《口服抗凝藥》課件

昆明醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

況銑錢(qián)傳云王云徽王錦一、前言

二、血液凝固的級(jí)聯(lián)反應(yīng)

與主要抗凝藥作用點(diǎn)三、常用抗凝藥的優(yōu)點(diǎn)與缺點(diǎn)1.阿司匹林

阿司匹林與血小板的血栓素A2（TXA2）和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的花生酸類(lèi)物質(zhì)前列環(huán)素（PGI2）結(jié)合，共同抑制血小板聚集以釋放ADP，從而抑制血小板的功能，對(duì)抗血栓形成。1.阿司匹林

PGI2血小板內(nèi)皮細(xì)胞TXA2阿司匹林抗凝抑制血小板聚集抑制ADP釋放1.阿司匹林⑴臨床上，此藥物廣泛用于深靜脈、腦、肺、心臟瓣膜置換及房顫等栓塞及血栓的預(yù)防。⑵缺點(diǎn)：①個(gè)體差異大②損傷胃黏膜，引起大出血③可導(dǎo)致急性腎損傷，酸中毒，血糖異常，肝功能衰竭等不良反應(yīng)⑶劑量：40-300mg/d，T1/2：10-15d2.肝素與低分子肝素（LMWH）肝素與血漿中的另一種蛋白酶抑制劑，抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ,AT-Ⅲ）結(jié)合，并將AT-Ⅲ的結(jié)構(gòu)改變，活性大增，迅速與因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹa、Ⅺ、纖溶酶等結(jié)合起到抗凝作用。后期肝素又離開(kāi)與AT-Ⅲ形成的復(fù)合體，與另一部分新AT-Ⅲ結(jié)合，反復(fù)循環(huán)。復(fù)合體的剩余部分則被吞噬細(xì)胞吞噬。2.肝素與低分子肝素（LMWH）抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹa、Ⅺ、纖溶酶等抗凝肝素吞噬細(xì)胞低分子肝素（LMWH）1.此藥具有選擇性抗凝血因子Ⅹa活性，而對(duì)凝血酶和其它凝血因子影響較小。2.分子鏈較短，不能與AT-Ⅲ和凝血酶同時(shí)結(jié)合形成復(fù)合物，主要針對(duì)Ⅹa因子發(fā)揮作用。3.保持肝素抗血栓作用的同時(shí)降低了出血的危險(xiǎn)。4.劑量：每12h皮下注射一次，一般無(wú)須頻繁監(jiān)測(cè)，必要時(shí)測(cè)Ⅹa因子的活性即可。肝素與低分子肝素（LMWH）

的作用機(jī)制3.華法林（warfarin）華法林通過(guò)與維生素K的競(jìng)爭(zhēng)而在體內(nèi)出現(xiàn)抗凝作用。維生素K需轉(zhuǎn)化為氫錕形式才可激活因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，而華法林阻礙此一羧化過(guò)程，上述諸因子遂成為無(wú)活性的前體，使血液不能凝固。須待此四種因子耗盡或補(bǔ)充新的凝血因子后，凝血功能方可恢復(fù)。3.華法林（warfarin）維生素K羧化氫錕形式激活因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa華法林血液凝固血液不能凝固3.華法林（warfarin）⑴口服劑量：5-15mg/dTpeak：10-16h，T1/2：24-48h⑵須要經(jīng)常監(jiān)測(cè)：①凝血酶原時(shí)間（TT）②部分活化凝血酶原時(shí)間(APTT)③國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)比值（INR）④纖維蛋白原4.新型口服抗凝藥（neworalanticoagulant,NOAC）1.直接抑制凝血酶因子Ⅱ（含游離的和已經(jīng)與纖維蛋白結(jié)合的）2.不受食物的影響，也無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)3.Tpeak：1.25-3h，T1/2：12-14h，35%與蛋白結(jié)合，其中80%從腎臟經(jīng)尿以原型排出，故與腎功能關(guān)系密切。4.與蛋白結(jié)合的能力弱于其他的OACs，血透時(shí)不易分離出來(lái)5.肝功能中度受損運(yùn)用本品特別安全，但用藥劑量必須謹(jǐn)慎(1)達(dá)比加群（Dabigattran）1.達(dá)比加群在歐、日、美、加等國(guó)曾做過(guò)隨機(jī)的、長(zhǎng)期的抗凝治療觀察(randomizedevaluationoflong-termanticoagulatanttherapy,RE-LY)2.對(duì)于非瓣膜房顫、中風(fēng)（大出血）的預(yù)防效果所得到的結(jié)論是150mgbid明顯優(yōu)于嚴(yán)格控制進(jìn)量的華法林；此外，75mgbid對(duì)于深靜脈栓塞、中風(fēng)、腎功能衰竭和死亡率等的預(yù)防效果仍在深入研究中(1)達(dá)比加群（Dabigattran）

