腦影像暴露基因組學

摘要人類行為和疾病癥狀的多樣性與人腦結(jié)構(gòu)與功能的個體差異有關(guān)，但個體差異的形成機制尚不清楚。本文提出了一個新的研究方向——腦影像暴露基因組學（NIMEG），系統(tǒng)介紹了NIMEG的概念與內(nèi)涵、研究內(nèi)容與方法、面臨機遇與挑戰(zhàn)及研究科學與臨床意義。NIMEG研究將有助于認識人類行為個體差異的形成原因及神經(jīng)精神疾病的發(fā)病機制，進而促進神經(jīng)精神疾病的預防、診斷及治療。人腦是感覺、運動、語言、認知、情緒的處理中心，正常人腦對這些信息處理能力的個體差異造成了人類行為表現(xiàn)的多樣性。神經(jīng)精神疾病患者是整個人類群體的一部分，其表現(xiàn)出的不同形式的行為異常是由于不同疾病損害了不同的人腦結(jié)構(gòu)與功能導致了不同的人腦處理能力異常。由于人腦的各種處理能力取決于人腦的結(jié)構(gòu)與功能，因此，明確人腦結(jié)構(gòu)與功能個體差異形成的原因不僅有助于理解人類行為表現(xiàn)多樣性的機制，也有助于揭示神經(jīng)精神疾病的發(fā)病機制。人腦結(jié)構(gòu)與功能的個體差異是由大量的遺傳變異、各種各樣的環(huán)境暴露以及十分復雜的遺傳遺傳、環(huán)境環(huán)境及遺傳環(huán)境的交互效應共同作用的結(jié)果。由于單個遺傳變異、環(huán)境暴露或交互作用對人腦影響的效應微弱，因此需要非常大的樣本量才能發(fā)現(xiàn)可靠的效應。以MRI為代表的神經(jīng)影像技術(shù)已成為在體評估人腦結(jié)構(gòu)與功能的重要工具，研究腦影像表型的個體差異是目前研究人腦結(jié)構(gòu)與功能個體差異的主要方法。隨著中國人影像遺傳學研究（Chinese

imaginggenetics，CHIMGEN）和英國生物樣本庫（UnitedKingdombiobank，UKBB）等同時采集遺傳、環(huán)境、影像及行為的大數(shù)據(jù)的出現(xiàn)，使得從整個基因組和暴露組中識別影響人腦結(jié)構(gòu)與功能的遺傳因素、環(huán)境因素及其交互作用成為可能。在此背景下，本文提出了腦影像暴露基因組學（neuroimagingexposogenomics，NIMEG）的概念，以推動從基因組和暴露組廣度研究人腦結(jié)構(gòu)與功能個體差異形成的原因。本文將從NIMEG的概念與內(nèi)涵、研究內(nèi)容與方法、面臨機遇與挑戰(zhàn)及科學與臨床意義4個方面進行介紹。一、NIMEG的概念NIMEG是指基于多維度的大樣本數(shù)據(jù)在基因組和環(huán)境暴露組廣度系統(tǒng)研究遺傳因素、環(huán)境因素及其交互作用如何影響神經(jīng)影像所刻畫的人腦結(jié)構(gòu)與功能的一門新興交叉科學。應該從以下4個方面理解NIMEG概念的內(nèi)涵：1.多維度大樣本數(shù)據(jù)：NIMEG強調(diào)在多維度大樣本數(shù)據(jù)中進行研究，筆者建議樣本量至少在10000例。多維度數(shù)據(jù)應該包含腦影像數(shù)據(jù)、基因組數(shù)據(jù)和環(huán)境暴露組數(shù)據(jù)。腦影像數(shù)據(jù)是指利用各種神經(jīng)影像技術(shù)獲得的能夠反映人腦結(jié)構(gòu)、功能、連接或網(wǎng)絡特性的腦影像表型數(shù)據(jù)。例如，基于結(jié)構(gòu)MRI提取的體積、厚度、表面積，基于功能MRI提取的激活、自發(fā)活動、功能連接以及基于擴散MRI提取的腦白質(zhì)完整性、解剖連接等?；蚪M數(shù)據(jù)是指利用基因芯片技術(shù)、外顯子測序技術(shù)及全基因組測序技術(shù)獲得的包含整個人類基因組信息的遺傳數(shù)據(jù)。暴露組是指生命全周期中所有環(huán)境暴露的總和，分為一般外部環(huán)境暴露、特殊外部環(huán)境暴露和內(nèi)部環(huán)境暴露。一般外部環(huán)境暴露是指個體生活區(qū)域內(nèi)氣候、空氣污染等物理環(huán)境因素和人口密度、經(jīng)濟等社會經(jīng)濟因素；特殊外部環(huán)境暴露是指個體的飲食、吸煙、飲酒等生活方式以及心理創(chuàng)傷等心理社會因素；內(nèi)部環(huán)境暴露是指人體內(nèi)在的環(huán)境或過程，包括代謝、腸道菌群等。2.