增加水溶性。4.1.1.2生物活性發(fā)生變化：活性降低：是多數(shù)物質(zhì)轉(zhuǎn)化后的結(jié)果。

活性增加：是少數(shù)物質(zhì)轉(zhuǎn)化后的結(jié)果。其產(chǎn)物類型有：親電子劑（苯并芘、2-乙酰氨基芴的羥化分別轉(zhuǎn)化為環(huán)氧化物和N-羥基-乙酰氨基芴）；自由基（百草枯、硝基呋喃妥英的還原反應(yīng)）；親核劑（苦杏仁苷的代謝物-氰化物）；氧化還原劑（硝酸鹽代謝物亞硝酸鹽）。毒理學(xué)基礎(chǔ)4.1.2毒物代謝酶的基本特征結(jié)構(gòu)酶與誘導(dǎo)酶：結(jié)構(gòu)酶為無刺激物存在時持續(xù)少量表達(dá)；誘導(dǎo)酶為在誘導(dǎo)劑的刺激下表達(dá)與合成。酶的多態(tài)性：同分子但氨基酸序列及構(gòu)象不同，功能也不同。因此酶的命名以一級氨基酸序列建立較為合適。酶催化反應(yīng)的選擇性：酶對化學(xué)物質(zhì)的催化具有立體構(gòu)想選擇性。毒理學(xué)基礎(chǔ)4.1.3毒物代謝酶的分布組織器官分布：肝是酶分布的主要器官，其次為皮膚、肺、鼻粘膜、眼及胃腸道，再次是腎、腎上腺、胰、脾、心臟、大腦、睪丸卵巢、胎盤、血漿、血細(xì)胞、血小板、林巴細(xì)胞及大動脈。細(xì)胞內(nèi)分布：主要分布在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的微粒體和胞漿，其次是線粒體、溶酶體和細(xì)胞核。毒理學(xué)基礎(chǔ)4.2Ⅰ相反應(yīng)4.2.1氧化作用4.2.2還原作用4.2.3水解作用毒理學(xué)基礎(chǔ)4.2.1氧化作用4.2.1.1細(xì)胞色素P-450酶系4.2.1.2微粒體黃素單加氧酶4.2.1.3醇醛酮氧化-還原系統(tǒng)和胺氧化4.2.1.4過氧化物酶依賴性的共氧化反應(yīng)毒理學(xué)基礎(chǔ)4.2.1.1細(xì)胞色素P-450酶系組成催化機(jī)制催化反應(yīng)類型毒理學(xué)基礎(chǔ)組成該酶系又稱微粒體混合功能酶系（microsomalmixedfunctonoxidase,MFO）或單加氧酶（mono-oxygenase）。其由三部分組成：血紅素蛋白類（細(xì)胞色素P-450和細(xì)胞色素b5）、黃素蛋白類（NADPH-細(xì)胞色素P-450還原酶和細(xì)胞色素b5還原酶）和磷脂類。毒理學(xué)基礎(chǔ)催化機(jī)制1①氧化型細(xì)胞色素P-450（Fe3+）先與RH結(jié)合形成一種復(fù)合物；②在NADPH-細(xì)胞色素P-450還原酶作用下，由NADPH提供一個電子使其轉(zhuǎn)變?yōu)檫€原型細(xì)胞色素P-450（Fe2+）復(fù)合物；③復(fù)合物和一個分子氧結(jié)合成含氧復(fù)合物；④含氧復(fù)合物再加上一個質(zhì)子（H+）和由NADPH-細(xì)胞色素P-450還原酶或由細(xì)胞色素b5提供的第二個電子，轉(zhuǎn)變成Fe2+OOH復(fù)合物；⑤第二個質(zhì)子的加入使Fe2+OOH復(fù)合物裂解形成水和Fe3+O復(fù)合物；毒理學(xué)基礎(chǔ)催化機(jī)制2⑥Fe3+O復(fù)合物將氧原子轉(zhuǎn)移到底物，生成ROH，并提供一個電子，使其中的O2活化；⑦釋放ROH產(chǎn)物，P-450（Fe2+）轉(zhuǎn)變?yōu)镻-450（Fe3+）。