兩性霉素b和或氟康唑聯(lián)合氟胞嘧啶治療新型隱球菌性腦膜炎的療效分析

兩性霉素b和或氟康唑聯(lián)合氟胞嘧啶治療新型隱球菌性腦膜炎的療效分析

新型隱窩性腦炎（cnm）是由新型隱窩性腦炎引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性或亞急性深層細(xì)菌感染的。該病臨床表現(xiàn)不典型、起病隱匿、療程長(zhǎng)、治療效果差、復(fù)發(fā)率極高,早期易誤診、誤治,臨床尚缺乏有效的藥物治療,未經(jīng)有效治療的患者30d和90d的病死率分別高達(dá)23.9%和31.8%。本病為條件致病性真菌感染,多見(jiàn)于患有明顯消耗性疾病、長(zhǎng)期大量使用免疫抑制劑和廣譜抗菌藥物的患者;但近年來(lái),健康人群患該病的比例逐年升高。為提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí),本文對(duì)2008年1月至2011年3月本院收治的89例CNM患者的臨床資料進(jìn)行回顧性臨床分析,現(xiàn)報(bào)道如下。數(shù)據(jù)和方法一、臨床診斷及診斷特點(diǎn)回顧性分析2008年1至2011年3月收治的89例CNM住院患者的臨床資料,所有治療方案符合廈門(mén)大學(xué)附屬東南醫(yī)院臨床倫理委員會(huì)所制訂的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)并得到該委員會(huì)批準(zhǔn),所有患者均簽署知情同意書(shū)。臨床診斷符合CNM診斷的主要標(biāo)準(zhǔn):腦脊液(cerebralspinalfluid,CSF)墨汁染色檢查發(fā)現(xiàn)隱球菌或CSF培養(yǎng)出新型隱球菌:本組患者具有如下臨床特征:(1)患者具有腦膜炎的臨床癥狀及體征;(2)CSF墨汁染色檢查發(fā)現(xiàn)隱球菌或CSF培養(yǎng)出新型隱球菌。二、影像學(xué)檢查收集89例患者的臨床資料,包括性別、年齡、既往病史、癥狀及體征,CSF檢查(壓力、細(xì)胞計(jì)數(shù)、生化指標(biāo)),頭顱影像學(xué)檢查(MRI或CT),治療方法和轉(zhuǎn)歸。三、氟康唑聯(lián)合氟康唑抗真菌治療全部89例患者在確診后采用兩性霉素B和(或)氟康唑聯(lián)合氟胞嘧啶抗真菌治療,兩性霉素B和氟康唑靜滴,5-氟胞嘧啶口服,治療12周為1個(gè)療程。四、長(zhǎng)期給藥及調(diào)整療效判定標(biāo)準(zhǔn)為,治愈:臨床癥狀及體征消失,腦脊液涂片連續(xù)3次陰性,每隔7d查1次;好轉(zhuǎn):臨床癥狀及體征消失,腦脊液涂片仍查到隱球菌;無(wú)效:臨床癥狀及體征無(wú)改善,甚至加重,腦脊液找到隱球菌。五、處理數(shù)據(jù)定性指標(biāo)采用率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。結(jié)果一、年齡分布特征本研究89例CNM患者中,男性59例,女性30例。男女比例接近2︰1?；颊吣挲g14~78歲,平均年齡47.8歲。二、肝炎病毒感染及合并結(jié)核性瞳神前后感染率比較合并抗-HIV陽(yáng)性患者3例,占3.4%;合并乙型肝炎病毒感染和(或)丙型肝炎病毒感染者11例,占12.4%;合并結(jié)核性腦膜炎者6例,占6.7%;臨床診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎病綜合征和腎移植術(shù)后而使用糖皮質(zhì)激素者12例,占13.5%。三、激征者及障礙者本組89例患者均為亞急性、慢性發(fā)病者。伴嘔吐62例(69.7%);腦膜刺激征者51例(57.3%);發(fā)熱者44例(49.4%);視力障礙者24例(27.0%);意識(shí)障礙者12例(13.5%);聽(tīng)力下降者9例(10.1%);抽搐者8例(9.0%);全部89例患者均有頭痛(100%)。四、細(xì)胞、生化及生化指標(biāo)顱內(nèi)壓<330mmH2O者43例(48.3%),≥330mmH2O為46例(51.7%);細(xì)胞計(jì)數(shù):白細(xì)胞計(jì)數(shù)<10×106/L者20例(22.5%),(10~100)×106/L者43例(48%),(100~400)×106/L者22例(25.0%),(400~1000)×106/L者4例(4%);白細(xì)胞分類(lèi):多核中性粒細(xì)胞>50%者32例(36.0%),單核細(xì)胞>50%者57例(64.0%)。生化指標(biāo):葡萄糖正常者27例(30.3%),降低者62例(69.7%);氯化物定量正常59例(66.3%),降低者30例(33.7%);蛋白定量(g/L)≤0.5者27例(30.3%),0.5~1.0者35例(39.3%),1.0~1.5者5例(5.6%),≥1.5者22例(24.7%)。