口服降糖藥的選擇與聯(lián)合應用

口服降糖藥的選擇與聯(lián)合應用1目錄糖尿病治療的目的和策略口服降糖藥的選擇聯(lián)合治療病例分享2糖尿病的臨床后果嚴重糖尿病終末期腎病主要致病原因心血管死亡率增加2-4倍青壯年主要致盲原因非外傷性下肢截肢主要致病原因3糖尿病的治療目的有效、平穩(wěn)降糖降低血壓、血脂等各項指標緩解癥狀最根本的目的是降低心血管并發(fā)癥4糖尿病綜合管理的五駕馬車5降糖藥分類6促進胰島素分泌磺脲類，格列奈類雙胍類，胰島素噻唑烷二酮類增加肌肉的葡萄糖攝取和代謝雙胍類延緩碳水化合物的吸收α糖苷酶抑制劑抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出增加脂肪的合成和葡萄糖的代謝常用降糖藥物的作用機制肝脂肪肌肉腸胰腺雙胍類，胰島素噻唑烷二酮類降糖7Stumvoll,M.etal,TheLancet2005；365（April9）：1333－1346部位機理藥物GI-tractlivermuscleadiposetissue延遲胃腸排空抑制胰高血糖素的釋放抑制葡萄糖的吸收刺激GLP-1的釋放增加肌肉胰島素的敏感性抑制NEFA的釋放脂肪再分布(內(nèi)臟到皮下)調(diào)節(jié)脂肪激酶的釋放抑制葡萄糖的生成增加肝臟胰島素的敏感性刺激胰島素釋放刺激胰島素的生物合成抑制?-cell凋亡刺激?-cell分化胰淀粉樣多肽類似物

-糖苷酶抑制劑胰島素促泌劑GLP-1/DPP-IV抑制劑二甲雙胍格列酮類口服降糖藥的作用機制格列奈類8目錄糖尿病治療的目的和策略口服降糖藥的選擇聯(lián)合治療病例分享9口服降糖藥的選擇選擇口服降糖藥的內(nèi)容個體化特殊治療續(xù)貫治療方案10選擇口服降糖藥的內(nèi)容有效性降低心血管并發(fā)癥安全性耐受性經(jīng)濟性AconsensusstatementfromtheAmericanDiabetesAssociation.DIABETESCARE2006;29:1963-197211DCCT/EDIC，NEnglJMed2005;353:2643-53.DCCT長期隨訪:血糖控制達標降低心腦血管風險心血管事件非致死性心梗、卒中和心血管死亡相對危險降低P=0.016P=0.018122007年ESC/EASD新指南

接近正常的血糖水平（HbA1c≤6.5％）能夠降低大血管并發(fā)癥——推薦級別Ⅰ證據(jù)水平AESC/EASDEurHeartJ2007;28:88-136.13ADA.Standardsofmedicalcareindiabetes-2007.Diabetescare,2007,30(1):s4-s41Type2diabetesmellitusPracticaltargetsandtreatments,Asia-PacificType2DiabetesPolicyGroup,2002TheAmericanAssociationofClinicalEndocrinologistsMedicalGuidelinesfortheanagementofDiabetesMellitus:TheAACESystemofIntensiveDiabetesSelf-Management2002update中國糖尿病防治指南,中華醫(yī)學會糖尿病學會,2003不同糖尿病防治指南一致強調(diào)

血糖的全面達標14干預HbA1C降低（％）生活方式1-2二甲雙胍1.5胰島素1.5-2.5磺脲類1.5TZDs0.5-1.4α糖苷酶抑制劑0.5-0.8Exenatide（GLP－1類似物）0.5-1.0格列奈類1-1.5Pramlintide（胰淀粉樣多肽類似物）0.5-1.0AconsensusstatementfromtheAmericanDiabetesAssociation.DIABETESCARE2006;29:1963-1972降糖療效比較15MorrishNJ,etal.Diabetologia.2001;44[suppl2]:S14-S21.倫敦瑞士華沙柏林薩格勒布香港東京哈瓦那奧克蘭亞利桑那缺血性心臟病腦血管疾病其他