注意：細(xì)胞色素P-450的氧化機(jī)制還有一些副反應(yīng)，若催化循環(huán)在不同步驟中斷，則可分別產(chǎn)生單電子還原、生成超氧陰離子、生成過氧化氫和其他過氧化物。毒理學(xué)基礎(chǔ)催化反應(yīng)類型脂肪族和芳香族的羥化（hydroxylationofanaliphaticoraromaticcarbon）雙鍵的環(huán)氧化（epoxidationofdoublebond）雜原子（S-，N-，I-）氧化和N-羥化（heteroatomoxygenationandN-hydroxylation）雜原子（O-，S-，N-）脫烷基（heteroatomdealkylation）氧化基團(tuán)轉(zhuǎn)移（oxidativegrouptransfer）酯裂解（cleavageofesters）脫氫（dehydrogenation）毒理學(xué)基礎(chǔ)脂肪族和芳香族的羥化也稱碳羥化反應(yīng)。脂肪族在體內(nèi)往往是末端的或倒數(shù)第二個碳原子被氧化成羥基。如八甲磷末位甲基羥化成N-羥基八甲磷（活性較八甲磷強(qiáng)10倍）。多數(shù)芳香族毒物被羥化成酚類。如苯胺可氧化為對氨基酚、鄰氨基酚或羥基苯胺。毒理學(xué)基礎(chǔ)雙鍵的環(huán)氧化雙鍵的芳香族和烯烴類毒物被氧化時，常形成環(huán)氧化中間產(chǎn)物，其不穩(wěn)定而重排成酚類。如果苯環(huán)上有鹵素取代或多環(huán)芳烴進(jìn)行環(huán)氧化時，則能形成較穩(wěn)定的環(huán)氧化物。許多環(huán)氧化物是親電子劑，活性高于母體。環(huán)氧化的過程包括：非酶催化的水化；非酶催化的與GSH反應(yīng)；環(huán)氧化物水化酶催化的水化反應(yīng)；谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶催化的結(jié)合反應(yīng)。如苯并芘在P-450酶系的氧化下和環(huán)氧化物水化酶的作用下生成50余種終產(chǎn)物。毒理學(xué)基礎(chǔ)雜原子（S-，N-，I-）氧化和N-羥化含硫醚鍵（-C-S-C-）的有機(jī)磷類物質(zhì)如內(nèi)吸磷，可在微粒含黃素單加氧酶（MFO）的催化下進(jìn)行S-氧化反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為亞砜或砜，使活性增強(qiáng)。芳香胺類物質(zhì)，可在其氨基上進(jìn)行N-羥化成羥氨基物質(zhì)，往往使活性增強(qiáng)。如苯胺可羥化成N-羥基苯胺，后者可使血紅蛋白氧化成高鐵血紅蛋白。毒理學(xué)基礎(chǔ)雜原子（O-，S-，N-）脫烷基O、S、N原子上有烷基的物質(zhì)，可以發(fā)生脫烷基反應(yīng)。這些反應(yīng)過程是先使烷基氧化為羥烷基化合物，后者進(jìn)一步分解脫烷基而產(chǎn)生醛或酮。如二甲基亞硝胺通過P-450的催化作用，進(jìn)行N-脫烷基反應(yīng)，進(jìn)一步產(chǎn)生親電子劑CH3+

