影像學對肝細胞肝癌微血管侵犯的相關研究進展與展望

MVI的定義原發(fā)性肝癌是目前我國第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因，其中肝細胞肝癌（HepatocellularCarcinoma,HCC）占75%~85%。隨著影像診斷技術的革新、外科手術的進步、靶向及免疫藥物的使用等，HCC患者的整體生存期有了較大的改善，但5年生存期仍較低，其原因之一是患者就診時就已經(jīng)出現(xiàn)微血管侵犯（MicrovascularInvasion,MVI）。MVI是指腫瘤對微血管的侵犯，在顯微鏡下表現(xiàn)為在內皮細胞襯覆的血管腔內見到癌細胞巢團，常見于癌旁肝組織內的門靜脈小分支和肝靜脈分支（圖1）。圖1

肝癌細胞MVI過程示意圖MVI的臨床價值MVI的發(fā)生率在15%~57.1%之間，即使對于小肝癌，其發(fā)生率也高達18.1%~37%。MVI的出現(xiàn)提示HCC的生物學行為更具侵襲性，是影響肝癌預后的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)，當MVI陽性時，小肝癌（≤2cm）短期復發(fā)率更高，而對于>2cm的肝癌，患者長期生存率更差。同時，是否存在MVI也成為選擇治療方案的重要參考依據(jù)：MVI陽性患者采取解剖學切除可以提高患者總生存期；MVI陰性患者采取解剖學切除對于總生存期無顯著影響；手術后結合肝動脈化療栓塞術（Trans-arterialChemoembolization,TACE）可以提高MVI陽性患者的無疾病進展期（Progression-freesurvival,PFS）與總生存期（Overallsurvival,OS）；另有研究表明：相比于單獨的TACE，聯(lián)合索拉非尼治療可以改善此類患者的預后，而MVI陰性患者則無法獲益于以上治療方式。目前，MVI的診斷主要依賴術后病理學檢查。近年來，大量的研究試圖采用CT、MRI等影像方法結合臨床及實驗室指標對MVI進行術前預測，這對于肝癌患者治療方式的選擇、術后OS及PFS的延長都具有重大意義，已經(jīng)成為研究熱點。傳統(tǒng)影像學對MVI早期預測的價值2017年，發(fā)表于《JournalofHepatology》雜志（IF=25.083）的一篇研究，探討了不同的影像學征象對MVI的預測價值。該研究對197名HCC患者（≤5cm）的釓塞酸增強磁共振（EOB-MRI）影像學資料進行分析，結果顯示：腫瘤大小、動脈期環(huán)形強化、動脈期瘤周邊緣強化、腫瘤邊緣不規(guī)則、肝膽期瘤周低信號與MVI陽性顯著相關（表1）。表1

預測MVI的術前MR征象的單因素和多因素分析進一步統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，動脈期瘤周強化、腫瘤邊緣部光滑以及肝膽期瘤周低信號這3個特征與MVI獨立相關，且同時具有其中2種或3種征象時，HCC的早期（2年內）復發(fā)率更高（圖2）。圖2

Kaplan-Meier曲線示對無（灰色）、一個（藍色）和2個或3個MRI高危征象（黑色）預測復發(fā)的危險分層（Log-rank檢驗

P

=0.006）一項大型的Meta分析（入組36項研究，4039名病人），也對MRI的影像征象的MVI預測價值進行分析。研究發(fā)現(xiàn)：腫瘤的大小、動脈期環(huán)形強化、動脈期瘤周強化、肝膽期瘤周低信號、腫瘤邊緣不規(guī)則及多灶性是預測MVI的重要指標。其中，肝膽期瘤周低信號的診斷比值比(diagnosticoddsratio,DOR)最高（8.2,95%置信區(qū)間4.4~15.2），具體結果見表2。表2

