發(fā)揮心肌灌注成像優(yōu)勢　推動缺血伴非阻塞性冠狀動脈疾病的影像診斷與研究

摘要

缺血伴非阻塞性冠狀動脈疾?。↖NOCA）很少能被正確診斷，臨床誤漏診率高。無創(chuàng)影像學(xué)方法不僅可以檢出其冠狀動脈非阻塞性狹窄，負(fù)荷心肌灌注成像還可準(zhǔn)確評估心肌微循環(huán)功能障礙或心肌缺血，但臨床應(yīng)用普遍受限。心血管影像醫(yī)師應(yīng)發(fā)揮心肌灌注成像在INOCA心肌異常診斷中的價值，提高INOCA的診斷準(zhǔn)確度及檢出率，推動INOCA相關(guān)臨床研究的開展。心絞痛是缺血性心臟病最常見的癥狀，全球約有1.12億人患有心絞痛。在因心絞痛接受有創(chuàng)的冠狀動脈造影檢查的患者中，高達(dá)70%的患者被發(fā)現(xiàn)沒有阻塞性冠狀動脈疾?。╟oronaryarterydisease，CAD），且多有明確的心肌缺血證據(jù)，這被稱為缺血伴非阻塞性冠狀動脈疾病（ischemiawithnon-obstructivecoronaryarteries，INOCA）。INOCA患者女性多見，表現(xiàn)為非特異性的癥狀和體征，且心肌缺血的有創(chuàng)及無創(chuàng)功能學(xué)評估的臨床應(yīng)用受限，誤漏診率高達(dá)77.8%，但又存在相當(dāng)?shù)牟涣碱A(yù)后。因此，2020年，歐洲經(jīng)皮心血管介入學(xué)會和歐洲心臟病學(xué)會聯(lián)合發(fā)布了關(guān)于INOCA的專家共識。2022年12月，中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會也發(fā)布了《缺血伴非阻塞性冠狀動脈疾病診斷及管理中國專家共識》，以引起大家對這一疾病的重視。相應(yīng)地，INOCA的影像診斷現(xiàn)狀和相關(guān)研究也亟需引起影像工作者的關(guān)注。筆者將介紹INOCA的病理生理學(xué)機(jī)制及分型、診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床重要性等，并重點(diǎn)述評CT、MR及核醫(yī)學(xué)心肌灌注成像在INOCA臨床診斷中的價值和研究現(xiàn)狀，以期提升影像工作者對這一疾病及影像診斷價值的認(rèn)知，推動INOCA相關(guān)臨床及科研工作的開展。一、INOCA的機(jī)制、分型與診斷標(biāo)準(zhǔn)

冠狀動脈微血管功能障礙（coronarymicrovasculardysfunction，CMD）和心外膜血管痙攣，兩者單獨(dú)或合并存在，是INOCA心肌缺血的主要病理生理學(xué)機(jī)制。根據(jù)心絞痛的臨床表現(xiàn)和病理生理學(xué)機(jī)制的不同，INOCA可分為CMD引起心肌缺血導(dǎo)致的微血管心絞痛（microvascularangina，MVA）和心外膜冠狀動脈痙攣引起的血管痙攣性心絞痛（vasospasticangina，VSA）兩種類型，這兩種心絞痛也可同時存在，但預(yù)后更差。INOCA的診斷可通過有創(chuàng)的冠狀動脈造影及壓力導(dǎo)絲測試，也可通過無創(chuàng)的功能影像學(xué)方法。MVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）心肌缺血的癥狀（勞力/靜息狀態(tài)下的心絞痛，或勞力性呼吸困難）；（2）非阻塞性冠狀動脈疾病，經(jīng)無創(chuàng)/有創(chuàng)冠狀動脈造影診斷狹窄程度<50%；或有創(chuàng)血流儲備分?jǐn)?shù)（fractionalflowreserve，F(xiàn)FR）提示冠狀動脈血流不受限（>0.8）；（3）功能影像學(xué)檢查顯示心肌缺血的客觀證據(jù)；（4）CMD的證據(jù)，有創(chuàng)/無創(chuàng)檢查確定冠狀動脈血流儲備（coronaryflowreserve，CFR）受損（<2.0），冠狀動脈微血管阻力指數(shù)（indexofmicrocirculatoryresistance，IMR）異常（≥25）。VSA是心外膜冠狀動脈短暫性痙攣導(dǎo)致管腔阻塞引起心肌缺血的臨床表現(xiàn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）自發(fā)性硝酸鹽反應(yīng)性心絞痛，至少應(yīng)有以下一項(xiàng)：靜息態(tài)心絞痛，尤其是早晚；運(yùn)動耐力日變化顯著，早晨減少；換氣過度時可導(dǎo)致心絞痛；鈣通道阻滯劑可抑制發(fā)作。（2）心電圖自發(fā)性一過性缺血改變，包括ST段抬高≥0.1mV；ST段下移≥0.1mV；新的負(fù)U波。（3）冠狀動脈痙攣的證據(jù)，自發(fā)或刺激后出現(xiàn)短暫的冠狀動脈完全或次全閉塞（狹窄>90%），并伴有心絞痛和缺血的心電圖變化。二、INOCA診斷不足的原因

