基于影像組學(xué)評(píng)估乳腺癌新輔助治療效果

摘要

2020年全球最新癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示乳腺癌是全球第一大癌。新輔助治療（NAT）作為綜合治療手段之一，在臨床診療中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。影像組學(xué)作為目前研究的前沿領(lǐng)域，可以評(píng)估乳腺腫瘤的異質(zhì)性，具有極大的臨床研究?jī)r(jià)值。本文基于多模態(tài)影像組學(xué)在乳腺癌新輔助治療中的療效評(píng)估及應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行介紹。根據(jù)WHO國際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的2020年全球最新癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，乳腺癌新發(fā)病例高達(dá)226萬，正式取代肺癌成為全球第一大癌癥。隨著乳腺癌發(fā)病人數(shù)的快速增長(zhǎng)，乳腺癌的早期預(yù)防及綜合治療顯得越發(fā)重要。新輔助治療（neoadjuvanttherapy，NAT）作為綜合治療的手段之一，主要包括乳腺癌新輔助化療（neoadjuvantchemotherapy，NAC）、NAC聯(lián)合靶向治療、新輔助內(nèi)分泌治療、新輔助放療等。影像學(xué)檢查作為無創(chuàng)檢查的重要手段，在NAT評(píng)估中發(fā)揮著不可或缺的作用。《中國乳腺癌新輔助治療專家共識(shí)（2019版）》指出NAT前基線的影像學(xué)評(píng)估方法，包括乳腺X線攝影、超聲（ultrasonography，US）、MRI中，乳腺M(fèi)RI是優(yōu)選的評(píng)估方式。對(duì)于乳腺癌原發(fā)灶的評(píng)估，乳腺X線攝影和US不可或缺，而對(duì)于需降期保乳患者，乳腺M(fèi)R檢查應(yīng)作為常規(guī)推薦。同時(shí)該共識(shí)也建議了NAT期間影像學(xué)評(píng)估規(guī)范，推薦每2個(gè)療程通過US和（或）乳腺M(fèi)RI評(píng)估原發(fā)灶和區(qū)域淋巴結(jié)。傳統(tǒng)影像檢查可顯示病灶的大小、形態(tài)、強(qiáng)化方式等特征，卻無法提供乳腺癌分子水平的信息，且不同放射科醫(yī)師對(duì)影像的判別具有一定的主觀性。近年來，影像組學(xué)應(yīng)用的出現(xiàn)，通過高通量影像特征可更加客觀地反映腫瘤的異質(zhì)性。隨著深度學(xué)習(xí)迅速發(fā)展，由神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行自動(dòng)學(xué)習(xí)提取特征，從而建立預(yù)測(cè)模型，進(jìn)一步拓寬了常規(guī)影像的應(yīng)用范圍，具有極大的臨床應(yīng)用前景。本文主要針對(duì)影像組學(xué)在乳腺癌新輔助治療效果評(píng)估中的應(yīng)用進(jìn)行介紹。一、影像組學(xué)的基本流程2010年由美國學(xué)者Gillies等首次提出影像組學(xué)這一概念，2012年經(jīng)荷蘭學(xué)者進(jìn)一步完善。影像組學(xué)從影像中高通量提取定量特征，創(chuàng)建高維數(shù)據(jù)集，然后通過數(shù)據(jù)挖掘分析技術(shù)，挖掘與腫瘤分子分型、治療療效和臨床結(jié)局等相關(guān)的特征，從而對(duì)腫瘤的精確診斷和個(gè)體化治療提供支持。影像組學(xué)的工作流程主要包括以下步驟：數(shù)據(jù)獲取、圖像分割、特征提取及篩選，臨床模型建立以及數(shù)據(jù)信息分析。1.數(shù)據(jù)獲?。河跋窠M學(xué)分析依賴于高質(zhì)量數(shù)據(jù)來源。臨床研究數(shù)據(jù)可能來自不同的中心或機(jī)構(gòu)，使用不同的掃描參數(shù)和成像協(xié)議獲得。同時(shí)影像檢查包括多模態(tài)成像，其中MRI還涉及多序列成像。目前研究者更關(guān)注成像協(xié)議間差異，以及多模態(tài)研究的可比性與再現(xiàn)性。2.圖像分割：確保在識(shí)別ROI基礎(chǔ)上進(jìn)行準(zhǔn)確的圖像分割。