絕大多數(shù)糖尿病患者最終死于心腦血管疾病糖尿病死亡原因分布16降糖藥研究心血管風險阿卡波糖STOPNIDDM降低IGT人群的心血管風險阿卡波糖MeRIA7降低糖尿病患者的心血管風險二甲雙胍UKPDS降低肥胖的糖尿病患者的心血管風險二甲雙胍DPPNS吡格列酮PROactive次要終點心血管事件風險降低羅格列酮DREAMNS羅格列酮ADOPTNS羅格列酮薈萃分析增加心血管風險胰島素DIGAMI1改善心梗患者預后胰島素DIGAMI2NS甲苯磺丁脲UGDP增加心血管風險各種降糖藥與心血管受益

17各種降糖藥的安全性和經(jīng)濟性AconsensusstatementfromtheAmericanDiabetesAssociation.DIABETESCARE2006;29:1963-1972Exenatide：GLP－1類似物Pramlintide：胰淀粉樣多肽類似物18口服降糖藥的選擇選擇口服降糖藥的內(nèi)容個體化特殊治療續(xù)貫治療方案192型糖尿病治療流程超重、肥胖患者(BMI≥24kg/m2)非超重患者(BMI≥24kg/m2)加用以下藥物中的一種或多種：噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類（兩者之一）、α-糖苷酶抑制劑飲食、運動、控制體重+二甲雙胍3個月后HbA1c＞6.5%加用胰島素飲食、運動、控制體重+以下藥物中的一種或多種：二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類（兩者之一）、α-糖苷酶抑制劑3個月后HbA1c＞6.5%3個月后HbA1c＞6.5%中國2型糖尿病防治指南2007.20根據(jù)糖代謝情況選擇藥物代謝狀態(tài)降糖藥餐后高血糖α糖苷酶抑制劑、短效磺脲類、格列奈類、短效常規(guī)胰島素或胰島素類似物空腹高血糖雙胍類、長效磺脲類、格列奈類、長效胰島素或胰島素類似物胰島素抵抗雙胍類、格列奈類、α糖苷酶抑制劑胰島素缺乏磺脲類、格列奈類、胰島素ESC/EASDEurHeartJ2007;28:88-136.21根據(jù)體重、臟器功能情況選擇降糖藥輕－中度2型糖尿病的一線治療飲食運動控制不佳胰島素抵抗胰島素缺乏肥胖消瘦或消瘦但有臨床證據(jù)顯示胰島素抵抗正常肝功能異常肝功能正常肝功能異常腎功能正常腎功能和心功能異常心功能、心衰α糖苷酶抑制劑、TZDs或格列奈類α糖苷酶抑制劑、雙胍類α糖苷酶抑制劑、格列奈類、磺脲類α糖苷酶抑制劑、格列奈類、磺脲類異常心功能、心衰正常腎功能和心功能異常腎功能α糖苷酶抑制劑、格列奈類、磺脲類任何藥物α糖苷酶抑制劑、TZDs或格列奈類注：均為輕中度功能障礙22華人糖尿病以餐后血糖升高為主中國內(nèi)地美國JWP.Diabetologia,2007Feb;50(2):286DiabetesCare2000:110823華人飲食結(jié)構(gòu)以碳水化合物為主2002年中國居民營養(yǎng)調(diào)查中國城市居民碳水化合物供能占47%24占每日功能的百分比（％）與英美人群相比，我國純熱能的精制糖攝入較低，淀粉攝入較高JHumHypertension:2003;17(9):623-30我國飲食結(jié)構(gòu)中淀粉類比重大25*p<0.058.46.8HbA1c治療前治療后6個月攝入碳水化合物熱卡/總熱卡>50%患者HbA1c