一些重要影像學征象的合并診斷比值比根據(jù)以往對HCC病理結果的研究報道，單結節(jié)伴節(jié)外生長型和多結節(jié)融合型HCC較單結節(jié)型的MVI風險高。宏觀上，單結節(jié)伴結節(jié)外生長型或多結節(jié)融合型與不規(guī)則的腫瘤邊緣相對應，而單結節(jié)型具有光滑的腫瘤邊緣。同時，動脈期瘤周強化可能反映了HCC灌注的血流動力學變化：HCC周圍的微小門靜脈受侵犯時，癌栓導致門靜脈分支血流減少，繼而引起門靜脈血流減少或缺失，最終引起相應區(qū)域內代償性動脈高灌注。在肝膽期圖像上出現(xiàn)瘤周低信號的可能機制也是由于瘤周灌注變化影響到有機陰離子轉運蛋白(OATPs)和多耐藥相關蛋白(MRP2)的表達，從而導致了瘤周肝細胞對釓塞酸二鈉的攝取減少。小結：隨著人們對影像學預測MVI的探索不斷深入，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了MRI的一些征象對MVI的預測價值，例如EOB-MRI肝膽期瘤周低信號、腫瘤大小、邊緣是否規(guī)則等，并嘗試用病理特征來合理解釋這些征象與是否存在MVI密切相關。傳統(tǒng)影像學預測MVI可能存在的瓶頸盡管目前已經(jīng)明確了部分MRI征象對MVI的預測價值，但事實上MVI的微觀病理改變在MRI上的表現(xiàn)通常并不顯著，故不同經(jīng)驗的放射科醫(yī)生對MVI的主觀判斷也存在差異。2020年發(fā)表在《Radiology》（IF=7.931）上的一項多中心研究，評估了不同影像學征象對預測MVI的一致性和診斷價值。該研究的8名閱片者來自于7個研究中心，評估征象包括：腫瘤邊緣不規(guī)則、動脈期腫瘤不規(guī)則類環(huán)形強化、動脈期瘤周強化、肝膽期瘤周低信號。結果顯示：不同閱片者間一致性為一般到中等（?=0.38~0.47），所有閱片者對MVI的診斷AUC(Areaundercurve,曲線下面積)值都低于0.75。該研究提示：基于現(xiàn)有的MRI檢查結合人工閱片的方式仍然基于主觀判斷，應采用更多客觀的、定量的方法對MVI進行術前評估。組學和人工智能對預測MVI的探索如前所述，傳統(tǒng)的影像學征象與MVI存在明確的關聯(lián)性，而影像組學或人工智能是否能夠通過特征提取挖掘更多的信息，給出更客觀的解讀呢？實際上，影像組學在該領域目前也已取得不少成果，與臨床資料相結合模型的AUC可達到0.796~0.899。EOB-MRI的肝膽期圖像可以清晰的顯示HCC邊界，從該期圖像中提取的放射組學特征可以提高預測MVI的效果。來自上海復旦大學附屬中山醫(yī)院以及中科院自動化研究所的團隊開發(fā)并驗證了HCC術前預測MVI的模型。該研究納入了經(jīng)手術切除的HCC患者208例，對動態(tài)多期、肝膽期、肝膽期T1

map圖像進行特征提取，篩選獨立的臨床和放射組學特征。最后的預測模型的診斷效能AUC超過臨床模型（訓練集：0.943vs0.850，P

=0.002；測試集0.861vs.0.759;

P

=0.111），詳見表3。該模型結合了臨床以及影像資料的優(yōu)勢，為外科提供治療決策的選擇依據(jù)，確保HCC病人獲得精準化的治療。表3

不同模型在訓練集以及驗證集的表現(xiàn)AUC，曲線下面積；AFP，α-甲胎蛋白；影像特征為腫瘤邊緣不規(guī)則和動脈期瘤周增強；融合放射組學模型是指融合肝膽期

T1圖像和肝膽期

T1

map的組學特征；預測模型由肝膽期

T1加權圖像和肝膽期

T1

map的組學特征、血清AFP和影像特征組成當肝癌伴有MVI時，解剖性肝切除的預后優(yōu)于非解剖性肝切除。術前MVI預測可以幫助外科醫(yī)師在術前決定是否為肝癌患者進行解剖性肝切除。但是，術前MVI預測方法的有效性需要通過患者的預后進行驗證，同時，在影像特征評估的基礎上，是否需要額外的影像組學分析在前期研究中是存在爭議的。2022年，最新發(fā)表在《Annals

ofSurgicalOncology》（IF=5.344）的一篇研究，對4個中心的652例HCC患者的增強CT的進行回顧性研究（腫塊直徑，2~5cm；訓練集230例，內部驗證集219例，外部驗證集203例），在訓練集中通過機器學習建立臨床-影像-組學模型（該模型融合了臨床指標（AFP）、影像特征（包括TTPVI(two-traitpredictorofvenousinvasion),

瘤周強化，邊緣不規(guī)則）和組學特征）以及臨床-影像模型。兩個模型雖然在預測MVI表現(xiàn)類似，但是在模型外部驗證上，僅臨床–影像特征–影像組學模型預測的高危MVI患者，接受解剖性肝切除后早期復發(fā)顯著低于非解剖性肝切除，而臨床–影像特征模型并未體現(xiàn)這種危險分層（圖3）。圖3

2~5cm的HCC在解剖性切除和非解剖性切除之間的復發(fā)情況此外，研究的亞組分析結果顯示，影像組學分析有效的提高了直徑2~3cmHCC的MVI預測效能（表4）。這項研究印證了原發(fā)性肝癌診療指南2022版中的觀點：對于術前預測MVI，影像特征特異性雖高但敏感性較低，列線圖和影像組學模型是術前預測MVI的可能突破點。表4