五、i平掃+增強(qiáng)檢查本研究89例患者均行頭顱CT或MRI平掃+增強(qiáng)檢查,符合腦膜炎影像改變表現(xiàn)者34例(38.2%),腦積水19例(21.3%)。六、臨床誤報(bào)率89例CNM患者,其中確診前懷疑為結(jié)核性腦膜炎19例(21.3%),懷疑為巨細(xì)胞病毒腦炎8例(9.0%)。七、啶抗真菌治療后促進(jìn)利益的變化89例患者經(jīng)兩性霉素B和(或)氟康唑聯(lián)合氟胞嘧啶抗真菌治療后,好轉(zhuǎn)、治愈共66例(74.2%);因病情危重、全身多臟器功能衰竭而要求自動(dòng)出院者20例(22.5%);死亡3例(3.4%)。臨床對(duì)于顱內(nèi)感染的診斷隨著近年來(lái)新發(fā)HIV感染者的出現(xiàn)及臨床免疫抑制藥物的普遍使用,新型隱球菌的感染率呈上升趨勢(shì),且近年發(fā)病原因不明者明顯增多。本組患者平均年齡47.8歲,其中32例患者合并有基礎(chǔ)疾病(35.9%),余患者發(fā)病前均無(wú)伴有其他疾病和(或)因素和誘因,與近年文獻(xiàn)道報(bào)道相符。探討無(wú)基礎(chǔ)疾病的CNM的臨床特點(diǎn)以及診斷標(biāo)準(zhǔn),并盡早對(duì)其進(jìn)行有效治療尤為重要。伴有基礎(chǔ)病癥和(或)應(yīng)用免疫抑制CNM起病隱襲,臨床可表現(xiàn)為急性、亞急性和(或)慢性過(guò)程;患者往往伴有腦膜炎和(或)顱內(nèi)壓增高的癥狀、體征,如頭痛,伴惡心、嘔吐;血壓增高、脈搏緩而有力。近50%的患者伴有發(fā)熱,呈低熱,部分患者出現(xiàn)39℃以上高熱;并有腦膜刺激征和錐體束征;臨床表現(xiàn)頸項(xiàng)強(qiáng)直,克尼格征及巴彬斯基征陽(yáng)性;眼部癥狀可出現(xiàn)弱視、復(fù)視等視力障礙;一些患者往往有精神癥狀,如抑郁、淡漠、易激動(dòng),甚至出現(xiàn)譫妄、朦朧、昏迷等。而無(wú)基礎(chǔ)病癥和(或)應(yīng)用免疫抑制的CNM,臨床表現(xiàn)復(fù)雜且無(wú)特異性;本組89例患者均有頭痛(100%),大部分均出現(xiàn)嘔吐(69.7%)、腦膜刺激征(57.3%)、發(fā)熱(49.4%),少數(shù)還出現(xiàn)視力障礙、意識(shí)障礙、聽(tīng)力下降、抽搐等癥狀,鑒于本病的特殊性,臨床早期診斷有一定的難度;CSF檢查是臨床診斷顱內(nèi)感染的主要方法之一;在本組患者中50%以上的CNM患者出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高;CNM患者CSF白細(xì)胞數(shù)為(10~100)×106/L,CSF的白細(xì)胞分類(lèi)以單核細(xì)胞為主較常見(jiàn);CNM患者CSF中葡萄糖含量大多降低,CSF蛋白質(zhì)升高;CSF具有一定的特異性,臨床對(duì)于高度懷疑CNM的患者,應(yīng)盡早行CSF檢查;由于CNM臨床表現(xiàn)與影像學(xué)缺乏特異性,顱腦CT掃描可呈現(xiàn)正?；蝻@示腦膜的強(qiáng)化、可見(jiàn)單個(gè)和(或)多個(gè)結(jié)節(jié);伴有腦水腫和腦積水征像,顱腦MRI平掃并增強(qiáng)對(duì)于小腦、腦干和腦室旁等部位的病變更加敏感;CSF常規(guī)及生化與結(jié)核性腦膜炎極其相似,同時(shí)兩者腦脊液墨汁涂片與培養(yǎng)陽(yáng)性率均較低,因此,CNM極易誤診為結(jié)核性腦膜炎;本組患者確診前懷疑為結(jié)核性腦膜炎19例,高達(dá)21.3%,臨床對(duì)于診斷為結(jié)核性腦膜炎的患者,在鑒別診斷上應(yīng)考慮CNM的可能,應(yīng)盡可能行CSF檢查,以排除CNM診斷。治療CNM的藥物需通過(guò)血腦屏障,因此可供選擇的藥物較少,目前常用的藥物有3類(lèi):(1)大環(huán)多烯類(lèi):常用兩性霉素B,兩性霉素B有強(qiáng)烈殺滅隱球菌的作用,是治療CNM的首選藥物之一。(2)三唑類(lèi):常用氟康唑,但因其血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)99.8%,故腦脊液中含量較低。(3)核苷(酸)類(lèi)似物:5-氟胞嘧啶。兩性霉素B聯(lián)合5-氟胞嘧啶是目前治療CNM的最佳方案之一,其機(jī)制是兩性霉素B破壞隱球菌的細(xì)胞膜,利于5-氟胞嘧啶的滲入,繼而抑制隱球菌合成核酸。因此,兩藥合用有協(xié)同殺菌的作用,減少兩性霉素B的用量及嚴(yán)重不良。本組患者經(jīng)兩性霉素B和(或)氟康唑聯(lián)合氟胞嘧啶治療后,好轉(zhuǎn)、治愈率高達(dá)74.2%。另外,本組89