降低1.5-2%HaraT,etal.DiabetesCare,1996;19(6):642-646阿卡波糖對以碳水化合物為主的飲食結(jié)構(gòu)療效最好26FPG>=7.0&2hPG>=11.12h-PG>=11.1FPG>=7.0CHIPHIFH糖尿病人群中以老年居多患病率（％）JWP.Diabetologia,2007Feb;50(2):28627糖尿病患者多合并各種并發(fā)癥CardiovascDiabetol.2006Nov3;5:23糖尿病和高血壓患者（n＝2339）糖尿病的治療應注重心血管受益和各個重要臟器的安全性28阿卡波糖降低IGT和糖尿病患者的心血管風險P=0.012P=0.0061P=0.0059P=0.0226P=0.0326STOP-NIDDM研究（IGT）MeRIA7（DM）高血壓心肌梗死任一心血管事件任一心血管事件心肌梗死發(fā)病風險2.HanefeldM,etal.EurHeartJ2004;25:10–161.ChiassonJLetal.JAMA.2003，290:486-94.29根據(jù)患者的臟器功能選擇藥物30針對華人優(yōu)化降糖方案的基礎藥物——阿卡波糖適合華人的飲食結(jié)構(gòu)降低IGT和糖尿病的心血管風險安全性更佳可與其他所有降糖藥聯(lián)合應用目前唯一獲得IGT適應癥的降糖藥31口服降糖藥的選擇口服降糖藥的選擇的內(nèi)容個體化特殊治療續(xù)貫治療方案32續(xù)貫治療方案診斷第一步第二步第三步初始治療聯(lián)合治療強化治療生活方式＋二甲雙胍/阿卡波糖＋磺脲類/格列酮類/格列奈類/胰島素強化胰島素治療HbA1C≥7.0%HbA1C≥7.0%AconsensusstatementfromtheAmericanDiabetesAssociation.DIABETESCARE2006;29:1963-197233目錄糖尿病治療的目的和策略口服降糖藥的選擇聯(lián)合治療病例分享34亞洲糖尿病管理調(diào)查：中國血糖控制情況PanC,etal.CurrMedResOpin.2009Jan;25(1):39-45調(diào)查了中國30家三甲醫(yī)院?？铺悄虿≈行模∟=2702）<7%患者：41.1%35聯(lián)合用藥患者比例達到60％PanC,etal.CurrMedResOpin.2009Jan;25(1):39-4539.3%36單藥無法長期有效控制血糖常規(guī)治療磺脲類/胰島素治療7.4%8.4%8.7%6.6%7.5%8.1%隨機化后時間（年）036912159876中位HbA1c（%）UKPDS33.Lancet1998;352:837–85337UKPDS49：

聯(lián)合治療是糖尿病患者最終解決方案UKPDS49.JAMA.1999;281:2005-201238指南推薦：大部分患者需要聯(lián)合治療DiabetesCare.2009;32:1–11,絕大多數(shù)患者需要超過1個藥物的治療399年血糖達標率糖尿病單一藥物治療療效差UKPDS4925－65歲新診斷的糖尿病患者（n＝4075），分別接受單獨的飲食、胰島素、磺脲類和二甲雙胍治療JAMA1999；281：2005－201240血糖達標率JAMA1999；281：2005－201225－65歲新診斷的糖尿病患者（n＝4075），分別接受單獨的飲食、胰島素、磺脲類和二甲雙胍治療UKPDS49糖尿病單一治療療效逐年減退41UKPDS33：

強化治療達標的主要障礙是低血糖HbA1c(%)每100病人年發(fā)生嚴重低血糖的病例數(shù)010203040506070809010066.577.588.599.51010.51111.51212.5常規(guī)強化UKPDS33:Lancet1998;352:837–53427698HbA1c(%)10OADmonotherapyDietOADcombinationOAD+basalinsulinOADmonotherapy

uptitrationDurationofdiabetesOAD

+multipledaily

insulininjections常規(guī)續(xù)貫治療不利于血糖達標43OAD+basalinsulinOAD+multipledailyinsulininjectionsDietOADmonotherapyOADcombinationsOADsuptitrationDurationofdiabetes7698HbA1c(%)10早期聯(lián)合治療更利于血糖達標442型糖尿病聯(lián)合治療的目的改善糖代謝改善β細胞功能，延緩其衰退減輕胰島素抵抗狀態(tài)降低并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率452型糖尿病聯(lián)合降糖療法的原則掌握指征：單一藥物不能滿意控制血糖起病階段血糖即較高，HbA1c>7.5%聯(lián)合應用作用機制不同的藥物發(fā)揮不同類型藥物的優(yōu)點避免/減輕不同類型藥物的不足之處提高藥物療效和安全性一般聯(lián)合應用2種藥物，必要時可用3種藥物46聯(lián)合應用的可能選擇磺酰脲類瑞格列奈那格列奈二甲雙胍噻唑烷二酮類