ROI的分割包括手動(dòng)、半自動(dòng)及全自動(dòng)3種。過去大多數(shù)研究采用手動(dòng)或半自動(dòng)方式完成ROI分割，近年來已有研究應(yīng)用深度學(xué)習(xí)對(duì)病灶進(jìn)行全自動(dòng)分割。由于乳腺癌的異質(zhì)性及非腫塊強(qiáng)化形態(tài)的不確定性，對(duì)乳腺病灶的完全自動(dòng)分割目前還未形成統(tǒng)一的方案及標(biāo)準(zhǔn)。3.特征提取：特征的提取是影像組學(xué)的核心步驟。影像組學(xué)特征分為手動(dòng)定義特征和深度學(xué)習(xí)的特征。手動(dòng)定義特征包括語義特征和非語義特征，語義特征即為放射科醫(yī)師傳統(tǒng)定性描述的特征，非語義特征為用數(shù)學(xué)表達(dá)式定量描述的圖像特征。目前臨床研究中較為常用的有形狀特征、一階直方圖特征、紋理特征、小波特征等。深度學(xué)習(xí)特征主要應(yīng)用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法，直接從數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)，可適應(yīng)特定的數(shù)據(jù)集，更自然地與臨床結(jié)果相關(guān)。隨著特征分析復(fù)雜性的增加，深度學(xué)習(xí)特征已部分轉(zhuǎn)向計(jì)算機(jī)衍生的特征。4.篩選特征并建立模型：通常采用線性判別分析、最小絕對(duì)收縮和選擇算子特征選擇等方法選擇具有最佳預(yù)測(cè)結(jié)果的特征，利用選定的特征建立模型，常用的建立模型的方法包括支持向量機(jī)，邏輯回歸和隨機(jī)森林等。影像組學(xué)模型必須經(jīng)過驗(yàn)證來證明其臨床應(yīng)用價(jià)值。由于影像組學(xué)的分析過程較為復(fù)雜，提出了影像組學(xué)質(zhì)量評(píng)分（theradiomicsqualityscore，RQS）作為同質(zhì)化評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，通過16個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)評(píng)分用以規(guī)范影像組學(xué)的研究過程。目前，影像組學(xué)在乳腺癌應(yīng)用中的研究多集中在鑒別診斷與預(yù)后預(yù)測(cè)方面，此外，影像組學(xué)可與其他組學(xué)數(shù)據(jù)聯(lián)合，如基因組學(xué)、免疫組學(xué)、病理組學(xué)、代謝組學(xué)等，從而達(dá)到優(yōu)化臨床決策和改善患者預(yù)后的目的。二、影像組學(xué)對(duì)乳腺癌NAT評(píng)估的應(yīng)用目前，病理完全緩解（pathologicalcompleteresponse，pCR）是乳腺癌NAT療效評(píng)估的重要因素，也是長(zhǎng)期預(yù)后評(píng)估的一個(gè)有效指標(biāo)，而pCR只能通過手術(shù)病理證實(shí)。影像組學(xué)作為一種非侵入性評(píng)估方法，可早期監(jiān)測(cè)NAT的耐藥性，避免對(duì)NAT無反應(yīng)患者產(chǎn)生不必要的毒性，延誤其他可能有效的治療。同時(shí)，影像組學(xué)通過高通量特征反映腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性，為評(píng)估腫瘤反應(yīng)性或耐藥性提供了獨(dú)特的機(jī)會(huì)。1.MRI影像組學(xué)特征的應(yīng)用研究：基于MRI影像組學(xué)在乳腺癌NAT療效評(píng)估的研究應(yīng)用較多。在應(yīng)用動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI組學(xué)特征的研究中，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合瘤內(nèi)和瘤周的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI紋理特征可以成功預(yù)測(cè)pCR，預(yù)測(cè)人表皮生長(zhǎng)因子受體2（humanepidermalgrowthfactorreceptor，HER2）陽性乳腺癌NAT療效的曲線下面積（areaunder