（碳賓離子），可使DNA發(fā)生烷化作用而致癌、致突變。毒理學(xué)基礎(chǔ)氧化基團(tuán)轉(zhuǎn)移該反應(yīng)是經(jīng)P-450催化的氧化脫氨、氧化脫硫、氧化脫鹵素作用。如苯丙胺經(jīng)P-450催化氧化脫氨生產(chǎn)苯丙酮，釋放出氨。氧化脫氨作用也可由單胺氧化酶（MAO）催化。有機(jī)磷類的對硫磷經(jīng)氧化脫硫后形成對氧磷，其較母體的活性增強(qiáng)。毒理學(xué)基礎(chǔ)酯裂解P-450可催化磷酸酯裂解，如對硫磷氧化生成的中間產(chǎn)物可裂解生成對硝基酚和二乙基硫代磷酸。P-450可催化硫酸酯裂解，生成羧酸和醛。酯酶也可催化硫酸酯裂解，生成羧酸和醇。毒理學(xué)基礎(chǔ)脫氫P-450也催化許多化合物的脫氫反應(yīng)。如：尼古丁的脫氫反應(yīng)。對乙酰氨基酚的脫氫反應(yīng)，其產(chǎn)物N-乙酰苯醌亞胺具有肝毒性。毒理學(xué)基礎(chǔ)4.2.1.2微粒體黃素單加氧酶主要組織分布：肝、腎、肺。催化反應(yīng)特點(diǎn)：氧化多種毒物的親核性氮、硫和磷雜原子，而不能在碳位上催化氧化反應(yīng)。需要黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）作為輔酶，需NADPH和O2參與。催化機(jī)制：見P55圖3-4（X為底物）。物種差異與組織差異：共表達(dá)有5種不同的FMO。毒理學(xué)基礎(chǔ)4.2.1.3醇醛酮氧化-還原系統(tǒng)和胺氧化醇脫氫酶乙醛脫氫酶二氫二醇脫氫酶鉬水解酶單胺氧化酶、二胺氧化酶毒理學(xué)基礎(chǔ)醇脫氫酶ADH是一種位于胞漿的含鋅酶，分布于肝（主要）、腎、肺及胃粘膜。ADH由40個亞單位組成的二聚體蛋白質(zhì)，其表達(dá)有6個不同的基因位點(diǎn)而分（ADH1-ADH6）。依分子不同分類：Ⅰ型：ADH1、ADH2、ADH3

三種同功酶。主要存在于肝和腎上腺；催化短鏈脂肪醇氧化。Ⅱ型：為ADH4

。主要存在于肝，胃中量少；催化長鏈脂肪醇和芳香醇的氧化。Ⅲ型：為ADH5

。存在于全身組織；可分解包括甲醛在內(nèi)的多種毒物？Ⅳ型：為ADH6

。主要存在于胃上部，肝中無表達(dá)；可使乙醇轉(zhuǎn)變?yōu)橐胰?，滅活維生素A。毒理學(xué)基礎(chǔ)乙醛脫氫酶ALDH以NAD+為輔助因子將醛類氧化為羧酸。該類酶具有酯酶的活性。該類酶具有多態(tài)性，已鑒定有12種ALDH。如黃種人中許多人飲酒后出現(xiàn)紅暈綜合征，即是ALDH活性低而使乙醛迅速堆積所致。毒理學(xué)基礎(chǔ)鉬水解酶為含鉬的醛氧化酶和黃素脫氫酶/黃素氧化酶（XD/XO）。其底物不被P-450催化。醛氧化酶能氧化包括吡咯、吡啶、嘧啶、嘌呤、喋啶及碘離子在內(nèi)的許多取代基團(tuán)。由該酶催化的反應(yīng)需要無氧條件或還原性底物存在。毒理學(xué)基礎(chǔ)單胺氧化酶、二胺氧化酶單胺氧化酶（MAO）：存在于線粒體中，它能將胺類氧化成醛和氨。MAO有A、B兩種，MAO-A主要氧化5-羥色胺、兒茶酚胺類和萘心胺的脫烷基代謝物。MAO-B主要氧化β-苯乙胺和芐胺。二胺氧化酶：存在于胞漿中，是含銅離子的磷酸吡多醛依賴的酶類，分布于肝、腎、小腸和胎盤，可氧化組胺和簡單的烷基二胺。毒理學(xué)基礎(chǔ)4.2.1.4過氧化物酶依賴性的共氧化反應(yīng)其是包括氫過氧化物的還原和其它底物氧化生成脂質(zhì)氫過氧化物的反應(yīng)。如：前列腺素H的合成（P57）；氨基比林的N-脫甲基反應(yīng)；對乙酰氨基酚的脫氫反應(yīng)；苯并芘的羥化反應(yīng)；7，8-二氫二醇苯并芘的環(huán)氧化；黃曲霉素B1的8，9-環(huán)氧化。毒理學(xué)基礎(chǔ)4.2.2還原作用哺乳動物組織內(nèi)活性較低，而腸道菌群內(nèi)活性較高。4.2.2.1硝基和偶氮還原4.2.2.2羰基還原4.2.2.3二硫化物、硫氧化物和N-氧化物還原4.2.2.4醌還原4.2.2.5脫鹵反應(yīng)毒理學(xué)基礎(chǔ)4.2.2.1硝基和偶氮還原其是經(jīng)細(xì)菌和肝臟細(xì)胞色素P-450和NADPH醌氧化還原酶的催化反應(yīng)。