隨機對照試驗節(jié)選

隨機對照試隨機對照試頁目錄第一節(jié)概 一、定 二、發(fā)展 三、實 四、基本框 五、基本名詞和概 第二節(jié)隨機對照試驗設計的一般原則和原 一、對照的原 二、隨機分組的原理和方 三、盲法和安慰對照的原 四、提高依從性和隨訪率的重要 五、維持原隨機分組分析的原 第三節(jié)隨機對照試驗的立題及其相關的設 一、流行病學研究設計的一般原 二、確定研究的問題和目 三、研究對象的確 四、干預措施的確定和設 五、對照組干預措施的設 六、結局的確定和測 第四節(jié)隨機對照試驗中的追蹤隨訪和資料收 一、追蹤隨 二、資料收 第五節(jié)隨機對照試驗的統(tǒng)計分析和療效估 一、隨機對照試驗統(tǒng)計分析的作用和一般原 二、基線資料描述和組間可比性分 三、治療效果的點估 第六節(jié)隨機對照試驗樣本量的大小和估 第七節(jié)隨機對照試驗設計的變 一、四期試 二、大規(guī)模試 三、單人重復交叉試 四、序貫試 五、整群試 六、交叉試 七、研究交互作用的試 八、開放性試 九、非隨機分組的試 第八節(jié)隨機對照試驗中的質(zhì)量控 第九節(jié)隨機對照試驗中的倫理問 隨機對照試隨機對照試隨機對照試驗（randomizedcontrolledtrialsRCT）是在人群中進行的評估要的特征之一。關于隨機對照試驗的定義，請參見框6a-126a-1.最早記載的對照研究可以追溯到十八世紀中葉。1753Lind醫(yī)生將12名壞血病患者分為六組，每組兩人，分別給予不同的膳食治療，發(fā)現(xiàn)橙汁和檸檬汁有利于壞血病病人的康復。雖然Lind已經(jīng)意識到組間病人可比性的問1662年，佛蘭德醫(yī)生（VanHelmont）懷疑當時盛行的放血療法的臨床價究最重要的科學研究方法－隨機對照試驗－最重要的理論基礎。1948年《英國107例急性進展性雙側肺結核新發(fā)病例進行了研究。符合入選標62g的鏈霉6個月后，結果發(fā)現(xiàn)，7%27%的臥床組病例死亡。影像學顯示51%的鏈霉素組病例和8%18%的鏈霉素組25%的臥床組病例略有改善。鏈霉素組病例臨床癥狀的改善也比臥床組病例明顯。8例鏈霉素組病例和2例臥床組病例結核桿菌試驗結果呈陰性。圖6a-1和圖6a-2描述了隨機對照試驗的基本框架和每個研究階段的工作目1.451.病情等因素的影響）、回歸中位作用、治療的非特異安慰作用（見圖6a-3）響疾病轉歸的一個6例如急性丙型肝炎患者中約30%病情會自發(fā)好轉，80%的急性腰痛患者在三個右會痊愈，如果某新藥能使例如急性丙型肝炎患者中約30%病情會自發(fā)好轉，80%的急性腰痛患者在三個右會痊愈，如果某新藥能使90%的感冒病人在兩周內(nèi)痊愈，并不能說明此藥在(2)6a-4），這主要由測量指標本身的自然變化以及測量隨機誤差引起。例如個月后膽固醇下降的50%(3)的顯著程度令人吃驚。例如，在接受假的磨牙治療后，64%的面肌功能失調(diào)性7程度、頻率以及功能評分均可改善20%～40%。程度、頻率以及功能評分均可改善20%～40%。銷，那么組間臨床結局之差將真實反映治療特異作用的大小（6a-5）。對8上的隨機分組，屬于假隨機分組（pseudo-randomization）或類隨機分組20A、B10人（因為6a-1），利用隨機數(shù)字，參照以下步驟進行：20個隨機數(shù)字分成兩組的方式有很多種，最簡單的方法是將奇數(shù)分入AB組，本例將采用這種方法，A組給以評估的治療，B組給以安0～4A5～9的數(shù)6、7、9的數(shù)字分到B組。將隨機數(shù)字分配給每個病人時，必須按照預先制定好的隨機數(shù)字的排列順611號的6061A115884B9表6a-20123456789女女男女女女男男男男男女女女女女女男女女滿漢漢漢漢漢漢漢滿漢漢漢漢漢漢漢漢漢漢漢ABBBAA表6a-20123456789女女男女女女男男男男男女女女女女女男女女滿漢漢漢漢漢漢漢滿漢漢漢漢漢漢漢漢漢漢漢ABBBAAABABBABBBAABAB（allocationconcealment），采用分組隱匿的隨機分組叫隱匿隨機分組（concealedrandomallocation）。沒有分組隱匿的隨機分組，是有缺陷的，不沒有采用隱匿分組的隨機對照試驗會高估療效達40%。