醫(yī)學(xué)-graves病的診治

Graves病的診治發(fā)病率1989年福州調(diào)查10454人，發(fā)病率0.57%1999年福州調(diào)查3473人，發(fā)病率1.09%說明全民加碘后甲亢發(fā)病率增加近一倍甲狀腺毒癥的概念

甲狀腺毒癥是由多種原因引起血中甲狀腺激素過多，導(dǎo)致機體出現(xiàn)的高代謝綜合癥。甲狀腺激素合成↑——甲亢僅甲狀腺激素釋放↑——非甲亢其他鑒別：131I攝取率甲狀腺毒癥類型與發(fā)病機理（一）甲亢（131I攝取↑）

Graves病毒性甲狀腺腺瘤毒性多結(jié)節(jié)甲腫甲狀腺癌垂體TSH瘤垂體TSH分泌抵抗THhCG分泌瘤TSH受體的自身抗體腺瘤自主高功能灶性自主高功能灶性自主高功能

TSH↑TSH↑hCG結(jié)合TSH受體甲狀腺毒癥類型與發(fā)病機理（二）非甲亢（131I攝↓）肉芽腫性亞甲炎淋巴細胞性亞甲炎慢性淋巴細胞性甲炎藥物性甲炎放射性甲炎外源性TH

卵巢甲狀腺腫

儲存TH釋放同上同上同上同上攝入TH

腺瘤自主高功能GD的病因和發(fā)病機制（一）

GD是甲狀腺毒癥中最常見的類型（約占85%），近年發(fā)病率明顯增多，為一常見的內(nèi)分泌疾病。

GD是一種伴TH分泌增多的器官特異性自身免疫性疾病，病因和發(fā)病機制未明。免疫功能異常抑制性T淋巴細胞功能↓→輔助T淋巴細胞致敏→B淋巴細胞產(chǎn)生甲狀腺自身抗體。

TRAb：興奮型——TSAb,TGSAb

封閉型——TSBAb,TGBAbGD的病因和發(fā)病機制（二）遺傳因素部分有家族史同卵雙生相繼發(fā)病達30%~60%GD親屬中患另一自身免疫性甲狀腺病↑，TSAb↑

國人中HLA-BW46為本病的相對危險因子感染因素分子模擬：感染因子具有與TSH受體相似的分子結(jié)構(gòu)感染因子直接作用于甲狀腺和T淋巴細胞感染因子誘導(dǎo)T淋巴細胞對自身組織起反應(yīng)精神因素直接或通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)間接作用于免疫系統(tǒng)

GD的臨床表現(xiàn)（一）包括：TH↑

、交感神經(jīng)興奮性↑→高代謝癥群自身免疫異常→甲狀腺腫，眼病甲狀腺腫與TGSAb，TGBAb有關(guān)，可無腫大，可不對稱，腫大程度與甲亢程度無關(guān)甲狀腺血管雜音對診斷及療效判斷具有重要意義甲狀腺相關(guān)性眼病甲亢本身所致：交感神經(jīng)興奮眼外肌群、上瞼肌自家免疫所致：淋巴細胞浸潤、水腫，球后組織體積↑

50%GD有突眼——二者同時出現(xiàn)：25%

突眼居先：33%

突眼滯后：42%GD的臨床表現(xiàn)（二）

少數(shù)病人僅有突眼（5%）——甲功正常的GD眼病個別病人突眼伴慢性淋巴細胞性甲炎、原發(fā)甲低眼病的嚴重程度與甲亢程度無關(guān)

5%GD有對稱性黏液性水腫，常與突眼并存，也可不伴甲亢單獨存在，對GD的診斷與突眼具有同等重要意義免疫損害

TH毒性作用營養(yǎng)不良、缺氧不典型臨床表現(xiàn)（尤其老年人）和少見的臨床表現(xiàn)肝臟腫大肝功受損（轉(zhuǎn)氨酶↑，黃疸）GD的實驗室檢查（一）對診斷和治療指導(dǎo)的重要性對結(jié)果應(yīng)全面分析正確判斷早期最敏感的診斷指標是sTSHFT3（T3）↑早于FT4（T4），部分病人僅FT3（T3）↑，極少數(shù)人僅FT4（T4）↑rT3早期即升高，經(jīng)治療最后恢復(fù)正常，rT3也是早期診斷的敏感指標FT3（T3）、FT4（T4）正常而sTSH↓為亞臨床型甲亢

(注意排除下丘腦-垂體疾病、其他軀體疾病）?？蓵簳r存在，也可持續(xù)存在，發(fā)展成顯性甲亢的危險↑GD的實驗室檢查（二）興奮型抗體TSAb

診斷GD的重要指標（未經(jīng)治療者80%~100%陽性）判斷病情活動、是否復(fù)發(fā)有參考價值停止藥物治療的主要指標之一診斷甲功正常的內(nèi)分泌突眼的重要指標封閉型抗體TSBAb

