基于神經(jīng)黑色素敏感MRI的藍(lán)斑可視化成像在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用進(jìn)展

摘要

藍(lán)斑是腦內(nèi)去甲腎上腺素的主要來(lái)源，在諸多神經(jīng)系統(tǒng)疾病中藍(lán)斑存在明顯的退化現(xiàn)象，神經(jīng)黑色素敏感MRI（NM-MRI）因具有實(shí)現(xiàn)藍(lán)斑可視化成像的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)而備受關(guān)注。近年來(lái)，許多研究已經(jīng)開(kāi)始將這一成像技術(shù)應(yīng)用于不同神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷中，如帕金森病、阿爾茨海默病。本文旨在對(duì)NM-MRI中藍(lán)斑可視化成像的原理及藍(lán)斑可視化成像在神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。藍(lán)斑是一個(gè)長(zhǎng)12~17mm，寬2.5mm的對(duì)稱、縱行、細(xì)長(zhǎng)的核團(tuán)，位于腦干背側(cè)正中溝外側(cè)，緊鄰小腦上腳、第四腦室，大體標(biāo)本呈藍(lán)灰色。藍(lán)斑中存在大量的去甲腎上腺素能神經(jīng)元，這些神經(jīng)元具有產(chǎn)生去甲腎上腺素的能力，故藍(lán)斑也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中去甲腎上腺素的主要來(lái)源。藍(lán)斑與大腦皮層、海馬、杏仁核、胼胝體、小腦等結(jié)構(gòu)間存在著廣泛聯(lián)系，并與覺(jué)醒、認(rèn)知、記憶、壓力調(diào)節(jié)等功能密切相關(guān)。病理學(xué)研究證實(shí)，很多神經(jīng)系統(tǒng)疾病如帕金森病（Parkinson′sdisease，PD）、進(jìn)行性核上性麻痹（progressivesupranuclearpalsy，PSP）、阿爾茨海默病（Alzheimer′sdisease，AD）、多系統(tǒng)萎縮（multiplesystematrophy，MSA）、路易體癡呆（dementiawithLewybodies，DLB）等均存在藍(lán)斑神經(jīng)元大量凋亡的現(xiàn)象。傳統(tǒng)MRI無(wú)法對(duì)藍(lán)斑進(jìn)行可視化成像，而神經(jīng)黑色素敏感MRI（neuromelanin-sensitiveMRI，NM-MRI）顯示藍(lán)斑為2個(gè)對(duì)稱的點(diǎn)狀高信號(hào)，這使藍(lán)斑的可視化成為現(xiàn)實(shí)。因此，本文旨在對(duì)NM-MRI實(shí)現(xiàn)藍(lán)斑可視化成像的原理及其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。一、NM-MRI實(shí)現(xiàn)藍(lán)斑可視化成像的原理

神經(jīng)黑色素（neuromelanin，NM）是一種兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)的代謝產(chǎn)物，在腦內(nèi)其主要存在于藍(lán)斑的去甲腎上腺素能神經(jīng)元與黑質(zhì)致密部（substantianigracompact，SNc）的多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)。NM與鐵、銅等金屬離子結(jié)合形成復(fù)合物，而這類復(fù)合物具有順磁性，能夠產(chǎn)生T1縮短效應(yīng)。2006年日本學(xué)者利用快速自旋回波序列成功實(shí)現(xiàn)了健康志愿者與PD患者藍(lán)斑的可視化成像。之后先后在3.0T、7.0T場(chǎng)強(qiáng)下利用NM-MRI對(duì)藍(lán)斑進(jìn)行了可視化成像，并進(jìn)行相對(duì)應(yīng)的組織學(xué)分析，進(jìn)一步證實(shí)了藍(lán)斑的高信號(hào)與藍(lán)斑中神經(jīng)黑色素分布相對(duì)應(yīng)的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)，1.5TNM-MRI無(wú)法實(shí)現(xiàn)SNc及藍(lán)斑的可視化成像，因此認(rèn)為高場(chǎng)強(qiáng)是實(shí)現(xiàn)SNc及藍(lán)斑可視化成像的重要條件。然而，在1.5T場(chǎng)強(qiáng)下采用帶有磁化轉(zhuǎn)移對(duì)比的梯度回波（gradientecho，GRE）序列實(shí)現(xiàn)了藍(lán)斑的可視化成像，故認(rèn)為藍(lán)斑的信號(hào)來(lái)源可能主要與磁化轉(zhuǎn)移效應(yīng)有關(guān)，隨后研究也認(rèn)可了這一觀點(diǎn)。也有學(xué)者認(rèn)為，藍(lán)斑的信號(hào)是NM的順磁性效應(yīng)與磁化轉(zhuǎn)移效應(yīng)共同產(chǎn)生。目前，帶有磁化轉(zhuǎn)移對(duì)比的GRE序列也被廣泛應(yīng)用于藍(lán)斑的可視化成像。因此，藍(lán)斑的信號(hào)來(lái)源仍然存在爭(zhēng)議，未來(lái)仍需要進(jìn)一步研究。二、NM-MRI在健康者藍(lán)斑可視化成像中的應(yīng)用