不同直徑亞組的模型表現(xiàn)CR:臨床-影像模型；CRR:臨床-影像-組學模型另外，近年來也有研究嘗試結合人工智能對MVI進行預測。目前所采用的深度學習（Deeplearning，DL）方法使用的是卷積神經(jīng)網(wǎng)絡，而卷積神經(jīng)網(wǎng)絡具有若干隱藏層來學習與預定任務相關的特征。在其它腫瘤中，DL已經(jīng)表現(xiàn)出比放射組學更優(yōu)越的性能。而且與傳統(tǒng)的放射組學方法相比，DL所花人力和時間較少，可在沒有精確注釋的情況下從原始圖像中學習特征。2021年，一項發(fā)表在Cancers(Basel)IF=6.639的多中心研究使用兩種成像方式(增強CT和EOB-MRI)，探討DL在MVI預測中的有效性。該研究納入了5個中心共750例行CT或MRI（含EOB-MRI329例）的HCC患者，采用DL的方法構建MVI預測模型，再基于注意力機制可視化MVI高危區(qū)域（圖4）。結果發(fā)現(xiàn)EOB-MRI模型的預測效能優(yōu)于增強CT，預測AUC分別為0.812vs.0.736,

P

=0.038，且兩種DL模型都可對預后進行風險分層。圖4

57歲男性,VIII段HCC（直徑7cm），病理提示MVI陽性。EOB-MRI（A~F）和注意力圖（G）

圖G上發(fā)現(xiàn)一個腫瘤外周明顯高危的區(qū)域（白星）。動脈期圖像（C）的瘤周增強（黑星）、門靜脈期圖像（D）的包膜（黑箭）和肝膽期圖像（F）的瘤周低信號可以證實這一高危區(qū)域。但該區(qū)域在T2（A）、T1平掃（B）或移行期（E）圖像中并沒有顯示。這個高風險的區(qū)域經(jīng)術后組織病理學蘇木精-伊紅（HE）染色證實為MVI陽性（H，白箭），放大倍數(shù)100倍小結：人工智能的預測研究以及可視化逐漸成為研究熱點，通過高通量地提取包括肝膽期在內的影像特征，結合學習算法建立模型，目前已可以達到較高的診斷效能。專家點評微血管侵犯（MVI）是影響肝細胞肝癌根治性治療（如手術切除、肝移植或射頻消融）預后的重要因素，與腫瘤早期復發(fā)和低生存率有明確的相關性。此外，治療前明確是否存在MVI對治療方式的正確選擇具有重要意義，如對于MVI陽性患者來說，選擇射頻消融治療根除肝內轉移和降低早期復發(fā)率的效果較差。鑒于MVI在HCC患者管理中的重要臨床意義，術前正確識別、預測MVI非常必要。然而，與大血管侵犯不同，既往影像學檢查很難正確評估MVI情況，確診只能通過組織病理學檢查。因此，臨床亟需解決術前預測MVI這一難題。近年來，隨著研究的不斷深入，利用傳統(tǒng)的影像學特征預測MVI已經(jīng)取得了不少成果。比如，對比增強超聲和CT的影像學特征，包括腫瘤邊緣不規(guī)則和包膜不完整已被證實為預測HCCMVI的較可靠指標；而MRI因為成像手段多樣，在預測MVI方面更具優(yōu)勢，已有研究發(fā)現(xiàn)表觀擴散系數(shù)（ApparentDiffusionCoefficient,ADC）上的低信號具有高敏感度（89%）、彌散峰度成像（DiffusionKurtosisImaging,DKI）具有較好準確度（74%），釓塞酸二鈉的肝膽期瘤周低信號則被證實具有高度特異性（79.5%~94%）。肝膽期成像上的瘤周低信號可能是由于MVI阻塞微小門靜脈導致相應區(qū)域血流動力學改變，繼而使得OATP表達減少所致，同時，也有文獻報道此征象與HCC早期復發(fā)有關。這些研究成果可以增加放射科醫(yī)生在診斷工作中的自信心。因為無法避免主觀因素的影響，通過定性影像特征來判斷HCC是否伴有MVI的可靠性尚有爭議，但就現(xiàn)階段來說，在可以替代的新技術出現(xiàn)之前，通過影像特征來預測MVI仍是簡便直接的診斷途徑，臨床可行性也好。隨著計算機技術的進展，定量模型的建立有助于更加客觀、準確地評估MVI，其中影像組學模型是當前熱門的研究方向之一。它通過高通量地提取影像特征，結合算法，能提供更加精確的診斷。然而，組學分析中的手工分割過程極其耗