在某些情況下，醛氧化酶也參與該反應(yīng)。該反應(yīng)需要NADPH參與，可被氧抑制（腸道下段無氧條件適合該反應(yīng)）。如二硝基甲苯經(jīng)肝臟P-450氧化后與葡萄糖醛酸結(jié)合排入腸道，其被細(xì)菌催化其硝基還原成胺，并被β-葡萄糖苷酶水解重吸收進(jìn)入趕臟。其中氨基由P-450催化N-羥化，并可乙?；蚺c硫酸結(jié)合。這些結(jié)合物可裂解成高度反應(yīng)性的氮賓離子，而攻擊DNA，引起肝細(xì)胞突變或癌變。毒理學(xué)基礎(chǔ)4.2.2.2羰基還原羰基還原酶是單鏈結(jié)構(gòu)依賴NADPH的酶?？山?jīng)醇脫氫酶和羰基還原酶催化醛類還原成伯醇、酮類還原成仲醇。如：氟哌啶醇、己酮可可堿、乙酰苯磺環(huán)乙胺、柔紅霉素、依他尼酸、華法林、甲萘醌、4-硝基苯乙酮等的還原反應(yīng)。毒理學(xué)基礎(chǔ)4.2.2.3二硫化物、硫氧化物和

N-氧化物還原硫氧化物還原依賴性酶類可催化二硫化物還原并裂解成巰基毒物，如戒酒硫在的還原。硫氧化還原依賴蛋白性酶類還可還原硫氧化物，如亞砜的還原。而硫氧化物可通過P-450或MFO催化底物氧化生成。N-氧化物的毒性并不高，但由細(xì)胞色素P-450和NADPH細(xì)胞色素P-450還原酶催化經(jīng)單電子還原迅速活化生成氧化性氮氧自由基，進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂屑?xì)胞毒性或與DNA結(jié)合的毒物。毒理學(xué)基礎(chǔ)4.2.2.4醌還原NADPH-醌氧化還原酶是黃素蛋白。醌可經(jīng)該酶催化雙電子還原成氫醌（無毒）。若醌經(jīng)NADPH-P-450還原酶進(jìn)行單電子還原，則生成半醌自由基（具有細(xì)胞毒作用）。毒理學(xué)基礎(chǔ)4.2.2.5脫鹵反應(yīng)脫鹵反應(yīng)包括還原脫鹵、氧化脫鹵和脫氫脫鹵三種反應(yīng)機(jī)制。還原脫鹵和氧化脫鹵反應(yīng)由P-450催化。脫氫脫鹵反應(yīng)由由P-450和GSH-轉(zhuǎn)移酶催化。脫鹵反應(yīng)在鹵代烷烴的生物轉(zhuǎn)化中起重要作用。如四氯化碳經(jīng)單電子還原脫鹵生成三氯甲烷自由基，從而啟動脂質(zhì)過氧化，并產(chǎn)生各種其他代謝物。毒理學(xué)基礎(chǔ)4.2.3水解作用水解作用主要由酯酶和酰胺酶、肽酶、環(huán)氧水化酶催化。酯酶和酰胺酶（esteraseandamidase）肽酶（peptidase）環(huán)氧水化酶（epoxidehydrodase,EH）毒理學(xué)基礎(chǔ)酯酶和酰胺酶酯酶和酰胺酶可催化水解含有羧酸酯（普魯卡因）、酰胺（普魯卡因酰胺）、硫酯（螺內(nèi)酯）、磷酸酯（對氧磷）及酸酐等功能團(tuán)的化合物。酯類毒物可被酯酶催化水解成醇和酸；酰胺可被酰胺酶催化水解成酸和胺；硫酯可被酯酶催化水解成羧酸和硫醇。毒理學(xué)基礎(chǔ)肽酶肽酶可水解肽類物質(zhì)；氨基肽酶和羧肽酶可分別在N-端和C-端水解氨基酸，如胰蛋白酶水解肽類C-末端的精氨酸殘基或賴氨酸殘基。內(nèi)肽酶在肽內(nèi)部特定部位裂解肽類。肽酶可裂解鄰近氨基酸之間的酰胺鍵，因此其功能是酰胺酶。毒理學(xué)基礎(chǔ)環(huán)氧水化酶該類酶催化由環(huán)氧化物與水的反式加成物，其水合產(chǎn)物是具有反式構(gòu)型的鄰位二醇。