curve，AUC）在驗(yàn)證集達(dá)0.74；Cain等發(fā)現(xiàn)應(yīng)用治療前動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI組學(xué)特征建模，在接受NAT的三陰性/HER2陽性乳腺癌患者中預(yù)測(cè)pCR的AUC值顯著，可達(dá)0.707；Sutton等聯(lián)合NAC前、后的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI圖像構(gòu)建影像組學(xué)模型，測(cè)試集預(yù)測(cè)乳腺癌pCR的AUC為0.83；Fan等通過對(duì)NAT前乳腺腫瘤的形態(tài)、紋理以及背景實(shí)質(zhì)特征中篩選影像組學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)其可作為對(duì)NAC反應(yīng)相關(guān)的圖像標(biāo)記物，進(jìn)一步構(gòu)建腫瘤子區(qū)域特征模型而建立的預(yù)測(cè)模型效果顯著優(yōu)于整個(gè)腫瘤的預(yù)測(cè)效果，AUC可達(dá)0.897。在非增強(qiáng)的MRI組學(xué)研究中，Partridge等采用多中心研究，觀察乳腺癌NAT前、早期治療（3周）、中期治療（12周）和治療后DWI的ADC值的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在治療12周后，腫瘤ADC值的變化可較好地預(yù)測(cè)NAC的pCR。Parikh等提取了乳腺癌MRI上T2WI直方圖特征，發(fā)現(xiàn)與腫瘤變化相比，NAT治療后T2WI均勻性增加、T2WI熵降低能更好的預(yù)測(cè)pCR。Choudhery等提取了乳腺腫瘤形態(tài)學(xué)的3D紋理特征，發(fā)現(xiàn)HER2陽性乳腺癌的球形特征和Lumianl乳腺癌的熵特征與pCR顯著相關(guān)。另外，Chen等研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI和ADC數(shù)據(jù)的影像組學(xué)特征，較使用單序列數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)乳腺癌pCR效果更好，可作為乳腺癌患者療效評(píng)估的潛在生物學(xué)指標(biāo)。Liu等采用多中心數(shù)據(jù)，融合多參數(shù)MRI（T2WI、DWI和動(dòng)態(tài)增強(qiáng)序列），同時(shí)結(jié)合臨床信息預(yù)測(cè)乳腺癌NAT療效，取得了更好的性能（AUC0.86），尤其是在三陰性乳腺癌的亞組隊(duì)列中（AUC0.96）。上述研究表明將臨床信息與多參數(shù)MRI相結(jié)合有助于提高乳腺癌NAT的療效預(yù)測(cè)，為未來研究提供了方向。2.超聲影像組學(xué)特征的應(yīng)用研究：目前基于超聲影像組學(xué)進(jìn)行NAT評(píng)估的研究相對(duì)較少。研究表明，NAT評(píng)估中，應(yīng)用定量超聲（quantitativeultrasound，QUS）成像技術(shù)可較早地顯示腫瘤的微結(jié)構(gòu)改變，具有潛在的臨床價(jià)值。將機(jī)器學(xué)習(xí)模型應(yīng)用于彈性成像的定量分析，發(fā)現(xiàn)對(duì)預(yù)測(cè)局部進(jìn)展期乳腺癌在NAT2周內(nèi)的反應(yīng)，具有較高的靈敏度（84%）和特異度（85%）。Ma等從彈性成像中提取定量數(shù)據(jù)，與Ki67等組織學(xué)特征相結(jié)合，可提高對(duì)NAT療效的預(yù)測(cè)能力。研究了乳腺癌NAT治療基線及治療間期的QUS對(duì)療效的預(yù)測(cè)效能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在NAT間期獲得的QUS數(shù)據(jù)對(duì)療效預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度為81%，AUC為0.87，與單獨(dú)的基線特征相比預(yù)測(cè)效能更佳。