因此，進行隨機分組時，必需特別注意以下四個原則：(1隨機數(shù)字的分配必需在確定納入一個病人后才能進行；(2)隨機分配方案必需隱匿；(3)一個病人隨機數(shù)字的分配必需一次完成，一旦確定絕對不能更換；(4)一個病人的分組因此，進行隨機分組時，必需特別注意以下四個原則：(1隨機數(shù)字的分配必需在確定納入一個病人后才能進行；(2)隨機分配方案必需隱匿；(3)一個病人隨機數(shù)字的分配必需一次完成，一旦確定絕對不能更換；(4)一個病人的分組可以看出，出乎意料的是，A11人，B9人，兩組人數(shù)不但不等，更重要的是，A22%B45%為男性，兩組差別很大，平均年齡心肌梗塞史、吸煙史和平均收縮壓等方面幾乎完全一樣（6a-3）。表6a-男性人數(shù)平均年齡（歲漢族人數(shù)925711表6a-61.876.5135.861.976.7134.7平均年齡(歲標準差男性(公斤標準差吸煙者心肌梗塞史(mmHg標準差隨機分組的特點見框6a-2隨機分組的特點見框6a-2組方法，如固定終末比例隨機分組（randomallocationrule）定偏比例隨機分組（biasedcoinrandomization）和變動偏比例隨機分組（urn層區(qū)組分組法（randompermutedblockswithinstrata）和最小差異法AB藥組，即BA藥的錯誤結論。明顯的非框6a- 候需注意以下幾個方面：(1)應盡可能“蒙蔽”所有參與研究的人員；(2)與無治(3)比較兩種不同藥物時也應該使用盲法；(4)即使是不完美的盲法，也應盡可能使用，如安慰針灸；(5)有時盲法是不可行的，件發(fā)生的比例不大，可以在統(tǒng)計分析時采用維持原隨機分組分析（intentiontotreatanalysisITT）的方法，以減少這些事件導致的組間不可比而引起的偏倚。在進行維持原隨機分組分析時，應遵循以下三個原則：(1)不能剔除任何隨機分(1)評估效果不明或可疑的藥物；(2)研究一個藥物的劑量效應關系；(3)比較不同給藥方式效果的差別；(4)評估老藥新用的效果；(5)比較不同藥物的效果；(6)研究藥物間的交互作用；(7)確定藥物在特定病人或環(huán)境下的效果；(8)重510年。在隨訪過程中，研究對象可能患以下幾種：(1)從該治療中可能獲益最大且受害最小的人群，也是最易檢出療效的人群；(2)研究者特別關心的人群，如兒童、老年人和中國人；(3)治療效果其他決定研究人群選擇的因素包括：(1)不良反應可能出現(xiàn)的大??；(2)是否有不適應該治療的指征；(3)對治療的依從性的好壞；(4)退出和失訪的可能性的大??；(5)研究可能檢出療效的大小，即統(tǒng)計的把握度；(6)其他可能影響12條是出于對病人安全的倫理方面的考慮，第3、4和6是出于降低偏倚和增加科學性的考慮，第5條屬于可行性方面的考慮。準的因素包括：(1)疾病的嚴重程度；(2)有無并發(fā)癥和伴發(fā)癥；(3)病人的年齡性別、居住區(qū)域；(4)病史和既往治療史?？?a- 研究治療間的交互作用：需要特殊的交互設計的對照（見本章第七節(jié)七（六等效試驗（equivalencetrial），后者為不等效試驗（superioritytrial）。所謂等6a-4列出了一些常見的臨床結局。如6a-4.6a-4列出了一些常見的臨床結局。如6a-4.病人相關性：如癌癥治療中病人可能認為生活質(zhì)量比生存時間更重要；病人相關性：如癌癥治療中病人可能認為生活質(zhì)量比生存時間更重要；要目的包括：(1)提高病人對治療的依從性；(2)減少病人的退出和失訪；(3)收集有關資料；(4)發(fā)現(xiàn)和處理治療的不良反應。6a-4很可能在短期內(nèi)移民國外，則不應納入研究。框6a-5列舉了一些常見的降低6a-420%，將會嚴重影響研究的有效性和真實性，有些20%，將會嚴重影響研究的有效性和真實性，有些20%的臨床試驗研究。也有學者建議，失訪率不應基線資料（baselinecharacteristics）指研究對象在進入研究時（即干預開基線資料有以下四個用途：(1)描述研究對象的特征，以便結果可以外推至同類病人；(2)比較對照組間的可比性；(3)在組間可比性差時，用來控制混雜因素；(4)用于進行亞組分析，探討交互作用?？?a- 的劑量；(3)每天的用藥時間；(4)用藥的總天數(shù)；(5)同時使用的其他治療。第五節(jié)隨機對照試驗的統(tǒng)計分析和療效估計6a-7說明如何利用二者表示一項干預xA6a-5（6a-7說明如何利用二者表示一項干預xA6a-5（6a-treatNNT）。