持續(xù)存在高滴度TSBAb提示有可能轉(zhuǎn)變成甲減（20%）TGAb和TPOAb常呈陽性，但滴度不如橋本病者高，經(jīng)抗甲狀腺藥治療后多可↓GD的診斷與鑒別診斷功能診斷：根據(jù)臨床表現(xiàn)和實驗室檢查注意不典型臨床表現(xiàn)正確評價實驗室檢查結(jié)果主要診斷指標為FT3、FT4、sTSH病因診斷：TSAb陽性，結(jié)合眼征，彌漫性甲腫鑒別診斷：其他原因所致的甲亢非甲亢的甲狀腺疾病非甲狀腺疾病GD的治療碘對甲狀腺的作用碘損傷增加甲狀腺球蛋白免疫原性直接刺激免疫細胞常見食物含碘量(μg/100g)海帶(干):24000黃瓜魚：12紫菜(干):1800大白菜：9.8發(fā)菜(干):1180雞蛋:9.7淡菜:1000鮮帶魚:8海參:600鮮鯧魚:6蚶、蛤：240大米:1.4龍蝦：60柿子：12.1每公斤加碘鹽含70mg碘酸鉀(鹽業(yè)公司1995年標準)抗甲狀腺藥物治療（一）臨床最常采用

優(yōu)點：療效肯定、方便、經(jīng)濟、安全無創(chuàng)、不會導(dǎo)致永久性甲減缺點：療程長、復(fù)發(fā)率高、可有肝損害、粒細胞減低等相對適應(yīng)癥

甲狀腺較小，病情較輕，病情較短，青少年兒童，孕婦，嚴重活動性突眼長期抗甲狀腺藥物治療（決定性治療）僅適宜于GD作用TH機制

抑制合成、TSAb生成、T4→T3轉(zhuǎn)化抗甲狀腺藥物治療（二）藥物選擇

卡比馬唑（CMZ）作為甲巰咪唑（MMI）的藥物原吸收后全部轉(zhuǎn)化為MMI，用MMI更合理除少數(shù)病情嚴重或甲亢危象者首選丙基巰氧嘧啶（PTU)

外，一般均用MMIMMIPTU血清半衰期3~6h1h24h后抑制甲狀腺72.5%28.6%過氧化物酶抗甲狀腺藥物治療（三）藥物選擇

MMI可在甲狀腺內(nèi)蓄積，甲狀腺內(nèi)的MMI濃度顯著高于同時測定的血漿中的濃度甲狀腺內(nèi)的藥物濃度僅與每日服用的MMI劑量有關(guān)，而與投藥間期或最后一次服藥時間無關(guān)臨床研究顯示：MMI15mg1/日、30mg1/

日、10mg3/日、療效相似，療效均佳（控制甲亢2~8周），多數(shù)病人15mg1/日即可。

≤10mg/日即使延長時間仍有20%病人不能控制。抗甲狀腺藥物治療（四）作者例數(shù)劑量/方法甲功恢復(fù)正常時（周）Shiroozu4215mgx15.5±3.63230mgx15.3±3.15010mgx35.6±3.0Mashio2915mgx16.0±3.82510mgx36.0±2.8抗甲狀腺藥物治療（五）抗甲狀腺藥物治療（六）

A組：甲巰咪唑10mg3/日（n=29）

B組：甲巰咪唑15mg1/日（n=25）抗甲狀腺藥物治療（七）藥物選擇用MMI治療優(yōu)于用PTU

每日1~2次給藥：依從性好，適合維持治療低劑量：副作用少，安全治療分3個階段病情控制階段（1~2月）減藥階段（2~3月）維持階段（12~24月）起始劑量一般為MMI15~30mg1/日或PTU50~100mg3/日，病情嚴重或療效不佳可加大劑量如MMI20mg2/日或

PTU100mg4/日、150mg3/日抗甲狀腺藥物治療（八）維持治療階段單獨治療-MMI2.5~5mg1/日或PTU25mg~50mg2/日，停藥前還可減成更小劑量聯(lián)合治療-抗甲狀腺藥物加倍，伴L-T450μg/日左右聯(lián)合治療可提高長期緩解率加大抗甲狀腺藥物劑量：功能上去除甲狀腺，減少應(yīng)激的影響加大了對自身免疫的抑制聯(lián)合用L-T4：可抑制TSAb（甚至有人主張停用抗甲狀腺藥物后，繼續(xù)單用小劑量L-T4至少半年）抗甲狀腺藥物治療（九）聯(lián)合治療適用于

青、中年病程長難停藥應(yīng)激多復(fù)發(fā)限碘不嚴格TSAb持續(xù)強陽性甲狀腺中度大WBC無↓傾向有眼征ALT無↑傾向

T3↑占優(yōu)勢近年對加用L-T4的合理性提出質(zhì)疑治療初期可加用β腎上腺素能受體阻滯劑

迅速控制交感神經(jīng)興奮癥狀抑制T4→T3抗甲狀腺藥物治療（十）不存在提示停藥的絕對指標，符合以下條件方可考慮停藥：療程1.5年以上甲功正常，sTSH正常