INOCA患者可出現(xiàn)與阻塞性CAD相似的心絞痛等臨床癥狀，因此需首先排除阻塞性CAD。但如經(jīng)冠狀動脈造影或冠狀動脈CT血管成像診斷為非阻塞性CAD時，患者通常會被臨床醫(yī)師忽視，不再推薦其他檢查和進(jìn)一步診治，造成誤漏診。此外，以下與影像技術(shù)相關(guān)的因素也是導(dǎo)致診斷不足的重要原因：（1）技術(shù)應(yīng)用和可及性受限。獲得CMD的客觀證據(jù)和明確FFR>0.8、CFR<2.0、IMR≥25等心肌功能學(xué)診斷指標(biāo)，均需執(zhí)行有創(chuàng)的冠狀動脈造影和壓力導(dǎo)絲測試，或無創(chuàng)的功能影像學(xué)檢查，如負(fù)荷超聲心動圖、單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描（single-photonemissioncomputedtomography，SPECT）、負(fù)荷心臟MR等，乙酰膽堿測試也只能在有創(chuàng)檢查中使用。無論是有創(chuàng)檢查的技術(shù)難度和風(fēng)險，還是無創(chuàng)檢查的負(fù)荷藥物誘導(dǎo)風(fēng)險、輻射危害及檢查時間過長等，都導(dǎo)致了這些診斷性檢查在INOCA患者的臨床應(yīng)用和可及性的嚴(yán)重受限。（2）基于某種影像技術(shù)的測量指標(biāo)可重復(fù)性和準(zhǔn)確度受限。例如，無創(chuàng)影像學(xué)的CMD評估主要基于心肌血流量（myocardialbloodflow，MBF）的測量和CFR（CFR=MBF負(fù)荷/MBF靜息）的計算，但不同的掃描設(shè)備、參數(shù)的設(shè)置及對比劑用量、流率和延遲時間等都會影響MBF的測量和CFR值的計算，且不同的文獻(xiàn)得到的MBF診斷閾值都有不同。同樣，有創(chuàng)的CFR測量對操作人員的專業(yè)性要求高，可重復(fù)性也不佳，有10%~15%無法準(zhǔn)確評估血流。（3）缺乏公認(rèn)的臨床普遍可行的診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床路徑。受制于滿足診斷的有創(chuàng)和無創(chuàng)功能學(xué)檢查的臨床應(yīng)用及獲得受限，不同的影像學(xué)檢查方法的臨床優(yōu)選并無充分的臨床證據(jù)支持，基于已有檢查獲得的指標(biāo)及參數(shù)缺乏穩(wěn)定且明確的診斷性閾值和準(zhǔn)確度驗(yàn)證等，目前INOCA的診斷和治療尚缺乏公認(rèn)的、臨床普遍可行的診斷標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范的診治臨床路徑。三、INOCA的預(yù)后風(fēng)險

INOCA患者誤漏診率高，診斷嚴(yán)重不足，因此極易造成后續(xù)的治療不足并進(jìn)一步導(dǎo)致不良預(yù)后。INOCA患者的冠狀動脈非阻塞性（<50%）病變雖然輕微，也是動脈粥樣硬化進(jìn)程中的局部表現(xiàn)，最終可能發(fā)展成為重度阻塞性病變，可以被認(rèn)為是重度狹窄的前驅(qū)病變，因此不應(yīng)被忽略，更不能和冠狀動脈正?；鞛橐徽?。非阻塞性CAD的存在是INOCA患者整個心血管風(fēng)險增加的一個征象，其主要不良心血管事件（majoradversecardiovascularevent，MACE）的發(fā)生率會隨動脈粥樣硬化性心血管病危險評分的增加而升高，極有必要納入風(fēng)險評估范圍。此外，INOCA心肌缺血的診斷更為重要。研究顯示有確切心肌缺血的CMD患者的預(yù)后更差。WISE研究顯示，CFR<2.32的女性患者5年MACE發(fā)生率高達(dá)26.6%，而CFR≥2.32的女性僅為9.3%。因此，需高度重視INOCA患者CMD及心肌缺血的正確診斷，尤其是通過臨床可行的無創(chuàng)影像學(xué)方法評估心肌缺血。因?yàn)樵\斷的不足，又會帶來后續(xù)針對性治療方案的缺失，使那些潛在的INOCA患者繼續(xù)經(jīng)歷反復(fù)發(fā)作的心絞痛、生活質(zhì)量受損、反復(fù)住院和不必要的冠狀動脈造影等，并造成短期和長期MACE的發(fā)生，與阻塞性CAD的不良預(yù)后近似。四、無創(chuàng)影像學(xué)方法在INOCA的應(yīng)用現(xiàn)狀