需治人數(shù)是危險度差的倒數(shù)，意思是欲在一個病人身上獲得一件有益臨床結局所需要治療的總人數(shù)。常用的相對效果指標包括相對危險度（RR）、比值比（OR）和相對危險降低（relativeriskreductionRRR）.abcdn2bn1ap1p2RRRRRp1p21p11p2RRRRRp1p21p11p2RDp1p2NNT1RD試驗組冠心病發(fā)病率為10%，對照組冠心病的發(fā)病率是20%RRRRR10%20%100%OR10%100%100%RD10%20%NNT1/0.10分可取。基于同樣的原因，絕大部分Meta分析和系統(tǒng)綜述也會采用相對效果6a-A藥：RRR4治療1000病人預防死亡人B藥：RRR治療1000病人預防死亡人ARRR40%，BRRR10%，AB藥20例死亡，如果治療每個病人的費用相同，B藥的絕對經(jīng)濟效益是A20例死亡，如果治療每個病人的費用相同，B藥的絕對經(jīng)濟效益是A5倍（6a-6）A藥而不是B藥。機分組獲得的組間可比持原隨機分組分析的方法（見圖6a-8）。因為沒有剔除任何隨機分組算戒煙率的分母與隨機,CIRRz式（6a-RRRD、RRRNNT等。SE90%95%99%時，z1.63、1.962.58。關于各種療效通常用的可信區(qū)間是通常用的可信區(qū)間是95%可信區(qū)間。比如，一項臨床試驗發(fā)現(xiàn)某藥物降低平均血壓降低的真實值介于9mmHg11mmHg之間。如果我們想更有把握地確定真值在那里，必須用一個范圍更寬的區(qū)間，如99%可信區(qū)間。從上面的例子可以算出，99%的可信區(qū)間為8.7～11.3mmHg，即我們有99%的把握血壓降低的真值8.7mmHg11.3mmHg之間。間的特點和應用，請見6a-66a-9展示了可信區(qū)間代表不同治療真實效果可能果可能包括“有效、無效和有果其真實效果在可信區(qū)間的信區(qū)間的最左端，其大小仍有臨床應用的價值。治D和治C的可信區(qū)間有重疊，不能做出哪個更好或更壞的結論。治療E是有害的?？?a- 95%可信區(qū)間介于框6a- 19mmHg，提示該藥是一個十分有效的降壓藥。95%9.99mmHg19mmHg，提示該藥是一個十分有效的降壓藥。95%9.99mmHg10.01mmHg9～11沒有5%的死亡率，則需要上萬人的研究，如評估降5%，幾百人的研究可能就夠了，如評估尼古丁認為一項無效的治療，只要樣本量足夠大，也能獲得P<0.05的結果，是錯誤將一定大于0.05。z n式（6a-2 pp12p2=0.20，β=0.05，α=0.05，則zβ=1.65，雙側檢驗的zα=1.96（單側檢驗時用1.65），每組需要的人數(shù)為115。于療效大小、把握度、樣本量和可信區(qū)間的關系請參見框6a-8。期試驗（phaseI,II,III,IVtrials），不同臨床試驗研究目的的側重也不同。試驗是在人群中對藥物效果最嚴格的測試，也是本章討論的主要內(nèi)容，一個IIIⅣ期試驗又稱藥物上市后監(jiān)測（post-marketingsurveillance），通過比較例對照研究。比如，Herbst1969815～22歲年輕女性陰道框6a- 如果把握度計算正確，而且干預效果如預期的大小，可信區(qū)間的兩端都6a-7.果6a-7.果個效果相當?shù)闹委?，即等效試驗（equivalencetrial）。簡單地把大規(guī)模多中心驗”（nof1trial，或簡稱單人試驗）。單人試驗是只有一個病人的、以自身作10次之多。并使醫(yī)生和病人均不知道病人在交一個的病人，而是包含很多人數(shù)不等的群組（group或cluster），如家庭、居委受對方的干預措施，則稱為交叉試驗（cross-overtrial），交叉可以是一次，更交叉試驗主要存在兩個問題。一是時間效應（periodeffect），二是滯留效應（carryovereffect）。比較同一組病人在不同時段接受不同治療的效果時，析因試驗（factorialtrial）可以用于研究藥物間的交互作用。最簡單的兩種2×2A藥、B藥，AB藥聯(lián)合用藥（AB組），AB的安慰劑（U組）。比較組U比較，可以獲得三個率差，分別RDA、RDBRDAB。RDAA藥的果RDABRDARDB，說明AB藥間無交互作用；如果RDABRDARDB，盲法是試驗中降低偏倚的一個重要措施，開放性試驗（opentrial）就是完效果的困難也隨之增加（??????最治療間交診斷＋治衛(wèi)生政策和