TSAb轉(zhuǎn)陰抗甲狀腺藥物劑量已減至很小以下特點提示停藥后易復(fù)發(fā)：甲狀腺腫大較明顯治療中難緩解

sTSH持續(xù)低TSAb持續(xù)陽性停藥第一年內(nèi)每3個月隨訪一次，以后每年隨訪一次復(fù)發(fā)率高，主要發(fā)生在停藥后3月~1年內(nèi)獲長期緩解的GD中，甲減發(fā)生率約20%

抗甲狀腺藥物治療（十一）抗甲狀腺藥物副作用多發(fā)生在治療的前幾周至前幾個月內(nèi)（50%1個月內(nèi)，70%3個月內(nèi)，90%6個月內(nèi)），且成劑量依賴性一般副作用：皮疹，白細胞減少，粒細胞減少，關(guān)節(jié)痛，脫發(fā)，貧血，血小板減少減藥或停藥，加用相關(guān)藥物，好轉(zhuǎn)后可小心試換另一種抗甲狀腺藥物嚴重副作用：重度粒細胞減少或缺乏，嚴重肝損害，狼瘡樣綜合癥一旦發(fā)生立即停藥，并禁止再用此類藥物

抗甲狀腺藥物治療（十二）

粒細胞缺乏發(fā)生率0.5%，常迅速發(fā)生，無逐漸減少過程。咽痛、發(fā)熱是重要征象狼瘡樣綜合癥（多血管炎），多見于長療程服用

PTU的女患者，主要侵及肺（間質(zhì)性肺炎、肺出血、呼吸困難）、腎（血尿、蛋白尿、腎功減退），也侵及肝、脾等多臟器，發(fā)熱、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、皮疹、紫癜等。實驗室檢查：白細胞增高、C

反應(yīng)蛋白陽性、IgE升高、抗核抗體陽性，抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）陽性較特異放射性131I治療（一）放射性131I治療（二）

治療前一般應(yīng)先用藥物控制甲亢（多用MMI）服131I前3~5日停藥

131I治療后甲功恢復(fù)正常需數(shù)月，期間酌情給予抗甲狀腺藥物治療（131I治療兩周后給予）

6個月后仍未緩解者可進行第二次治療

6個月后方可懷孕主要并發(fā)癥為永久性甲減，多發(fā)生在治療后一年內(nèi)（5%~20%），以后每年2%~3%

可能導(dǎo)致突眼惡化，131I治療前服用3個月糖皮質(zhì)激素可預(yù)防不增高甲狀腺癌和白血病等癌癥發(fā)生率不影響生育能力，對后代無不良影響主要適用于：甲狀腺重度腫大，尤其有壓迫癥狀胸骨后甲狀腺腫伴甲亢長期藥物治療無效或停藥復(fù)發(fā)或有嚴重不良反應(yīng)不愿長期服藥或131I治療禁忌用于：嚴重活動性突眼合并較嚴重心、肝、腎、肺疾患，全身狀況差妊娠早期及晚期介入栓塞治療(一)

近年應(yīng)用于臨床的新方法,1994年國外首例報道,我國1997年始用于臨床方法:經(jīng)股動脈將導(dǎo)管送入甲狀腺上動脈,緩慢注入與造影劑相混合的栓塞劑,直至血流基本阻斷.可放置羅圈以防復(fù)發(fā).栓塞完畢后再注入造影劑,若造影劑受阻即表示栓塞成功.

栓塞面積達80%~90%

療效好、創(chuàng)傷性小、并發(fā)癥少介入栓塞治療(二)Graves眼病的治療(一)

Graves眼病(GO)又稱內(nèi)分泌性突眼、甲亢相關(guān)性眼病，是Graves病常見的甲狀腺外臨床表現(xiàn)

GO是一種與GO既有關(guān)聯(lián)又有區(qū)別的器官特異性自身免疫病,其確切機理尚未完全闡明目前GO治療效果欠佳,嚴重影響患者生存質(zhì)量治療目的:糾正下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能異常,

保護視力,減輕癥狀,改善容顏

GO面容

眶內(nèi)大量肌肉和脂肪組織眼肌表現(xiàn)

GO 正常

惡性眼球突出Graves眼病的治療(二)Graves眼病的治療(三)

治療方案取決于對GO嚴重性和活動性的評價

GO嚴重程度評分

程度突眼度(mm)復(fù)視視神經(jīng)受累輕19~20疲勞時出現(xiàn)無癥狀中21~23凝視時出現(xiàn)視力↓20%~50%

重>23任何時均存在視力↓>50%

嚴重突眼:≥1項重度指標

≥2項中度指標

1項中度指標+2項輕度指標Graves眼病的治療(四)GO活動性評分臨床表現(xiàn)得分眼痛、眼脹或眼球后壓迫感1

向上、向下或向兩側(cè)凝視時眼痛1

眼瞼充血、發(fā)紅1

結(jié)膜彌漫性充血1

結(jié)膜水腫1

出現(xiàn)腫脹的肉阜1

眼瞼水腫1

突眼度在1~3個月內(nèi)增加≥2mm1

近1~3個月內(nèi)視力下降1

近1~3個月內(nèi)眼球活動度減少1

得分≥4為活動性GOGraves眼病的治療(五)

一般性治療維持下丘腦-