非富血供肝膽期低信號結(jié)節(jié)(NHHNs)研究進(jìn)展

NHHNs是什么？肝癌的影像學(xué)診斷主要根據(jù)“快進(jìn)快出”的強(qiáng)化方式，即增強(qiáng)動脈期明顯強(qiáng)化，門靜脈或平衡期強(qiáng)化下降，呈“快進(jìn)快出”強(qiáng)化方式。肝臟影像報(bào)告和數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)（LI-RADS）中指出，動脈期非環(huán)狀高強(qiáng)化是對病灶進(jìn)行分類和評估的主要征象之一。近年來，肝細(xì)胞特異性磁共振對比劑釓塞酸二鈉被影像科和臨床科室廣為使用。正常肝細(xì)胞可通過OATP轉(zhuǎn)運(yùn)體將釓塞酸二鈉分子轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，并經(jīng)過膽道排泄。注射釓塞酸二鈉后大約10分鐘（在確證性研究中，大多數(shù)數(shù)據(jù)在注射后20分鐘獲得）進(jìn)行掃描，該期相稱之為肝膽期。肝細(xì)胞癌（HCC）的進(jìn)展為去分化過程，OATP轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)會隨之降低，MRI肝膽期釓塞酸二鈉的攝取相應(yīng)減少，表現(xiàn)為低信號。所以對于典型的HCC而言，釓塞酸二鈉增強(qiáng)磁共振（EOB-MRI）表現(xiàn)為“快進(jìn)快出”且肝膽期低信號的強(qiáng)化模式。

然而，在肝癌早期篩查，或者對HCC進(jìn)行影像診斷時(shí)，會發(fā)現(xiàn)一類結(jié)節(jié)，在影像學(xué)上表現(xiàn)為動脈期無明顯強(qiáng)化，且肝膽期為低信號，即為NHHNs（non-hypervascularhypointensenodules）（圖1）。圖1

NHHNs的影像學(xué)特征。該患者行EOB-MRI掃描，在基線時(shí)發(fā)現(xiàn)病灶表現(xiàn)為肝膽期（HBP）低信號，動脈期（HAP）無強(qiáng)化，為典型的NHHNs小結(jié)：NHHNs是一種EOB-MRI增強(qiáng)掃描動脈期無強(qiáng)化、肝膽期低信號結(jié)節(jié)。NHHNs臨床上意味著什么？NHHNs的定義僅依賴于影像特征，并非病理學(xué)。在臨床上，更加關(guān)注NHHNs的性質(zhì)（高危vs低危）及其進(jìn)展為典型富血供HCC的風(fēng)險(xiǎn)。為了解答這些臨床問題，日本學(xué)者開展了一系列研究，探討在基線發(fā)現(xiàn)NHHNs后，其發(fā)生富血管化的風(fēng)險(xiǎn)。通過隨訪發(fā)現(xiàn)，NHHNs具有發(fā)生富血管化的風(fēng)險(xiǎn)（圖2）。圖2

NHHNs可發(fā)生富血管化。（A）動脈期；（B）肝膽期。行EOB-MRI掃描，基線時(shí)表現(xiàn)為動脈期未出現(xiàn)明顯強(qiáng)化，肝膽期低信號的結(jié)節(jié)，隨訪觀察15個(gè)月后，該結(jié)節(jié)內(nèi)出現(xiàn)富血管化[5]

為了統(tǒng)計(jì)NHHNs轉(zhuǎn)化為典型富血供HCC的發(fā)生率，通過檢索近十年的相關(guān)研究，可以得出結(jié)論：1年內(nèi)NHHNs富血管化轉(zhuǎn)化率約為3.2-43.5%（表1）]；多中心研究結(jié)果表明，1年內(nèi)NHHNs富血管化轉(zhuǎn)化率為18%。表1

文獻(xiàn)小結(jié)：NHHNs發(fā)生富血管化的風(fēng)險(xiǎn)小結(jié)：大量研究均得出一致的結(jié)論：NHHNs可發(fā)生富血管化，進(jìn)而發(fā)展成為典型的HCC。1年期內(nèi)NHHNs富血管化轉(zhuǎn)化率為18%。NHHNs發(fā)生富血管化的危險(xiǎn)因素？大量研究已經(jīng)明確了NHHNs具有發(fā)生富血管化，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為典型HCC的風(fēng)險(xiǎn)。那么，哪些臨床因素或影像征象與NHHNs發(fā)生富血管化具有相關(guān)性？基于對近年來相關(guān)報(bào)道文獻(xiàn)進(jìn)行匯總（表2），可以初步得出以下結(jié)論：有HCC病史，T2WI高信號，DWI高信號，較快的病灶生長速度等是NHHNs發(fā)生富血管化的危險(xiǎn)因素。表2