基因組和暴露組廣度研究：雖然遺傳影像關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)由候選基因分析階段（只研究單個遺傳變異）發(fā)展到基因組廣度關(guān)聯(lián)研究階段（同時分析數(shù)百萬個遺傳變異），但是環(huán)境影像關(guān)聯(lián)研究尚停留在候選暴露分析階段。因此，NIMEG強調(diào)應該在基因組廣度和暴露組廣度研究遺傳和環(huán)境因素對神經(jīng)影像表型的影響，以最大限度地減少人為選擇部分感興趣指標進行研究所帶來的選擇性偏差。3.系統(tǒng)研究主效應和交互效應：NIMEG強調(diào)系統(tǒng)研究遺傳和環(huán)境因素的主效應及其交互效應。由于遺傳、環(huán)境、遺傳遺傳、環(huán)境環(huán)境及遺傳環(huán)境交互作用5個方面涵蓋了造成人腦結(jié)構(gòu)與功能個體差的所有原因，從這5個方面系統(tǒng)研究可以更加全面地認識人腦結(jié)構(gòu)與功能個體差異的形成原因。4.多學科合作：NIMEG至少涉及影像醫(yī)學、分子遺傳學、流行病學、神經(jīng)科學、神經(jīng)病學、生物信息學、環(huán)境科學、計算機學及生物醫(yī)學工程等多個學科門類。只有這些學科的研究人員密切合作、協(xié)同發(fā)力，才能推動NIMEG的快速發(fā)展。二、NIMEG研究內(nèi)容與方法NIMEG主要研究內(nèi)容包括：（1）人腦影像表型的基因組廣度關(guān)聯(lián)研究（genomewideassociationstudy，GWAS）；（2）人腦影像表型的環(huán)境暴露組廣度關(guān)聯(lián)研究；（3）人腦影像表型的基因組廣度遺傳遺傳交互作用研究；（4）人腦影像表型的暴露組廣度環(huán)境環(huán)境交互作用研究；（5）人腦影像表型的基因組暴露組廣度遺傳環(huán)境交互作用研究。1.人腦影像表型的GWAS：在NIMEG主要研究內(nèi)容中，人腦影像表型GWAS的方法最為成熟，已經(jīng)建立了較為公認的分析處理流程?；诖髽颖旧窠?jīng)影像遺傳學數(shù)據(jù)，研究者已經(jīng)對數(shù)千個神經(jīng)影像表型進行了GWAS分析，發(fā)現(xiàn)了很多影響人腦結(jié)構(gòu)與功能的遺傳變異，極大豐富了對人腦結(jié)構(gòu)與功能遺傳機制的認識。例如，既往研究發(fā)現(xiàn)，與離子存儲與運輸有關(guān)的基因影響皮層下核團的磁敏感性，與細胞外基質(zhì)和表皮生長因子有關(guān)的基因影響腦白質(zhì)的完整性，與軸突發(fā)育有關(guān)的基因影響橋腦交叉纖維結(jié)構(gòu)。2.人腦影像表型的環(huán)境暴露組廣度關(guān)聯(lián)研究：雖然人們發(fā)現(xiàn)了空氣污染與局部腦區(qū)的皮層厚度有關(guān)、鉛暴露與皮層表面積有關(guān)、綠色空間暴露與前額葉皮層活動有關(guān)、社會經(jīng)濟狀態(tài)與腦表面積有關(guān)、城市生活與局部腦激活有關(guān)等，但這些研究都不是真正意義的暴露組廣度關(guān)聯(lián)研究。暴露組廣度研究的關(guān)鍵是要體現(xiàn)出影像指標和環(huán)境暴露的多維度性以及環(huán)境暴露的時間動態(tài)性。盡管環(huán)境暴露的多維度性仍表現(xiàn)不足，最近一項研究分析了由4種環(huán)境因素構(gòu)建的城市化分數(shù)對人腦結(jié)構(gòu)與功能的影響，不僅發(fā)現(xiàn)平均城市化分數(shù)對神經(jīng)影像表型存在影響，還發(fā)現(xiàn)了人腦結(jié)構(gòu)與功能對城市化暴露最敏感的年齡窗。3.人腦影像表型的遺傳與環(huán)境交互作用研究：針對疾病等性狀，研究者已經(jīng)開發(fā)了貝葉斯高階交互工具包等軟件用于研究基因組廣度的遺傳遺傳交互作用，刪除/替換/添加算法等軟件用于研究多個環(huán)境因素之間的交互作用，結(jié)構(gòu)線性混合模型等軟件用于研究基因組廣度的遺傳環(huán)境交互作用。但是，目前尚無針對暴露組廣度環(huán)境環(huán)境交互作用及基因組暴露組廣度遺傳環(huán)境交互作用研究而設(shè)計的分析軟件?，F(xiàn)有的交互作用分析軟件是否適用于腦影像表型也不清楚。為此，研究者需要開發(fā)針對腦影像表型交互作用的分析軟件，并將其用于人腦影像表型的基因組廣度遺傳遺傳交互作用研究、暴露組廣度環(huán)境環(huán)境交互作用研究及基因組暴露組廣度遺傳環(huán)境交互作用研究。