此藥直接抑制Ⅹa因子，其作用有以下幾個(gè)特點(diǎn)：①生物利用度高達(dá)80%。②與蛋白結(jié)合率高，對(duì)Ⅹa因子有高度選擇性。③相互作用的藥物少。④Tpeak：2-4h，T1/2：5-9h(2)利伐沙班（Rivaroxabin）(2)利伐沙班（Rivaroxabin）（1）直接抑制Ⅹa因子，與利伐沙班類(lèi)似。（2）好幾個(gè)大樣本量的循證資料提示，其使用指征和結(jié)果都優(yōu)于華法林，口服5mgbid與阿司匹林85-325mg/d相比，對(duì)于房顫并發(fā)中風(fēng)的嚴(yán)重患者效果更好。3.阿哌沙班（Apixaban）監(jiān)測(cè)進(jìn)展1.此三種OCAs雖說(shuō)不需特別的常規(guī)監(jiān)測(cè)，但對(duì)下列患者仍需小心監(jiān)測(cè)，以求安全：⑴懷疑劑量過(guò)大者⑵急性出血者⑶急診患者⑷腎功能不全者新型口服抗凝藥2.使用達(dá)比加群的患者需加測(cè)凝血酶原時(shí)間，在送標(biāo)本時(shí)特別重要的一點(diǎn)是需注明采血時(shí)間距服藥時(shí)間的間隔有多久，從而能判定該標(biāo)本是否在藥物血漿最高濃度的窗口內(nèi)。3.凝血酶時(shí)間和稀釋了的凝血酶時(shí)間二者同時(shí)報(bào)告，才能更全面的反映整個(gè)凝血過(guò)程（Hemoclottest，用蛇毒做）可惜的是，這一實(shí)驗(yàn)并未普及。4.如有活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）隨同報(bào)告更好。監(jiān)測(cè)進(jìn)展新型口服抗凝藥5.APTT和TT的監(jiān)測(cè)對(duì)利伐沙班和阿哌沙班都不適用。6.對(duì)過(guò)量服用達(dá)比加群的病人，有效的治療方法是腎透析，而對(duì)于其它兩種藥物并無(wú)效果。7.補(bǔ)充凝血酶的多種重組原質(zhì)復(fù)合液（含Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等因子）以解決內(nèi)源性因子的缺乏，能改善OACs并發(fā)的出血。但目前還只是在動(dòng)物身上有些陽(yáng)性結(jié)果，人體還不能使用。監(jiān)測(cè)進(jìn)展新型口服抗凝藥小結(jié)小結(jié)小結(jié) NOACs的缺點(diǎn)

1.無(wú)劑量調(diào)整的明顯依據(jù)2.仍有出血的可能性，并且與其它抗凝藥合用時(shí)，如何調(diào)整比較難以確定3.安全性還需更長(zhǎng)和更大量病例的考驗(yàn)4.無(wú)拮抗劑5.相當(dāng)昂貴四、橋聯(lián)治療

（bridgingtherapy）

長(zhǎng)期服用NOAC的病人停用藥物以后，應(yīng)用短時(shí)效的抗凝藥以減少出血或血栓事件，這一辦法稱為“橋聯(lián)治療”。橋聯(lián)治療橋聯(lián)治療（bridgingtherapy）具體做法橋聯(lián)治療（bridgingtherapy）五.國(guó)內(nèi)外及我院應(yīng)用的現(xiàn)況1.國(guó)外應(yīng)用近10年左右，以近期較多。2.國(guó)內(nèi)京、滬、穗、蓉等地區(qū)有文獻(xiàn)報(bào)告，但為數(shù)不多；其它地區(qū)較少提及。3.我院曾問(wèn)及五大科室，僅有一兩個(gè)科室用過(guò)利伐沙班，為期三年左右，但并未做深入的臨床研究，且病例不多。參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)[9]DeedwaniaP,HuangGW:Anupdateonantithrombotictherapyinatrialfibrillation:theroleofnewerandemergentdrugs.RevCardiovascMed,2012,13(2-3):89-104[10]PotparaTS,PolovinaMM,StojanivicRM,etal:Noveloralanticoagulantsforstrokeprevantioninatrialfibrillation:focusonapixaban.AdvTher,2012,29(6):491-507[11]SchneeweissS,GagneJJ,PatrickAR,etal:Comparativeefficaryandsafetyofneworalanticoagulantsinpatien