NHHNs發(fā)生富血管化的危險(xiǎn)因素小結(jié)：NHHNs發(fā)生富血管化的危險(xiǎn)因素包括：有HCC病史，T2WI高信號，DWI高信號，較快的病灶生長速度等。NHHNs發(fā)生的危險(xiǎn)因素？目前，已經(jīng)明確了NHHNs具有轉(zhuǎn)變?yōu)榈湫虷CC的風(fēng)險(xiǎn)。那么，哪些危險(xiǎn)因素與NHHNs的發(fā)生具有相關(guān)性？2017年，韓國學(xué)者團(tuán)隊(duì)，探討了NHHNs的發(fā)生與肝硬度值之間的相關(guān)性。研究結(jié)果表明，更高的肝臟硬度值和乙型肝炎病毒（HBV）感染與NHHNs的發(fā)生具有相關(guān)性。2019年，發(fā)表于《AlimentPharmacolTher》（IF：8.170）上的一篇研究，利用EOB-MRI探索對丙型肝炎病毒（HCV）感染患者NHHNs的診斷價(jià)值，進(jìn)一步并探討了發(fā)生NHHNs的危險(xiǎn)因素。該研究共納入608例HCV感染且無HCC病史的患者，并進(jìn)行EOB-MRI檢查。根據(jù)患者是否檢出NHHNs，將其分為兩組。首先比較兩組患者的基線特征，并在基線無NHHNs的患者組中，分析NHHNs的發(fā)生率和相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素。通過多元logistic回歸分析（包括年齡、性別、ALBI指數(shù)、FIB-4指數(shù)、甲胎蛋白AFP，HCV基因型），結(jié)果顯示只有反應(yīng)肝纖維化的FIB-4指數(shù)與NHHNs的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)（表3）。表3

logistic回歸分析，NHHNs發(fā)生的危險(xiǎn)因素小結(jié)：重度肝纖維化是NHHNs發(fā)生的危險(xiǎn)因素。NHHNs的病理學(xué)特點(diǎn)？病理學(xué)仍然是診斷HCC癌前病變的金標(biāo)準(zhǔn)。臨床上術(shù)前病理診斷的意義重大，但受肝活檢局限性的影響，術(shù)前病理組織的獲取較為困難。根據(jù)HCC癌前病變的病理學(xué)特點(diǎn)，可將其分為以下幾類：異型增生灶（dysplasticfoci,DF）；異型增生結(jié)節(jié)（dysplasticnodules,DN）包括低度異型增生結(jié)節(jié)（LGDN）和高度異型增生結(jié)節(jié)（HGDN）；早期HCC（eHCC）。NHHNs所對應(yīng)的是何種HCC癌前病變？2020年，發(fā)表在《Radiology》（IF：11.105）的一篇研究，探討了NHHNs的MRI影像學(xué)特征與病理相關(guān)性。該研究納入298名患者，共334個(gè)NHHNs，確診其中44.0%(n=147)為進(jìn)展期HCC，20.4%(n=68)為早期HCC，27.5%(n=92)為HGDN，8.1%(n=27)為LGDN或再生性結(jié)節(jié)（regenerativenodule，RN）。圖3

基于EOB-MRI檢查后NHHNs的病理診斷結(jié)果小結(jié)：該研究提示，NHHNs主要為進(jìn)展期HCC、早期HCC和HGDN。如何更進(jìn)一步明確NHHNs的診斷？在病理學(xué)上，已有證據(jù)表明NHHNs很大一部分比例為進(jìn)展期HCC和早期HCC。如何在缺少病理標(biāo)本的情況下，通過影像學(xué)檢查進(jìn)一步明確NHHNs的診斷？

★通過多參數(shù)MRI，提供更加詳細(xì)的影像特征，有助于NHHNs的診斷2018年，發(fā)表于《Gut》（IF：23.054）的一篇研究，探討了基于EOB-MRI成像，HCC/eHCC/HGDN的新的診斷標(biāo)準(zhǔn)[22]。采用該研究提供的新標(biāo)準(zhǔn)，對HCC/eHCC/HGDN的診斷具有較高的診斷效能。若NHHNs的DWI為高信號時(shí)，按照該研究的標(biāo)準(zhǔn)，可診斷為eHCC（表4）。表4

HCC，不典型HCC，eHCC和HGDN的不同診斷標(biāo)準(zhǔn)2020年，由夏鋒等教授發(fā)表的《肝細(xì)胞癌癌前病變的診斷和治療多學(xué)科專家共識》中，強(qiáng)調(diào)了通過多參數(shù)MRI評估肝細(xì)胞癌癌前病變的診斷價(jià)值[20]。對于NHHNs，可結(jié)合DWI和T２WI進(jìn)一步明確診斷（表5）。

EOB-MRI肝膽期低信號，動脈期為等/稍高信號，DWI和T2WI為等信號時(shí)，可診斷為HGDN。EOB-MRI肝膽期低信號，動脈期為稍高信號，DWI為高信號，T2WI為稍高信號時(shí)，可診斷為eHCC。表5

磁共振成像檢查肝內(nèi)不同結(jié)節(jié)各序列表現(xiàn)★NHHNs結(jié)合臨床和影像學(xué)特征提高進(jìn)展期HCC的診斷效能2020年，發(fā)表在《Radiology》上的一篇研究，探討基于EOB-MRI影像學(xué)特征為NHHNs的病理診斷分級情況，并進(jìn)一步評估其組織學(xué)分級的臨床和影像學(xué)特征[21]。研究結(jié)果顯示，NHHNs結(jié)合以下五個(gè)特征可有效對進(jìn)展期HCC進(jìn)行診斷，包括：高甲胎蛋白水平(≥100ng/mL)、邊界清晰、平掃T1WI低信號、T2WI中等信號、DWI擴(kuò)散受限。