其屬誘導(dǎo)酶。哺乳動物的該酶有五種形式：微粒體EH（mEH）,其在苯并芘4,5-氧化物解毒中起主要作用。可溶性EH（sEH），具有多態(tài)性。膽固醇EH、LTA4水解酶、hepoxilin水解酶，主要水解內(nèi)源性環(huán)氧化物。毒理學(xué)基礎(chǔ)4.3Ⅱ相反應(yīng)除甲基化和乙酰化結(jié)合外，其它Ⅱ相反應(yīng)顯著增加毒物的水溶性而促進(jìn)經(jīng)腎臟的排泄。4.3.1葡萄糖醛酸結(jié)合4.3.2硫酸結(jié)合4.3.3乙?；饔?.3.4氨基酸結(jié)合4.3.5甲基化作用4.3.6谷胱甘肽結(jié)合毒理學(xué)基礎(chǔ)4.3.1葡萄糖醛酸結(jié)合該反應(yīng)由UDP-葡萄醛酸轉(zhuǎn)移酶（UDPGT）催化。葡萄醛酸供體來自胞液中的尿苷二磷酸葡萄醛酸（UDPGA）。UDPGT是一組分子量為50~60K的同功酶。催化的底物包括含羥基、羧基、氨基和巰基的化合物。UDPGA的葡萄醛酸部分C-1碳原子被活化受到底物中O、N、S或C原子的親核攻擊，形成構(gòu)型的糖苷酸結(jié)合物，并釋放出UDP。糖苷酸結(jié)合產(chǎn)物具有高度水溶性。毒理學(xué)基礎(chǔ)4.3.2硫酸結(jié)合該反應(yīng)是以3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸（PAPS）作為供體在磺?；D(zhuǎn)移酶催化下將化合物轉(zhuǎn)化成硫酸酯，并釋放出PAP。該反應(yīng)由底物中親核性O(shè)或N原子攻擊PAPS中的親電子性硫原子，使磷硫脂鏈斷裂，將硫轉(zhuǎn)移到底物中。PAPS在細(xì)胞內(nèi)的濃度較低，故接觸化合物濃度高時該反應(yīng)占底物轉(zhuǎn)化的比例較小。毒理學(xué)基礎(chǔ)4.3.3乙酰化作用該反應(yīng)是酶或非酶催化的從乙酰輔酶A（ACoA）將乙?；D(zhuǎn)移到含伯胺、羥基或巰基的化合物。催化該反應(yīng)的酶分布較廣，但催化N-乙酰化作用的酶主要分布于肝臟。乙?；饔檬欠枷悴泛碗骂惢衔锏闹饕D(zhuǎn)化途徑。人類乙酰具有多態(tài)性，黃種人中快乙?；图s占30%，慢乙?；图s占70%。毒理學(xué)基礎(chǔ)4.3.4氨基酸結(jié)合羧酸和芳香羥胺可與氨基酸結(jié)合。羧酸與氨基酸結(jié)合須先經(jīng)?；鵆oA合成酶催化，需ATP和ACoA活化生成酰基CoA硫酯，再由N-乙酰轉(zhuǎn)移酶催化與氨基酸的氨基反應(yīng)，形成酰胺鍵。芳香羥胺則由氨酰t-RNA合成酶催化，須ATP參與，與氨基酸的羧基反應(yīng)，生成N-酯，其可形成親電子的氮賓離子和碳賓離子（活化）。毒理學(xué)基礎(chǔ)4.3.5甲基化作用內(nèi)源性化合物的甲基化如組胺、蛋白、糖和多胺對細(xì)胞的正常調(diào)節(jié)有重要的意義。當(dāng)毒物符合這些酶的底物要求時，甲基化作用才具有重要作用。甲基化作用不是毒物結(jié)合的主要形式。甲基化反應(yīng)由S-腺嘌呤蛋氨酸（SAM）供給甲基。甲基化反應(yīng)分為N-，O-，S-甲基化。甲基化反應(yīng)產(chǎn)物的水溶性降低，但一般較母體毒性低。毒理學(xué)基礎(chǔ)4.3.6谷胱甘肽結(jié)合該反應(yīng)由谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GST，屬誘導(dǎo)酶）催化還原性GSH（親核性）與含親電子C、N、S、O的化合物反應(yīng)而生成結(jié)合物。GST底物的共同點(diǎn)為：有一定疏水性，含上述親電子原子，可與GSH發(fā)生非酶反應(yīng)。與GSH結(jié)合后產(chǎn)物的水溶性增高。GST催化的GSH結(jié)合反應(yīng)是親電子化合物的一般解毒機(jī)制。毒理學(xué)基礎(chǔ)4.4毒物代謝酶的誘導(dǎo)和激活、