三、NIMEG面臨的機遇與挑戰(zhàn)1.機遇：除了人腦影像表型的GWAS取得較大進展以外，NIMEG其他研究方向仍然處于尚待開展狀態(tài)。然而，這些未知領(lǐng)域的探索需要具備必要的研究條件，其中多維度大數(shù)據(jù)就是最重要的限制條件。近年來，以CHIMGEN和UKBB為代表的同時包含神經(jīng)影像、基因組及環(huán)境暴露評價的大樣本數(shù)據(jù)的出現(xiàn)，為全面開展NIMEG研究提供了重要機遇。此外，2021年中國腦研究計劃已經(jīng)正式啟動，在收集NIMEG研究所需的大數(shù)據(jù)方面進行了布局，將來將突破因為樣本數(shù)量和指標維度不足所帶來的限制，進而推動NIMEG其他研究方向取得實質(zhì)性進展。2.挑戰(zhàn)：雖然隨著多維度大數(shù)據(jù)的積累使得NIMEG迎來重大發(fā)展機遇，但是NIMEG研究仍然面臨諸多挑戰(zhàn)，主要包括：（1）采集完整的暴露組數(shù)據(jù)。理論上采集完整的暴露組數(shù)據(jù)應該包括被試從母親懷孕到參加試驗整個生命周期的各種各樣的環(huán)境評價數(shù)據(jù)，而實際上絕大多數(shù)研究僅采集了生命周期中某一段時間的少數(shù)環(huán)境暴露數(shù)據(jù)。形成這種局面的原因是任何研究也不可能涵蓋可能影響人腦結(jié)構(gòu)與功能的所有環(huán)境因素以及母親懷孕以后的每個時間點環(huán)境暴露。針對這些問題的解決方案包括縱向評價早期環(huán)境暴露，基于衛(wèi)星圖片估算既往的環(huán)境暴露等。（2）測量誤差、數(shù)據(jù)缺失與中心間差異。在資源有限的情況下，樣本量與指標測量精度相互制約，使得大樣本數(shù)據(jù)由于未選用最佳測量方法而出現(xiàn)指標測量誤差較大的問題。通常解決該問題的方法是使用最準確的測量工具采集小部分被試的數(shù)據(jù)，用于校正這類測量誤差。大樣本數(shù)據(jù)可因為各種各樣的原因出現(xiàn)數(shù)據(jù)缺失，建議使用鏈等式多變量插補等方法插補缺失的數(shù)據(jù)。此外，多中心數(shù)據(jù)在中心之間的差異不容忽視，建議使用適宜的工具進行標準化。（3）非歐洲祖先人群的代表性不足。目前，所有GWAS均是基于歐洲祖先人群進行的，由于不同祖先人群在等位基因頻率、連鎖不平衡結(jié)構(gòu)等方面的異質(zhì)性，其結(jié)果能否外應用于其他祖先人群尚不清楚。雖然最近研究者提出了跨種族GWAS的概念并成功應用到血細胞遺傳關(guān)聯(lián)研究中，但尚未應用到研究人腦影像表型。因此，開展非高加索人腦影像表型的GWAS研究以及跨種族GWAS研究是今后重要的方向。（4）統(tǒng)計分析方法。除了GWAS分析比較成熟以外，其他NIMEG研究方法均面臨挑戰(zhàn)。例如，如何從高度相關(guān)的環(huán)境暴露變量中找出具有因果效應的環(huán)境變量；如何準確識別環(huán)境暴露及其相關(guān)交互效應的敏感年齡窗以及如何解析各類復雜的交互作用等。因此，不同領(lǐng)域的專家需要密切合作建立合理有效的NIMEG分析方法是該領(lǐng)域取得重要進展的關(guān)鍵。四、腦影像暴露基因組學研究意義明確人腦結(jié)構(gòu)與功能個體差異形成的原因具有重要的科學意義。發(fā)現(xiàn)影響人腦結(jié)構(gòu)與功能的遺傳與環(huán)境因素將為研究人腦工作機制提供新線索、為益智藥物及策略研發(fā)提供新靶點。此外，發(fā)現(xiàn)影響人腦結(jié)構(gòu)與功能的可改進環(huán)境因素及其敏感年齡窗將為精準保護兒童腦發(fā)育免受不良環(huán)境因素影響提供科學依據(jù)。明確人腦結(jié)構(gòu)與功能個體差異形成的原因也具有重要的臨床意義。NIMEG研究發(fā)現(xiàn)的影響人腦結(jié)構(gòu)與功能的遺傳因素、環(huán)境因素、遺傳遺傳、環(huán)境環(huán)境以及遺傳環(huán)境交互作用有助于腦疾病的預防、診斷與治療。例如，可以從NIMEG研究發(fā)現(xiàn)中篩選出與腦疾病有關(guān)的遺傳因素、環(huán)境因素及其交互作用，再利用孟德爾隨機化等方法篩選出風險因素?腦?疾病的因果關(guān)聯(lián)通路。就某種腦疾病而言，基于遺傳?影像?疾病的因果通路可篩選出更可靠的遺傳和影像標記物，用于機器學習等模型，可提高對該疾病診斷、治療及預后的預測效果；基于環(huán)境?影像?疾病的因果