小結(jié)：高甲胎蛋白水平和其它MRI影像學(xué)特征有助于對NHHNs進(jìn)一步鑒別診斷。NHHNs的隨訪或治療策略？早期發(fā)現(xiàn)HCC癌前病變，是阻斷其進(jìn)展為HCC和獲得根治可能的關(guān)鍵。加強(qiáng)對肝硬化患者的監(jiān)測，是降低HCC發(fā)病率和提高HCC根治率及總生存率的重要方法。監(jiān)測可使癌前病變或HCC被識別于早期階段，使根治成為可能。直徑小于1cm的LGDN或DF，可采用隨訪監(jiān)測，推薦半年一次的隨訪間隔。美國肝病研究學(xué)會（AASLD）、歐洲肝病研究學(xué)會（EASL）和亞太肝病研究學(xué)會（APASL）均推薦感染丙型肝炎病毒（HCV）及其他因素引起的肝硬化患者半年定期隨訪[20]。對于NHHNs，臨床上應(yīng)該進(jìn)行局部治療還是定期隨訪？針對這一問題，2020年《Radiology》雜志發(fā)表了評論性文章，基于NHHNs的病理學(xué)特點(diǎn)研究[21]進(jìn)行評論。圖4

《Radiology》評論性文章，探討NHHNs的治療決策[23]★該評論性文章表達(dá)了以下觀點(diǎn)：1.NHHNs的病理學(xué)特點(diǎn)研究得出了與之前相反的結(jié)論，44%的NHHNs為進(jìn)展期HCC，20.4%為eHCC，27.5%為HGDN，僅有8.1%的NHHNs為LGDN或RN。所以，NHHNs具有不同的病理學(xué)分類，很難有單一的治療策略。2.該研究發(fā)現(xiàn)NHHNs結(jié)合以下五個(gè)特征可有效對進(jìn)展期HCC進(jìn)行診斷：包括高甲胎蛋白水平(≥100ng/mL)、邊界清晰、平掃T1WI低信號、T2WI中等信號、擴(kuò)散受限。同樣，先前的隨訪研究，也證實(shí)了T2WI高信號，DWI高信號為NHHNs發(fā)生富血管化的危險(xiǎn)因素。3.對NHHNs的進(jìn)展評估非常重要。通常而言，通過病理對病灶進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分級是金標(biāo)準(zhǔn)。但是受限于肝活檢局限性，以及病理結(jié)果的客觀性等因素，對于NHHNs的風(fēng)險(xiǎn)分層應(yīng)該避免使用活檢。所以，基于影像征象的風(fēng)險(xiǎn)分層有助于選擇合適的NHHNs進(jìn)行活檢或消融治療。當(dāng)然，需要更多的證據(jù)來支持基于影像征象的風(fēng)險(xiǎn)分層對指導(dǎo)治療決策的價(jià)值。小結(jié)：對NHHNs的風(fēng)險(xiǎn)分層尤為重要，但應(yīng)避免使用活檢?；谟跋裾飨蟮娘L(fēng)險(xiǎn)分層對指導(dǎo)治療決策的價(jià)值還需要更多的研究進(jìn)行探討。專家點(diǎn)評肝硬化結(jié)節(jié)的惡性轉(zhuǎn)化即肝癌發(fā)生發(fā)展中其微觀病理過程往往具有不同步性，當(dāng)肝細(xì)胞膜功能改變早于腫瘤新生血管生成時(shí)，于肝膽特異性對比劑增強(qiáng)常表現(xiàn)為動脈期無明顯強(qiáng)化，肝膽期低信號結(jié)節(jié)，據(jù)其特異影像征象，在排除典型肝臟良性病變基礎(chǔ)上，影像學(xué)將其定義為“非富血供肝膽期低信號結(jié)節(jié)”，即NHHNs(Non-hypervascularhypointensenodules)。研究證據(jù)表明，NHHNs是一類具有惡性傾向的肝臟高危結(jié)節(jié)，一年期內(nèi)富血管化的發(fā)生率較高，約18%，加強(qiáng)對NHHNs密切隨訪，有利于提高HCC早期檢出。多參數(shù)磁共振成像可反映肝硬化結(jié)節(jié)惡性轉(zhuǎn)化過程中不同病理過程，在HCC高?；颊?，結(jié)合T2WI稍高信號，高b值彌散受限，病灶超閾值生長等危險(xiǎn)因素，可進(jìn)一步提高對NHHNs的風(fēng)險(xiǎn)分型及轉(zhuǎn)歸判定。當(dāng)NHHNs出現(xiàn)T2WI稍高信號和彌散受限征象時(shí)，結(jié)合病灶大小，常提示病癥進(jìn)展為早期HCC或進(jìn)展期HCC。影像和臨床科室應(yīng)共同