隨著人工智能的發(fā)展，研究表明在超聲影像組學(xué)中引入深度學(xué)習(xí)，對(duì)進(jìn)展期乳腺癌NAT的療效評(píng)估有很好的臨床價(jià)值；該研究納入多中心數(shù)據(jù)，提取NAT治療前后的超聲圖像特征，并基于基線與治療后的超聲影像組學(xué)特征，結(jié)合獨(dú)立的臨床病理危險(xiǎn)因素，開發(fā)了深度學(xué)習(xí)影像組學(xué)的列線圖（deeplearningradiomicsnomogram，DLRN），結(jié)果顯示DLRN在驗(yàn)證隊(duì)列預(yù)測(cè)pCR的AUC達(dá)0.94，具有良好的校準(zhǔn)。上述研究工作證實(shí)了超聲影像組學(xué)對(duì)乳腺癌腫瘤反應(yīng)評(píng)估的潛在價(jià)值，有助于臨床醫(yī)師為NAT患者制定個(gè)性化精準(zhǔn)治療方案。3.乳腺X線影像組學(xué)特征的應(yīng)用研究:對(duì)比增強(qiáng)乳腺X線攝影(contrastenhancedmammography,CEM）作為乳腺X線新技術(shù)，可通過對(duì)比劑顯示腫瘤血管分布，評(píng)估治療后腫瘤細(xì)胞的功能改變。隨著影像組學(xué)的發(fā)展，已有學(xué)者嘗試應(yīng)用提取CEM特征評(píng)估NAT療效。聯(lián)合CEM特征（NAC前后對(duì)比劑攝取強(qiáng)度差異）和腫瘤大?。≧ECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)）的方法來預(yù)測(cè)NAT療效，結(jié)果顯示聯(lián)合評(píng)估與組織病理學(xué)的一致性明顯優(yōu)于僅基于RECIST標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)估，分別為95%和76.7%。定量分析了CEM增強(qiáng)強(qiáng)度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)灰度值減少百分比可作為早期預(yù)測(cè)NAC后pCR的定量指標(biāo)。上述研究表明CEM除顯示大小差異外，還可評(píng)估腫瘤細(xì)胞的功能變化，可作為評(píng)估NAT療效的有效方式。近期，Wang等研發(fā)基于CEM的影像組學(xué)列線圖，可在治療前預(yù)測(cè)對(duì)NAT不敏感的腫瘤；臨床模型篩選出的11個(gè)CEM圖像特征和3個(gè)獨(dú)立臨床危險(xiǎn)因素（Ki67、背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化和HER2狀態(tài)），在驗(yàn)證集AUC達(dá)0.81（95%CI0.575~0.948）?；贑EM的影像組學(xué)特征臨床應(yīng)用研究為未來乳腺癌NAT療效評(píng)估帶來了新的視角。4.PETCT影像組學(xué)特征的應(yīng)用研究：PETCT可應(yīng)用于晚期乳腺癌分期評(píng)估，顯示腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性和代謝異常。從18FFDGPETCT提取的標(biāo)準(zhǔn)半定量指標(biāo)與乳腺癌腫瘤侵襲性和預(yù)后相關(guān)；乳腺專用PET具有較高的空間分辨率，可有效提升PET一般性特征的精度，利于顯示較小的乳腺病灶。PETCT雖未被中國新輔助治療專家共識(shí)中納入推薦的影像檢查方法，目前也有學(xué)者探索PETCT對(duì)乳腺癌NAT療效的預(yù)測(cè)價(jià)值。分別通過回顧性研究和前瞻性研究發(fā)現(xiàn)基于基線PETCT影像組學(xué)特征可較好地預(yù)測(cè)pCR。同時(shí)，Li等研究提示提取特征與乳腺癌T分期及受體表達(dá)相關(guān)。通過基于PETCT影像組學(xué)特征構(gòu)建不同的預(yù)測(cè)模型，在進(jìn)一步驗(yàn)證影像組學(xué)特征能夠有效預(yù)測(cè)NAT療效的同時(shí)，也發(fā)現(xiàn)較Luminal型乳腺癌相比，HER2陽性乳腺癌和三陰性乳腺癌能夠更好地從NAT治療中獲益。Roy等以三陰性乳腺癌為研究主體，利用人源腫瘤組織移植模型（patientderivedtumorxenografts，PDX）表達(dá)異質(zhì)性，應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)算法優(yōu)化PETCT影像組學(xué)模型