認(rèn)識到阻塞性和非阻塞性CAD相似臨床表現(xiàn)下的性別差異對于引導(dǎo)可疑INOCA患者的診斷非常重要。同樣的癥狀下，女性患阻塞性CAD的可能性很小，而患CMD的可能性就大得多。在可疑INOCA患者的診斷中，無創(chuàng)影像學(xué)檢查方法相較于有創(chuàng)檢查更容易執(zhí)行，其診斷價值優(yōu)勢也越來越被認(rèn)可。1.CCTA及CT心肌灌注成像：CT最大的優(yōu)勢是可以“一站式”進(jìn)行冠狀動脈和心肌成像，經(jīng)CCTA評估冠狀動脈狹窄和斑塊，經(jīng)CT負(fù)荷心肌灌注成像評估心肌缺血。但最大的限度是輻射劑量過高的問題，尤其是CT動態(tài)灌注掃描的輻射劑量較高，進(jìn)行聯(lián)合成像時必須實(shí)行低劑量掃描參數(shù)設(shè)置。經(jīng)動態(tài)靜息/負(fù)荷心肌灌注成像后，可經(jīng)后處理工作站測量MBF、心肌血容量、達(dá)峰時間、組織通過時間和血管組織滲透率（Ktrans）等心肌灌注的功能學(xué)指標(biāo)，但目前最被認(rèn)可和采用的指標(biāo)為MBF值，MBF<100ml·100ml-1·min-1通常被認(rèn)為是心肌缺血。需要指出的是，MBF是一個絕對值，不同的研究獲得的心肌缺血診斷閾值均不同，很難統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，其診斷準(zhǔn)確度也還需要更多的研究，尤其是多中心研究的證據(jù)支持。CT心肌灌注成像也并未獲得INOCA相關(guān)指南中無創(chuàng)性功能影像學(xué)檢查方法的推薦。一項(xiàng)Meta分析對比了幾種無創(chuàng)心肌功能成像的診斷準(zhǔn)確度，負(fù)荷CT與負(fù)荷MR和正電子發(fā)射斷層成像（positronemissiontomography，PET）的診斷準(zhǔn)確度近似，而SPECT和負(fù)荷超聲心動圖的診斷準(zhǔn)確度較低。多項(xiàng)臨床研究也表明CT負(fù)荷心肌灌注成像與有創(chuàng)FFR存在良好的相關(guān)性。已有的CT評估INOCA特征的研究有限，最早的基于CORE320數(shù)據(jù)的一項(xiàng)觀察性研究評估了INOCA的發(fā)生率和CT影像學(xué)特征，CT檢出INOCA的發(fā)病率為8%，有創(chuàng)冠狀動脈造影聯(lián)合SPECT的檢出率為12%。與非阻塞性狹窄且心肌不缺血的患者相比，INOCA患者在CT上呈現(xiàn)了更高的粥樣硬化斑塊負(fù)荷和更多的易損斑塊特征，但比阻塞性CAD更輕或近似。另一項(xiàng)CT觀察研究也獲得了相似的結(jié)果。2.心臟MR心肌灌注成像：心臟MR（cardiacMR，CMR）最大的優(yōu)勢是沒有輻射，對心肌解剖及功能的定量評估已被廣泛認(rèn)可，尤其對心肌纖維化的診斷幾乎成為金標(biāo)準(zhǔn)。最大的限度是掃描時間過長，一次完整心臟MR負(fù)荷心肌灌注檢查的時間需1h左右，且在磁體間注射負(fù)荷藥物時需使用防磁注射器，而醫(yī)院通常沒有配備，這極大限制了該項(xiàng)檢查在臨床的開展。為獲得心肌功能學(xué)指標(biāo)，CMR心肌灌注成像通常需要進(jìn)行靜息及負(fù)荷兩種狀態(tài)的掃描。常用的定量參數(shù)為心肌灌注血流儲備指數(shù)（myocardialperfusionreserveindex，MPRI），是負(fù)荷及靜息狀態(tài)下的心肌MBF比值，MPRI≥2.0為正常，該指標(biāo)是診斷CMD的重要無創(chuàng)性功能指標(biāo)。由于冠狀動脈痙攣型INOCA病例較難獲得，INOCA的CMR臨床診斷和研究更多是針對CMD這一機(jī)制類型。