抑制和阻遏毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化過程受很多因素的影響，如物種、性別、遺傳、年齡、營養(yǎng)、疾病、外源或內(nèi)生性化合物等。這些因素可使參與代謝的酶活性及量發(fā)生變化，表現(xiàn)為：酶的誘導(dǎo)酶的阻遏酶的抑制酶的激活毒理學(xué)基礎(chǔ)酶的誘導(dǎo)毒物代謝酶的誘導(dǎo)（induction）是使毒物代謝酶系的合成增加和活性增強(qiáng)的現(xiàn)象。酶誘導(dǎo)劑（inducer）是具有酶的誘導(dǎo)效應(yīng)的物質(zhì)（P63表3-4）。雙功能誘導(dǎo)劑可誘導(dǎo)兩型反應(yīng)酶（Ⅰ相酶和Ⅱ相酶）。如苯并芘可誘導(dǎo)P-450酶系和GSH-S轉(zhuǎn)移酶與UDPGT。單功能誘導(dǎo)劑只通過抗氧化效應(yīng)因素酶（ARE）來誘導(dǎo)Ⅱ相酶的合成。毒理學(xué)基礎(chǔ)酶的阻遏毒物代謝酶的阻遏是對某些毒物代謝酶的誘導(dǎo)的同時也降低了另一些毒物代謝酶的量或活性。如某些過氧化物酶誘導(dǎo)劑能顯著降低幾種GST和CYP同功酶的表達(dá)，同時誘導(dǎo)了CYP4A1、UGT1和sHE。毒物代謝酶的阻遏較酶誘導(dǎo)作用少見。毒理學(xué)基礎(chǔ)酶的抑制酶的抑制是使酶的數(shù)量減少和活性降低的現(xiàn)象。機(jī)制包括：與酶活性中性發(fā)生不可逆結(jié)合，產(chǎn)生非競爭抑制；與酶活性中性發(fā)生可逆結(jié)合，產(chǎn)生競爭抑制；直接破壞酶的結(jié)構(gòu)和功能；抑制酶的合成；使酶發(fā)生變構(gòu)；減少酶的輔助因子。毒理學(xué)基礎(chǔ)酶的激活酶的激活是指化學(xué)物質(zhì)直接作用于酶蛋白，使其活性增加。這種情況較少見。如異喹啉和克霉唑在體外可使微粒體EH對苯乙烯氧化活性增加5倍。毒理學(xué)基礎(chǔ)5排泄排泄指化合物及其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物自體內(nèi)排出體外的過程。排泄途徑：5.1泌尿系統(tǒng)5.2膽道5.3呼吸道5.4其它不同的化合物，排泄途徑不同，排泄器官的機(jī)能直接影響化合物在體內(nèi)停留的久暫而影響其的作用或毒性。毒理學(xué)基礎(chǔ)5.1泌尿系統(tǒng)腎臟是主要的排泄途徑。尤其是水溶性化合物的排泄。其功能是通過腎臟的功能單元—腎單位來完成（右圖）。5.1.1腎小球的濾過5.1.2腎小管重吸收5.1.3腎小管的分泌毒理學(xué)基礎(chǔ)5.1.1腎小球的濾過腎小球的毛細(xì)血管有較大的膜孔（約7-10nm），并有一定的濾過壓，除與大分子蛋白質(zhì)結(jié)合的化合物外，分子量小于6000Da的化合物分子幾乎都能通過濾過到達(dá)腎小管。濾過量取決于腎小球的濾過壓，后者與心輸出量和血液流入腎小球的靜水壓成正比。因此，影響心輸出量和腎血流量的因素都會影響化合物經(jīng)腎小球的濾過。毒理學(xué)基礎(chǔ)5.1.2腎小管的重吸收大多數(shù)化合物多被重吸收進(jìn)入血液。