對(duì)17名1~104歲健康者藍(lán)斑的神經(jīng)元進(jìn)行研究，結(jié)果證實(shí)藍(lán)斑中色素細(xì)胞數(shù)量增長(zhǎng)的曲線類似于倒“U”形曲線，即25~50歲的健康者含有NM的細(xì)胞數(shù)量逐漸增多，到達(dá)頂峰后逐漸下降。之后，發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增加，藍(lán)斑中的NM含量呈線性增加；然而也有研究認(rèn)為，藍(lán)斑中色素細(xì)胞數(shù)量并不會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)發(fā)生變化。針對(duì)藍(lán)斑的病理學(xué)研究結(jié)果各不相同，可能與樣本的選擇以及樣本量較少有關(guān)。相對(duì)于病理學(xué)研究，NM-MRI對(duì)藍(lán)斑進(jìn)行可視化成像具有活體成像、易于采集數(shù)據(jù)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，故NM-MRI使藍(lán)斑的大樣本研究成為現(xiàn)實(shí)。率先對(duì)64名23~80歲的健康者進(jìn)行了藍(lán)斑成像研究，推測(cè)出藍(lán)斑的對(duì)比率（contrastratio，CR）［CR=（藍(lán)斑信號(hào)-參考區(qū)信號(hào)）/參考區(qū)信號(hào)，參考區(qū)信號(hào)一般取自腦橋被蓋］與年齡之間呈倒“U”形的曲線關(guān)系。也有研究將年輕人與老年人進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)老年人藍(lán)斑的CR較年輕人更高。最近2項(xiàng)針對(duì)老年人的研究發(fā)現(xiàn)，年齡對(duì)藍(lán)斑的CR并無(wú)影響。這些不同研究結(jié)果間的差異可能與樣本的年齡范圍有關(guān)，上述研究均未對(duì)整個(gè)生命周期的藍(lán)斑進(jìn)行分析。2019年對(duì)18~88歲的605名健康志愿者的藍(lán)斑進(jìn)行了研究，這也是目前樣本量最大的健康人群研究，結(jié)果證實(shí)藍(lán)斑的CR與年齡之間也存在“先增長(zhǎng)、后減低”的關(guān)系，這與之前的神經(jīng)病理學(xué)推測(cè)相一致。后來(lái)，進(jìn)一步探討了這部分人群藍(lán)斑的CR與認(rèn)知及行為因素之間的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡分組以及藍(lán)斑分區(qū)對(duì)藍(lán)斑的CR與認(rèn)知、行為因素之間的相關(guān)性存在影響。其他的一些研究結(jié)果也證實(shí)，健康者藍(lán)斑的信號(hào)與認(rèn)知儲(chǔ)備、心率變異性、應(yīng)激生理反應(yīng)以及行為控制能力有關(guān)。三、NM-MRI在PD患者藍(lán)斑可視化成像中的應(yīng)用