CMR多參數(shù)評估心臟功能及心肌CMD改變，可部分替代有創(chuàng)的功能診斷指標(biāo)，明確CMD相關(guān)的機(jī)制并找到可能的治療靶點(diǎn)。研究顯示MPRI降低與INOCA出現(xiàn)左心室不良重構(gòu)和舒張功能受損相關(guān)，也與心肌缺血的嚴(yán)重程度正相關(guān)，MPRI≤1.47還可預(yù)測MACE事件的增加。這些證據(jù)表明MPRI可以診斷INOCA的CMD并具有預(yù)后判斷價值。在和射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（heartfailurewithpreservedejectionfraction，HFpEF）的對比研究中，MPRI指標(biāo)在INOCA與HFpEF患者中均降低且近似，提示INOCA和HFpEF有著相似的病理生理表現(xiàn)，這顯然是INOCA患者M(jìn)ACE風(fēng)險增加的一個重要原因。而先于左心房功能障礙出現(xiàn)的CMR左心房應(yīng)變減低和順應(yīng)性減弱，也可成為預(yù)防INOCA高危人群中HFpEF進(jìn)展的一個假定治療靶點(diǎn)。由于目前INOCA的CMD異常尚缺乏有效的治療方法，CMR多功能參數(shù)非常有望用于未來各種治療方法對CMD的療效評估。沒有輻射也使CMR負(fù)荷心肌成像在INOCA患者的隨訪中比CT及SPECT更有可行性。3.核素心肌灌注顯像：核素心肌灌注顯像常用的定量參數(shù)為MBF和基于MBF的CFR值。SPECT設(shè)備普及率高，價格低廉，顯像劑更容易獲得，臨床應(yīng)用較為廣泛。SPECT心肌灌注成像在評估心肌缺血的存在和提供未來心臟事件的預(yù)后信息方面具有較高的準(zhǔn)確度。近年出現(xiàn)的動態(tài)SPECT（D-SPECT）在光子靈敏度及空間分辨率上更高，能夠更好地確保心肌灌注成像的圖像質(zhì)量和診斷準(zhǔn)確度?；贒-SPECT檢測的心肌灌注異常的INOCA患者M(jìn)ACE發(fā)生率更高，其預(yù)后與阻塞性CAD相似。另一項(xiàng)顯像研究則進(jìn)一步證實(shí)了游離甲狀腺素（FT4）/游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）比值增高是CMD的危險因素，這為改善INOCA的風(fēng)險分層提供了一種新的生物標(biāo)志物。PET是評估心肌灌注最準(zhǔn)確的無創(chuàng)性檢查方法之一?；赑ET的心肌灌注顯像可直接測定負(fù)荷和靜息狀態(tài)下的MBF并計算CFR，在診斷女性INOCA患者心理壓力誘導(dǎo)的心肌缺血中也具有很好的價值體現(xiàn)。與SPECT相比，PET具有更好的空間分辨率和圖像質(zhì)量，但因輻射暴露和費(fèi)用高昂、顯像劑半衰期短、需配備回旋加速器等原因，這一檢查的臨床應(yīng)用仍然受限。五、INOCA影像診斷的挑戰(zhàn)與對策

INOCA患者在心絞痛患者中有相當(dāng)?shù)恼急?，臨床極易被誤漏診且很少能被正確診斷。無創(chuàng)影像學(xué)方法對INOCA具有很好的診斷價值和潛力，但縱觀國內(nèi)近年鮮有INOCA相關(guān)研究的影像學(xué)論文發(fā)表，這一領(lǐng)域亟需推動拓展。INOCA的影像診斷與臨床研究目前還存在一些挑戰(zhàn)，需要我們有相應(yīng)的對策。首先，是臨床和影像醫(yī)師對INOCA這一疾病普遍認(rèn)知不足。尤其是臨床醫(yī)師的認(rèn)識不足，會造成忽視和漏診，也會誤診為非心臟疾病，更不會推薦進(jìn)一步的影像學(xué)檢查如心肌灌注成像等。因此，需大力推動INOCA相關(guān)知識的宣傳，尤