包括主動重吸收（如葡萄糖、氨基酸、NaCl）和被動重吸收。對被動重吸收的化合物，重吸收的量取決于化合物的解離特性和尿液的pH值（見化合物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)）。毒理學(xué)基礎(chǔ)5.1.3腎小管的分泌近曲小管有有機(jī)酸和有機(jī)堿的主動轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，化合物可經(jīng)陽離子和陰離子主動轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)逆濃度梯度分泌至腎小管。酸性化合物（如對氨基馬尿酸）可經(jīng)過有機(jī)酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)排入尿中，堿性化合物（如胺類化合物對甲基煙酰胺）可通過有機(jī)堿轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)排泄。毒理學(xué)基礎(chǔ)5.2膽道膽道是大分子化合物和脂溶性較高的化合物的主要排泄途徑。可進(jìn)行腸肝循環(huán)（是化合物經(jīng)膽道排入腸道后又被吸收進(jìn)入血液循環(huán)和肝臟的循環(huán)過程。其意義是可延長化合物在體內(nèi)的停留時間）。毒理學(xué)基礎(chǔ)5.3呼吸道是具揮發(fā)性的化合物或代謝產(chǎn)物（主要為小分子化合物）的主要排泄途徑。其化合物的血-氣分配系數(shù)影響其排泄速度和量。該系數(shù)低的排泄快（如乙烯），高的排泄慢（如氯仿）。毒理學(xué)基礎(chǔ)5.4其它汗腺、乳腺（可影響嬰兒）等外分泌腺；腸道分泌和脫落細(xì)胞；皮膚脫落細(xì)胞。

毒理學(xué)基礎(chǔ)6毒物動力學(xué)是用數(shù)學(xué)模型分析和研究毒物的體內(nèi)過程及其動力學(xué)規(guī)律的學(xué)科。其目的在于：毒理學(xué)研究的設(shè)計(jì)，如劑量和染毒途徑的選擇；通過對時-量與時-效關(guān)系的對比研究，解釋毒作用機(jī)制；確定劑量、分布、生物轉(zhuǎn)化和消除的參數(shù)，用以進(jìn)行對人體危險(xiǎn)性評價。6.1血中化合物隨接觸后的時間變化曲線6.2房室模型6.3化合物的體內(nèi)消除規(guī)律毒理學(xué)基礎(chǔ)血中化合物濃度時間殘留期持續(xù)期達(dá)峰時間潛伏期達(dá)峰濃度最低中毒濃度最低有效濃度安全范圍轉(zhuǎn)化排泄過程6.1血管外途徑一次給予化合物的時-濃曲線毒理學(xué)基礎(chǔ)6.2房室模型的基本概念是據(jù)化合物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)速率將機(jī)體分為若干房室。它是一個抽象的數(shù)學(xué)速度概念，而不是解剖學(xué)概念。它可反映化合物對機(jī)體不同臟器功能的影響速度和程度。一室模型：當(dāng)化合物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)速率高，分布迅速，血中很快與各組織器官達(dá)平衡時，則將機(jī)體看成一個房室。二室模型：當(dāng)化合物在體內(nèi)不同臟器的轉(zhuǎn)運(yùn)速率有兩個速度梯度時稱二室模型。血流豐富并迅速與血中分布達(dá)平衡的器官統(tǒng)稱為中央室。而血流少，不能立即與血中達(dá)平衡的器官稱周邊室。多室模型：當(dāng)化合物在體內(nèi)不同臟器的轉(zhuǎn)運(yùn)速率有多個速度梯度時稱多室模型。毒理學(xué)基礎(chǔ)6.3化合物的體內(nèi)消除規(guī)律6.3.1基本公式：dC/dt＝－kCn