SNc及藍(lán)斑神經(jīng)元大幅度凋亡以及NM丟失是PD的主要病理學(xué)特征。利用NM-MRI發(fā)現(xiàn)PD患者的藍(lán)斑信號(hào)較健康志愿者明顯下降，其他的一系列研究也驗(yàn)證這一結(jié)果。隨后，對(duì)MSA、PSP患者藍(lán)斑的NM-MRI研究發(fā)現(xiàn)，相較于PD與MSA患者的藍(lán)斑信號(hào)減低，PSP患者的藍(lán)斑信號(hào)得到較好的保留，以藍(lán)斑鑒別PSP與PD、MSA時(shí)有較高的特異度。然而，最近的2項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，PSP患者的藍(lán)斑信號(hào)也存在明顯的下降。此外，國(guó)內(nèi)學(xué)者在特發(fā)性震顫患者中也發(fā)現(xiàn)了藍(lán)斑信號(hào)減低的情況。由于不同研究結(jié)果間的不一致性，藍(lán)斑能否作為一種區(qū)分PD與PSP等疾病的影像學(xué)標(biāo)記物仍然需要進(jìn)一步驗(yàn)證?？焖賱?dòng)眼期睡眠行為障礙（REMsleepbehaviordisorder，RBD）是PD患者中一種常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)前癥狀，而特發(fā)性RBD患者具有轉(zhuǎn)變?yōu)镻D、DLB以及MSA的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)特發(fā)性RBD患者藍(lán)斑的NM-MRI研究結(jié)果證實(shí)，其藍(lán)斑信號(hào)較健康志愿者降低，說(shuō)明監(jiān)測(cè)藍(lán)斑的信號(hào)改變可能是發(fā)現(xiàn)PD高危人群的一種潛在手段。此外，其他研究也表明，藍(lán)斑的信號(hào)減低與PD患者的RBD、認(rèn)知功能障礙、抑郁狀態(tài)等非運(yùn)動(dòng)癥狀有關(guān)。并且在此基礎(chǔ)上，結(jié)合其他成像技術(shù)，提出了身體優(yōu)先性與大腦優(yōu)先性兩種不同PD亞型的假設(shè)。而在PD的治療方面，藍(lán)斑的信號(hào)還可以預(yù)測(cè)左旋多巴以及阿托莫西汀的服藥效果，這可能有助于PD患者個(gè)性化治療方案的制定。由此可見(jiàn)，NM-MRI在PD患者藍(lán)斑的可視化成像研究中應(yīng)用頗廣，不僅在PD的診斷與鑒別診斷方面有潛在的應(yīng)用價(jià)值，同時(shí)在PD的高危人群監(jiān)測(cè)、非運(yùn)動(dòng)癥狀研究、發(fā)病機(jī)制探索、治療效果預(yù)測(cè)中也具有較大的應(yīng)用潛力。四、NM-MRI在AD患者藍(lán)斑可視化成像中的應(yīng)用

AD是引起癡呆癥最常見(jiàn)的病因，而AD患者的藍(lán)斑神經(jīng)元也會(huì)大量凋亡。近年來(lái)，AD患者的藍(lán)斑信號(hào)明顯減低這一發(fā)現(xiàn)已被多項(xiàng)研究證實(shí)。利用藍(lán)斑區(qū)分AD患者與健康者的曲線下面積可達(dá)0.749。而發(fā)現(xiàn)AD患者的藍(lán)斑信號(hào)減低的同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)部分AD患者的藍(lán)斑信號(hào)可以保留，但可能與AD患者中更糟糕的神經(jīng)精神癥狀相關(guān)。輕度認(rèn)知功能障礙（mildcognitiveimpairment，MCI）患者被認(rèn)為是AD的高危人群，而對(duì)MCI患者藍(lán)斑的研究結(jié)果仍存在分歧，一些研究證實(shí)MCI患者的藍(lán)斑信號(hào)較健康志愿者減低，而另一些研究發(fā)現(xiàn)，MCI對(duì)藍(lán)斑信號(hào)并未產(chǎn)生明顯影響。此外，藍(lán)斑的信號(hào)高低可能還與夜間覺(jué)醒次數(shù)以及血漿中tau蛋白的含量相關(guān)。針對(duì)AD高?；驍y帶者的研究也證實(shí)，藍(lán)斑完整性下降可能出現(xiàn)在皮層tau蛋白病理之前，并且其有望預(yù)測(cè)腦內(nèi)tau蛋白的進(jìn)展。這些研究證實(shí)，藍(lán)斑的可視化成像可能有助于識(shí)別及監(jiān)測(cè)AD的高危人群。五、NM-MRI在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病藍(lán)斑可視化成像中的應(yīng)用

NM-MRI也被應(yīng)用于抑郁癥、精神分裂癥等精神疾病的藍(lán)斑成像。在精神分裂癥患者中，其藍(lán)斑信號(hào)與健康者并無(wú)差異。一些針對(duì)抑郁癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的藍(lán)斑信號(hào)明顯下降。但是最近的研究證實(shí)，抑郁癥患者的藍(lán)斑信號(hào)與健康者相比并無(wú)明顯改變。而一項(xiàng)關(guān)于病理性焦慮癥的研究證實(shí)，病理性焦慮癥患者藍(lán)斑的體積較健康對(duì)照者增大，這個(gè)結(jié)論非常少見(jiàn)。此外，也有研究將NM-MRI應(yīng)用于偏頭痛患者的藍(lán)斑成像，其藍(lán)斑信號(hào)與健康對(duì)照者之間并無(wú)明顯差異。目前，在除PD與AD外的神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，藍(lán)斑成像研究仍然較少，但隨著研究的不斷進(jìn)展，NM-MRI一定會(huì)在更多神經(jīng)系統(tǒng)疾病藍(lán)斑的研究中取得更多成果。六、總結(jié)與展望

NM-MRI實(shí)現(xiàn)了藍(lán)斑的可視化成像，故對(duì)藍(lán)斑的生理性與病理性研究邁上了一個(gè)新的臺(tái)階