-糖苷酶抑制劑 胰島素TZD與胰島素都可引起水腫，因此應避免合用47藥物根據(jù)作用機制的分類和可能的配伍促進受損胰腺分泌胰島素延緩胃腸道碳水化合物的吸收改善外周組織的胰島素抵抗注：根據(jù)作用機制不同，常用的降糖藥分為胰島素、胰島素促泌劑、胰島素增敏劑和糖苷酶抑制劑四大類——Joslin糖尿病學（14版）補充胰島素48阿卡波糖與二甲雙胍聯(lián)合用于超重的2型糖尿病患者療效明顯增加PhillipsP,etal.,DiabetesCare.2003Feb;26(2):269-73.HbA1c變化(%)空腹血糖值(mmol/L)p<0.0001p=0.0395二甲雙胍+安慰劑二甲雙胍+阿卡波糖二甲雙胍治療不滿意的超重2型糖尿病患者（n=83），治療時間:24周阿卡波糖：3×100mg，二甲雙胍：2x850mg49阿卡波糖與胰島素合用減少低血糖發(fā)生風險實用臨床醫(yī)學2004;5:7-9低血糖發(fā)生次數(shù)P<0.001n=8286250255075100預混人胰島素

預混人胰島素+拜唐蘋(Glucobay)?50阿卡波糖與磺脲類藥物合用減少低血糖發(fā)生率DiabetesNutrMetab.2002Jun;15(3):143-51.格列本脲組阿卡波糖

+格列本脲組阿卡波糖組0%5%10%15%20%25%30%29％10％0低血糖發(fā)生比例（％）n＝842型糖尿病患者阿卡波糖(acarbose)100mg/日;優(yōu)降糖3.5mg/日51糖尿病患者多合并各種并發(fā)癥CardiovascDiabetol.2006Nov3;5:23糖尿病和高血壓患者（n＝2339）糖尿病的治療應注重心血管受益和各個重要臟器的安全性52阿卡波糖降低IGT和糖尿病患者的心血管風險P=0.012P=0.0061P=0.0059P=0.0226P=0.0326STOP-NIDDM研究（IGT）MeRIA7（DM）高血壓心肌梗死任一心血管事件任一心血管事件心肌梗死發(fā)病風險2.HanefeldM,etal.EurHeartJ2004;25:10–161.ChiassonJLetal.JAMA.2003，290:486-94.53目錄糖尿病治療的目的和策略口服降糖藥的選擇聯(lián)合治療病例分享54病例1CSHL女性，72歲，身高158cm,體重70kgT2DM10年，現(xiàn)口服格列本脲5mgbid，二甲雙胍0.25tid，近半年來，血糖控制不滿意、間斷有低血糖發(fā)生，來就診。有HT10年，現(xiàn)服硝苯地平10mgbid，依那普利10mgbid,血壓控制在130-140/70-80mmHg有冠心病5年，現(xiàn)服消心痛10mgtid,AP80mgqd,仍有勞累性心絞痛發(fā)作有血脂異常，服辛伐他汀20mgqn55病例1查體BP130/75mmHg足背動脈搏動較弱化驗FBG13.2mmol/L，PBG2h18.6mmol/L，HbA1c10.9%，發(fā)作時最低血糖2.8mmol/LTG1.8mmol/L，TC4.2mmol/L，LDL2.7mmol/L眼底動脈硬化和棉絮樣滲出，尿RT尿蛋白（+），潛血++，鏡檢（-）UAE37ug/min56病例2老年女性肥胖有T2DM，HT，IHD有血脂異常，血糖控制不滿意，有低血糖的發(fā)生有腎臟、視網(wǎng)膜的病變57病例1停格列本脲格列吡嗪5mgtid,二甲雙胍0.5

tid.諾和靈N

6u睡前注射血脂、血壓、冠心病的藥物不變2周，F(xiàn)BG10.６（13.2）mmol/L，PBG2h16.５（18.6）mmol/L，沒有低血糖發(fā)生諾和靈N

8u睡前注射2周，F(xiàn)BG

7.4mmol/L，PBG2h13.９mmol/L，拜糖平50mg,tid２周，F(xiàn)BG

7.0mmol/L，PBG2h8.９mmol/L半年后，HbA1c６.9%，體重６７ｋｇ

58病例1啟示2型糖尿病存在胰島素抵抗和胰島素分泌的相對性或絕對性減少大多數(shù)2型糖尿病的治療需要聯(lián)合用藥選擇作用機制不同的藥物聯(lián)合應用，可以使降糖作用增加，而副作用不增加或減少（低血糖少、體重減輕）59病例2SZHP男性56歲，口干、多飲、體重下降2周2周前，無明顯誘因出現(xiàn)口干、多飲，體重下降了5kg，查血糖18.5mmol/L，尿RtGLU(++++),Ket(+),PBG2hHi，診斷T2糖尿病，糖尿病酮癥否糖尿病的家族史,本人不抽煙，少量喝酒查體：身高170