k為清除速率常數(shù)，n為動力學(xué)級數(shù)。6.3.2一級動力學(xué)消除：dC/dt＝－kC6.3.3零級動力學(xué)消除：dC/dt＝－k6.3.4非線性消除毒理學(xué)基礎(chǔ)6.3.2一級動力學(xué)消除的特點(diǎn)①按恒比速度消除，反映進(jìn)入體內(nèi)的外源性化合物量較少，機(jī)體的消除能力有余；②C－T曲線用普通坐標(biāo)為曲線，縱坐標(biāo)改為對數(shù)時為直線，斜率為k/2.303；③消除速率常數(shù)k為單位時間內(nèi)血漿藥濃的自然對數(shù)值降低的數(shù)值；④半衰期（t1/2）恒定為0.693/k：a.不因血中濃度的高低而變化，也不受接觸途徑的影響；b.一次接觸經(jīng)5個半衰期消除96％以上；c.接觸速度增大則血中濃度增高；但不能按比例地延長化合物消除完畢的時間。毒理學(xué)基礎(chǔ)6.3.3零級動力學(xué)消除的特點(diǎn)①按恒速消除，反映機(jī)體對化合物的消除能力有限，進(jìn)入體內(nèi)化合物的量超過了機(jī)體的消除能力，機(jī)體以最大能力消除；②C－T曲線普通坐標(biāo)為直線，斜率為－k（－Vmax）；③血漿濃濃度降至一定水平時會轉(zhuǎn)變成一級動力學(xué)消除,但意義不大。④消除速率常數(shù)k為最大消除速度（Vmax）。⑤

t1/2＝0.5C0/K，它不是定值，可隨接觸量的增加而延長。連續(xù)接觸時，增加接觸量可超比例地升高血中濃度，消除時間也大大延長，易蓄積中毒。毒理學(xué)基礎(chǔ)6.3.4非線性消除血中濃度高時以零級動力學(xué)消除，濃度低時以一級動力學(xué)消除。連續(xù)多次長時間接觸時此類化合物應(yīng)特別注意接觸量,以免蓄積中毒。毒理學(xué)基礎(chǔ)思考題1解釋：酶誘導(dǎo)劑、酶的阻遏。2零級動力學(xué)消除有哪些特點(diǎn)?3微粒體黃素單加氧酶催化反應(yīng)的特點(diǎn)是什么?4Ⅰ相反應(yīng)和Ⅱ相反應(yīng)的意義各是什么?5Ⅰ相反應(yīng)有哪些類型?其有何毒理學(xué)意義？

6Ⅰ相反應(yīng)催化的反應(yīng)類型有哪些?毒理學(xué)基礎(chǔ)第4章毒作用機(jī)制1概述2毒物對生物膜的損害作用3毒物對細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)的影響4體內(nèi)生物大分子氧化損傷5毒物與細(xì)胞大分子的共價結(jié)合毒理學(xué)基礎(chǔ)1概述1.1基本概念1.2毒作用機(jī)制的內(nèi)容1.3毒作用機(jī)制的意義1.4毒物產(chǎn)生毒性的可能途徑毒理學(xué)基礎(chǔ)1.1基本概念毒物毒性的強(qiáng)度主要取決于終毒物在其作用部位的濃度和持續(xù)時間。終毒物是最終產(chǎn)生毒性作用的物質(zhì)。終毒物可以與內(nèi)源性靶分子相互作用,使整體結(jié)構(gòu)和/或功能改變,從而導(dǎo)致毒性作用。終毒物可以是母體化合物或其代謝產(chǎn)物，也可以是內(nèi)源性分子。毒理學(xué)基礎(chǔ)1.2毒作用機(jī)制的內(nèi)容毒