頸動脈斑塊特征可改善ECST模型對腦缺血性事件的預(yù)測能力

研究亮點(diǎn)

本研究為前瞻性多中心隊列研究，研究通過5年臨床隨訪和2年影像隨訪，評估頸動脈斑塊特征與缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的關(guān)聯(lián)性，發(fā)現(xiàn)斑塊內(nèi)出血和斑塊總體積與其發(fā)生存在相關(guān)；研究同時將斑塊的2個特征與現(xiàn)有預(yù)測腦缺血性事件的ECST模型結(jié)合，發(fā)現(xiàn)斑塊特征可以改善ECST模型對缺血性事件的預(yù)測能力。研究背景頸動脈粥樣硬化是缺血性卒中重要病因之一，對癥狀性頸動脈狹窄≥70%患者，進(jìn)行頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)，具有臨床獲益。對于＜70%頸動脈狹窄患者，雖然頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)帶來的獲益有限，但其缺血性卒中發(fā)生率為2.6-3.0每百人年。僅評估頸動脈狹窄，無法從其中確定缺血性卒中復(fù)發(fā)高風(fēng)險人群。得益于影像技術(shù)發(fā)展，在評估頸動脈狹窄時，也可以進(jìn)一步評估斑塊的易損特性如斑塊內(nèi)出血、斑塊潰瘍、斑塊相對鈣化體積和斑塊負(fù)荷，但該類斑塊特征是否能夠改善缺血性卒中預(yù)測模型，缺乏相關(guān)證據(jù)，仍需進(jìn)一步研究。研究目的對輕中度頸動脈狹窄患者，進(jìn)行多模態(tài)成像，其影像標(biāo)記物是否可以改善對缺血性卒中風(fēng)險增加患者的識別。研究方法本研究為前瞻性多中心隊列研究，研究納入244例癥狀性輕中度頸動脈狹窄患者，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化CTA掃描方案評估同側(cè)癥狀相關(guān)的頸斑塊的鈣化比例和潰瘍特征，在3T磁共振設(shè)備上進(jìn)行多參數(shù)增強(qiáng)掃描方案評估頸斑塊的斑塊內(nèi)出血和斑塊總體積(見圖1)，同時進(jìn)行超聲評估斑塊，經(jīng)顱超聲監(jiān)測微血栓。斑塊內(nèi)出血定義為與鄰近胸鎖乳突肌相比，斑塊大部分呈現(xiàn)高信號；斑塊潰瘍定義為碘對比劑在至少2個正交切面，侵入斑塊內(nèi)至少1mm。鈣化比例定義為通過半自動斑塊成像軟件，CTA上斑塊總體積與鈣化體積比。所有患者在基線和2年后進(jìn)行了多模態(tài)影像檢查。終點(diǎn)事件為復(fù)合終點(diǎn)，5年隨訪中出現(xiàn)同側(cè)復(fù)發(fā)性腦缺血卒中或單眼缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（臨床終點(diǎn)），2年磁共振隨訪時同側(cè)腦部出現(xiàn)新的無癥狀性缺血灶（影像終點(diǎn)），本研究分別進(jìn)行了臨床終點(diǎn)和影像終點(diǎn)事件的統(tǒng)計學(xué)分析。臨床終點(diǎn)與斑塊特征關(guān)聯(lián)通過Cox回歸模型進(jìn)行統(tǒng)計分析，影像終點(diǎn)與斑塊特征關(guān)聯(lián)性通過邏輯回歸模型統(tǒng)計分析。終點(diǎn)事件隨時間累積發(fā)生率使用Kaplan-Meier統(tǒng)計方法，Log-rank檢驗(yàn)評估有無斑塊特征的兩組間差異。模型分為未做矯正的Model1，矯正年齡和性別的Model2，Models2矯正心血管風(fēng)險因素后的Model3;預(yù)測卒中復(fù)發(fā)基礎(chǔ)模型（ESCTModel）為歐洲頸動脈手術(shù)試驗(yàn)（EuropeanCarotidSurgeryTrail,ECST）風(fēng)險評分即頸動脈狹窄評估。將與研究終點(diǎn)相關(guān)的斑塊特征納入該基礎(chǔ)模型，作為ECST擴(kuò)展模型；ECST模型和ECST擴(kuò)展模型預(yù)測能力，通過計算和比較C-統(tǒng)計量，通過自助抽樣法（BootstrapSample）計算凈重新分類指數(shù)（NetReclassificationImprovement,NRI）。研究結(jié)果1、基線特征研究最終納入238例患者平均年齡68±9歲，其中男性占比71%（169位）。87位患者(39%)，同側(cè)頸動脈存在IPH；57位（27%）患者存在斑塊潰瘍；平均斑塊體積為1281.5±418.7μL；鈣化斑塊平均占比為7.3%（IQR:3.7%-12.5%）。2、隨訪和終點(diǎn)事件本研究平均隨訪5.1年（IQR:3.1-5.8），182位患者在2年后進(jìn)行了磁共振隨訪。37位患者發(fā)生臨床終點(diǎn)事件，14例腦缺血卒中，17例短暫性腦缺血發(fā)作，6例單眼缺血事件。19例患者發(fā)生影像終點(diǎn)事件，3位患者在終點(diǎn)事件和斑塊影像評估的間隔時間發(fā)生同側(cè)缺血事件，2例患者在斑塊影像評估后發(fā)生第2次臨床終點(diǎn)事件。3、卒中復(fù)發(fā)和短暫性缺血發(fā)作的風(fēng)險5年隨訪時，臨床終點(diǎn)累計發(fā)生率在同側(cè)斑塊內(nèi)出血患者中高于未發(fā)現(xiàn)斑塊出血患者（23%vs11%p=0.004），在癥狀性斑塊患者中發(fā)生潰瘍與未發(fā)生潰瘍的臨床終點(diǎn)發(fā)生風(fēng)險未有統(tǒng)計學(xué)差異（17%vs12%,p=0.23）（見圖3）。斑塊內(nèi)出血（HR2.5995%CI1.31-5.09）和更大斑塊體積(HR1.1095%CI1.04-1.17,總體積每增加100μL)增加臨床終點(diǎn)事件的發(fā)生風(fēng)險;在矯正心血管風(fēng)險的model3中，斑塊內(nèi)出血和更大斑塊體積也增加了臨床終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險。而潰瘍和鈣化比例未發(fā)現(xiàn)增益（見表2）。在2年隨訪時影像終點(diǎn)事件發(fā)生增加與斑塊內(nèi)出血(OR:2.97[95%CI:1.14-8.29]和斑塊總體積（OR:1.11[95%CI:1.00-1.22]總體積每增加100μL）相關(guān)，但矯正心血管風(fēng)險的model3中，統(tǒng)計學(xué)上不再有相關(guān)性。（見表2）。4、斑塊特征預(yù)測能力將斑塊內(nèi)出血、斑塊總體積、或2個特征加入ECST風(fēng)險模型中后，預(yù)測臨床終點(diǎn)改善C-Statistic從0.67分別至0.75（似然比檢驗(yàn)p=0.001），0.75（似然比檢驗(yàn)p=0.002），0.78（似然比檢驗(yàn)p<0.001）（見表3）。對于臨床終點(diǎn)，納入斑塊內(nèi)出血、斑塊總體積和以上2個特征的擴(kuò)展模型的連續(xù)NRI分別為0.81(95%CI:0.25-1.28),0.50(95%CI:?0.01to1.10)和0.85(95%CI:0.16-1.33)，對于首要終點(diǎn)，被正確分類到高風(fēng)險預(yù)測組的復(fù)發(fā)事件人凈百分比分別為49.5%、5.4%、50.1%。（表4）研究結(jié)論

對輕中度頸動脈狹窄患者，斑塊內(nèi)出血和斑塊總體積是同側(cè)缺血性卒中復(fù)發(fā)或短暫性腦缺血發(fā)作的獨(dú)立風(fēng)險因素，改善了目前臨床決策。將斑塊特征納入臨床評分工具需進(jìn)一步開展驗(yàn)證性研究。專家點(diǎn)評頸動脈粥樣硬化斑塊是缺血性卒中發(fā)生重要原因，粥樣硬化斑塊破裂導(dǎo)致血栓形成，血栓栓塞顱內(nèi)遠(yuǎn)端動脈。頸動脈粥樣硬化斑塊用于評估缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險，不僅要考慮血管狹窄程度，還要關(guān)注斑塊特征。目前，對于頸動脈斑塊的研究表明薄纖維帽、斑塊內(nèi)出血、斑塊潰瘍、大脂質(zhì)核體積、大斑塊體積、斑塊及圍頸動脈脂肪炎癥、正性重構(gòu)等與腦缺血事件存在密切關(guān)系。但尚未有臨床指南將該類斑塊特征用于指導(dǎo)臨床決策。本研究通過5年臨床隨訪和2年時磁共振影像隨訪，評估鈣化、斑塊內(nèi)出血、斑塊潰瘍、斑塊體積與5年后或2年影像隨訪時的腦缺血事件的關(guān)聯(lián)性，發(fā)現(xiàn)斑塊內(nèi)出血和斑塊體積與腦缺血事件密切相關(guān)；并且本研究將相關(guān)的斑塊特征納入臨床決策用的ECST模型，發(fā)現(xiàn)易損斑塊特征可以改善ECST模型對腦缺血事件預(yù)測能力。但是該研究未發(fā)現(xiàn)潰瘍與腦缺血事件的關(guān)聯(lián)性，與既往研究結(jié)果存在差異，這可能與潰瘍特征斑塊占比低和研究中達(dá)到研究終點(diǎn)的樣本量?。?7例），導(dǎo)致統(tǒng)計學(xué)檢驗(yàn)效能不足[5]。CT和MRI是評估缺血性卒中常用的影像檢查方法，也用于評估斑塊不同特征，但二者評估斑塊特征各有長短，因此多模態(tài)影像